一種抗過敏藥物緩釋混懸劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種能穩(wěn)定地緩慢釋放藥物的抗過敏藥物緩釋混懸劑，由含藥微粒和偏中性或偏堿性的混懸液基質(zhì)制成，其中，含藥微粒由內(nèi)至外分別包括含藥核心、隔離包衣層和緩釋包衣層，含藥核心包括如下組分：藥物、不溶性陽離子交換樹脂、堿溶性聚合物和粘合劑；隔離包衣層包括如下組分：不溶性聚合物、堿溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑劑和抗粘劑；緩釋包衣層包括如下組分：不溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑劑和抗粘劑；混懸液基質(zhì)包括如下組分：堿性調(diào)節(jié)劑、酸溶性聚合物、增稠劑、潤濕劑和基質(zhì)等。本發(fā)明通過離子交換樹脂、堿溶性聚合物以及緩釋包衣控制藥物在胃腸道中的釋放，達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度的目的。
【專利說明】一種抗過敏藥物緩釋混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物緩釋混懸劑，具體地涉及一種抗過敏藥物緩釋混懸劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]卡比沙明(carbinoxamine)是一種溫和鎮(zhèn)靜的乙醇胺類抗組胺藥物,具有顯著的鎮(zhèn)靜作用與抗膽堿作用，胃腸道副作用較低，已被證明安全和有效?？ū壬趁饕褟V泛使用，目前有100多個上市的含卡比沙明產(chǎn)品，包括緩釋固體制劑和復(fù)合制劑。
[0003]馬來酸卡比沙明是N-[2_[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]乙基]-N，N_ 二甲基胺馬來酸鹽，分子量為406.87，分子式為C16H19C1N20.C4H4O4,白色無臭晶體，溶于水(1:1)、乙醇(1: 1.5)、氯仿(1: 1.5)，微溶于乙醚(1:8300)。
[0004]卡比沙明治療兒童過敏癥非常有效，常用于緩解過敏反應(yīng)癥狀、感冒和咳嗽，但一般不作為一線治療。馬來酸卡比沙明普通片劑，規(guī)格為4mg/片，為提供足夠的血藥濃度，保證良好的治療效果，患者每天需服藥3-4次，包括兒童在上學(xué)時給藥一次，這對于上學(xué)的兒童特別不方便，所以其依從性差。此外，以固體形式給予的藥物組合物通常需要完整吞咽，而兒童、老年人和包括傷殘或無能力患者在內(nèi)的很多病患經(jīng)常難以吞咽片劑或膠囊劑。對這類患者而言，液體劑型是更好的選擇。
[0005]緩控釋制劑可提供均恒的血藥濃度，不僅提高了用藥的安全性、有效性和患者的依從性，還控制了血藥濃度和降低了服藥次數(shù)。2013年4月3日，美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了馬來酸卡比沙明緩釋制劑(Karbinal ER, Tris Pharma)用于2歲及以上兒童的季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎的治療，對于上百萬對第二代抗組胺藥無應(yīng)答和第一代抗組胺藥給藥方案效果不理想的過敏`患者是一個有吸引力的治療選擇。Karbinal ER是4mg/5mL的緩釋口服混懸劑，為現(xiàn)有即釋制劑的一種替代藥物。Karbinal ER的用法為每12小時一次，有利于避免由于繁忙或疏忽而忘記服用的情況發(fā)生。
[0006]離子交換樹脂是一類具有離子交換功能的高分子材料，帶有不溶性的三維空間網(wǎng)狀骨架，在溶液中能將本身的離子與溶液中的同號離子進(jìn)行交換。離子交換樹脂是應(yīng)用于藥物制劑中非常特殊的一類高分子材料，既可以自身的物理性能滿足制劑的需要，又可以在不改變藥物活性的基礎(chǔ)上與藥物發(fā)生離子交換反應(yīng)形成藥物-樹脂復(fù)合物。形成的復(fù)合物只有在存在對應(yīng)外界離子的情況下，藥物才能重新被釋放，從而起控制藥物釋放的作用。
[0007]適合用于藥物制劑的離子-交換樹脂不溶于水，包含優(yōu)選為藥理學(xué)上惰性的有機(jī)和/或無機(jī)基質(zhì)，其包含為離子性或可在適當(dāng)?shù)腜H環(huán)境下被離子化的官能團(tuán)。有機(jī)基質(zhì)可以是合成的(例如丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯苯的聚合物或共聚物)或部分合成的(例如經(jīng)修飾的纖維素及葡聚糖)。通常，適合用于離子交換層析以及適合諸如去離子水的離子交換劑的類型適合用于藥物制劑的控制釋放。
[0008]常用于緩控釋劑型或用作藥物載體的陽離子交換樹脂有美國Rohm&Haas公司的Amberlite樹脂，以及美國DOW公司的Dowex樹脂。[0009]專利CN1037841A通過雷尼替丁鹽，特別是其鹽酸鹽與磺化的苯乙烯-二乙烯基苯的鹽形式的樹脂，特別是其鈉鹽形式樹脂(如Amberlite IRP-69)相接觸；或與甲基丙烯酸-二乙烯基苯的鹽形式的樹脂，特別是其鉀鹽形式樹脂(如Amberlite IRP-88)相接觸；或?qū)⒗啄崽娑?游離堿)與甲基丙烯酸-二乙烯基苯的游離酸形式樹脂(如AmberliteIRP-64)相接觸來形成的吸附物，特別優(yōu)選的是由甲基丙烯酸-二乙烯基苯的游離酸形式樹脂形成的吸附物。
[0010]在液體制劑中，比較合適的顆粒大小為約20~250微米。大顆粒在服用時會有沙粒感，影響服用口感，同時也不利于顆粒在基質(zhì)中的分散，而且在干燥過程中有破裂的傾向。而過小的顆粒由于較大的比表面積有自聚集而形成團(tuán)塊的傾向，同時難以在工藝步驟中進(jìn)行處理。
[0011]Amberlite IRP-64、Amberlite IRP~88>AmberIite IRP-69 的平均粒徑(d0.5)分別為52.95 μ m、57.33 μ m和62.31 μ m。離子交換樹脂具有較強(qiáng)的吸濕性能，在水中可吸水膨脹，其中Amberlite IRP-69吸水膨脹后的平均粒徑(d0.5)要增大約10 μ m。溫度升高有利于交換反應(yīng)的正向進(jìn)行，因而有利于提高藥物的利用率和藥物樹脂復(fù)合物的載藥量(參見文獻(xiàn):離子交換樹脂復(fù)合物的藥物傳遞系統(tǒng)與藥物動力學(xué)研究，曾環(huán)想，沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2008)。
[0012]在290/298K下，其離子交換動力學(xué)特征基本符合一級動力學(xué)方程。鹽酸替利定在Amberlite IRP-69上的離子交換熱力學(xué)參數(shù)ΛΗ〉O及AS〉0，表明該離子交換反應(yīng)為吸熱反應(yīng)，溫度升高有利于反應(yīng)正向進(jìn)行，且該反應(yīng)是熵增加的反應(yīng)；離子交換自由能變AG〈0，說明該離子交換反應(yīng)能夠自發(fā)進(jìn)行(參見文獻(xiàn):鹽酸替利定在Amberlite IRP-69上的靜態(tài)離子交換特性，丁始安等，中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，第8期)。
[0013]總離子交換能力代表在理想的實驗室條件下所測量的交換的陽離子或陰離子最大可達(dá)到的容量。將藥物加載到離子交換樹脂上時可實現(xiàn)的容量將受到諸如用于藥物的離子交換樹脂的固有選擇性、加載溶液中藥物的濃度以及加載溶液中同時存在的競爭離子的濃度等因素的影響。加載速率將受到藥物的活性及其分子大小以及在加載期間聚合物相的溶脹程度的影響。藥物中高的電荷密度有助于提高加載容量，低分子量則有助于提高加載速率。加載溶液中較高的藥物濃度(帶有最少的競爭離子)也有助于較高的吸附容量。
[0014]在同號離子的濃度/強(qiáng)度較低的外界環(huán)境中，藥物幾乎不或者較少從樹脂上洗脫，但是當(dāng)外界的同號離子的濃度/強(qiáng)度達(dá)到或明顯高于洗脫閥，藥物將從樹脂上脫離溶出，而這種延遲釋放時間是相對較短的，有可能出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。尤其是Amberlite IRP-64，在胃部酸性環(huán)境中與氫離子的高親和性使其具有更高的解吸附率。
[0015]因此，需通過附加其它緩控釋手段來輔助陽離子交換樹脂在不同條件下控制藥物的釋放。緩控釋骨架和緩控釋包衣(膜控)是目前比較常用的實現(xiàn)藥物緩控釋方法，其中膜控型緩控釋制劑是先制成丸芯后再在表面包覆控釋包衣層(材料的選擇由藥物的物化性質(zhì)決定)，控制制劑的釋藥速率；骨架型緩控釋制劑是由藥物與阻滯劑混合而制成的小丸、顆?；蚱梢苑譃槟z骨架小丸、蠟質(zhì)骨架小丸、不溶性骨架小丸。采用骨架和膜控法相結(jié)合制成的緩控釋制劑是在骨架緩控釋制劑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步包衣制成的，如在親水凝膠骨架小丸外包衣，常可獲更好的緩控釋效果。
[0016]專利CN102488652A公開了一種含有兩種藥物以上的藥物-離子交換樹脂復(fù)合物的經(jīng)包衣修飾釋放的制劑。該制劑中含有兩種或以上的藥物，其包含由藥物與陽離子交換樹脂復(fù)合所組成的核心，藥物-離子交換樹脂復(fù)合物與釋放延緩劑混合后以70~95%的聚乙酸乙烯酯聚合物作為包衣材料進(jìn)行包衣。形成藥物-樹脂復(fù)合物有利于制劑為混懸劑形式存在時防止藥物在存放期間溶出至基質(zhì)中。但是，在強(qiáng)酸性的胃液中不利于控制藥物的釋放而出現(xiàn)突釋的現(xiàn)象，而在偏堿性的腸道會抑制藥物的溶出而造成藥物的釋放不完全。
[0017]專利CN10200344B提供了一種掩味的藥物涂層組合物，該組合物的涂層中含有任何PH值下都不溶或幾乎不溶于水的聚合物、溶于酸性介質(zhì)但不溶于或幾乎不溶于中性或堿性介質(zhì)的聚合物以及不溶于水但能溶于酸性及堿性介質(zhì)的顆粒物，以使藥物既能在胃中釋放，又能促進(jìn)在胃中未釋放或未完全釋放的藥物在腸道中釋放。這種方法有利于提高藥物的生物利用度，但是不利于控制藥物緩慢釋放，當(dāng)制劑為混懸劑形式存在時，在存放期間不能阻止藥物溶出至基質(zhì)。
[0018]專利CN101985044A公開的一種掩味的藥物涂層組合物，該組合物的涂層含有相容或完全相容的任何PH值下都不溶或幾乎不溶于水的聚合物、溶于酸性介質(zhì)但不溶于或幾乎不溶于中性或堿性介質(zhì)的聚合物，通過使涂層愈合(固化)至涂層對藥物的通滲性為O的終點狀態(tài)，以達(dá)到制劑為混懸劑形式存在時防止藥物在存放期間溶出至基質(zhì)。但是，涂層的熱愈合(固化)時間太長(熱處理時間較一般的包衣的時間長幾倍甚至幾十倍)，有可能對藥物的穩(wěn)定性造成影響，不利于質(zhì)量控制，同時也大大增加了能耗。
[0019]且上述制劑的配方或制備工藝存在不能控制藥物在胃腸道中穩(wěn)定的釋放、不能在存放期間阻止藥物從載體溶出到液體基質(zhì)中以及能耗高的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]發(fā)明目的:為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出一種抗過敏藥物緩釋混懸劑及其制備方法，以解決穩(wěn)定地控制藥物在胃腸道中的釋放，并且防止在存放期間藥物從載體溶出到液體基質(zhì)中的問題。
`[0021 ] 技術(shù)內(nèi)容:為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種能穩(wěn)定地緩慢釋放藥物的抗過敏藥物緩釋混懸劑，由含藥微粒和偏中性或偏堿性的混懸液基質(zhì)制成，其中，
[0022]所述的含藥微粒由內(nèi)至外分別包括含藥核心、隔離包衣層和緩釋包衣層，所述的含藥核心包含如下組分:馬來酸卡比沙明微粒、不溶性陽離子交換樹脂、堿溶性聚合物和粘合劑；所述的隔離包衣層包含如下組分:不溶性聚合物、堿溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑劑和抗粘劑；所述的緩釋包衣層包含如下組分:不溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑劑和抗粘劑；
[0023]所述的偏中性或偏堿性的混懸液基質(zhì)包含如下組分:堿性調(diào)節(jié)劑、酸溶性聚合物、增稠劑、防腐劑、消泡劑、抗氧化劑、潤濕劑和基質(zhì)等組分制成。為了調(diào)節(jié)混懸液基質(zhì)的味道和顏色，可以根據(jù)需要加入甜味劑、香精和著色劑。其中，堿性調(diào)節(jié)劑的加入是為了將混懸液基質(zhì)調(diào)到所需的PH值；加入為保證包衣層的完整性，不讓內(nèi)部的藥物溶出，也不讓涂層外的水分進(jìn)入芯料內(nèi)，在混懸液基質(zhì)中可以加入酸溶性聚合物，使其水溶液預(yù)先飽和；而增稠劑、防腐劑、消泡劑、抗氧化劑、潤濕劑和基質(zhì)等的加入量則本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)具體需要進(jìn)行添加。
[0024]優(yōu)選地，所述的含藥核心的平均直徑小于或等于80目，圓球度為0.7~1.0以有利于提高隨后的包衣過程中的包覆效率。所述的含藥微粒的粒徑小于或等于60目。
[0025]作為優(yōu)選，隔離包衣層中的不溶性聚合物為乙基纖維素與其它不溶性聚合物的組合，其中，乙基纖維素含量占隔離包衣層中的不溶性聚合物質(zhì)量的85%以上；所述的其它不溶性聚合物為甲基纖維素、硝酸纖維素、聚乙酸乙烯酯類聚合物、醋酸纖維素、丙烯酸基聚合物、丙烯酸基共聚物、聚氯乙烯以及聚氯乙烯的衍生物中的任意一種或幾種的混合物。
[0026]緩釋包衣層中的不溶性聚合物為乙基纖維素、甲基纖維素、硝酸纖維素、聚乙酸乙烯酯類聚合物、醋酸纖維素、丙烯酸基聚合物、丙烯酸基共聚物、聚氯乙烯以及聚氯乙烯的衍生物中的任意一種或幾種的混合物。
[0027]此外，上述不溶性聚合物也可以使用市售的乙基纖維素的預(yù)混型包衣劑Aquae OrU κ或Surclcasc?，丙烯酸聚合物類的預(yù)混型包衣劑Eudragit RS30D、EudragitNE30D或Eudragit RL30D,聚乙酸乙烯酯類的預(yù)混型包衣劑Kollicoat SR30D或KollidonSR。優(yōu)選自乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯和丙烯酸樹脂及其衍生物。其中，丙烯酸樹脂包括Eudragit RL、Eudragit RS和Eudragit NE系列聚合物。聚乙酸乙烯酯在增塑劑存在下的拉伸強(qiáng)度高，形成的包衣的柔性較好，可防止由于核心物質(zhì)的膨脹或制備過程中外力造成的膜破裂現(xiàn)象發(fā)生，與乙基纖維素、丙烯酸樹脂合用有利于改善其機(jī)械性能。乙基纖維素除在控釋包衣中廣泛應(yīng)用外，還能與其他纖維素聚合物，尤其是與HPMC混合，可以提高膜的韌性及增加片子表面的光澤，同時還可獲得適宜釋藥性能的包衣膜。目前，市售的Surdease?和Aquacoat?均為采用乙基纖維素與適宜增塑劑或其他添加劑制成的水分散體型包衣材料。Eudragit RL為高滲透型丙烯酸樹脂,Eudragit RS則為低滲透型丙烯酸樹脂,兩者混合應(yīng)用可獲得不同滲透性的緩釋包衣膜，是應(yīng)用于緩控釋制劑最多的丙烯酸樹脂成膜材料。
[0028]所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑中使用的堿溶性聚合物為藥學(xué)上可接受的、在pH=5.5或更高的水中可溶解的海藻酸鹽或丙烯酸樹脂類聚合物，其中，所述含藥核心中的使用的堿溶性聚合物的粒徑小于 或等于80目。其中，含藥核心中的堿溶性聚合物優(yōu)選為海藻酸鈉、卡波姆、腸溶型尤特奇樹脂(如Eudragit L100、Eudragit SlOO等),更優(yōu)選為海藻酸鹽，其中海藻酸鹽骨架在胃里低PH條件下形成不溶型的凝膠從而阻止藥物的擴(kuò)散，當(dāng)進(jìn)入小腸環(huán)境下，海藻酸形成鈉鹽而溶解；卡波姆在酸性溶出介質(zhì)中由于溶脹程度較小而顯示緩釋的特性，在PH6.8的溶出介質(zhì)中，由于卡波姆在此條件下易溶脹、溶蝕和脫落，具有速釋的特性。所述含藥核心中的堿溶性聚合物在偏酸性的胃液中溶脹不溶解，而在偏堿性的腸液中溶解，分散在藥物-樹脂復(fù)合物中的堿溶性聚合物在胃液至溶脹后，形成的凝膠層可以延緩從樹脂上交換出來的藥物的溶出；同時，聚合物上的羧基可與陽離子活性藥物起作用，在一定程度上阻滯陽離子藥物的溶出；在偏堿性的腸液中，隨著堿溶性聚合物的溶解使藥物-樹脂復(fù)合物變得松散，從而促進(jìn)制劑在腸道時藥物脫離及溶出。通過堿溶性聚合物的阻滯作用，可以有效的降低服用后的藥峰濃度及提高藥谷濃度，達(dá)到既不會因為藥峰濃度過高導(dǎo)致副作用，也避免因藥物濃度太低而不能起治療效果的弊端的效果。對于隔離包衣層或緩釋包衣層中使用的堿溶性聚合物優(yōu)選地為具有成膜性質(zhì)的海藻酸鹽和丙烯酸樹脂類聚合物，其中，海藻酸鹽包括海藻酸鈉和海藻酸鈣；丙烯酸聚合物包括卡波姆、丙烯酸樹脂II號和III號、Eudragit L和Eudragit S系列樹脂,優(yōu)先為海藻酸鈉、EudragitL和Eudragit S系列樹脂，更優(yōu)選Eudragit LlOO和Eudragit SlOO0常用的包衣材料還有還有醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、蟲膠、玉米朊，市面上還有預(yù)混型的腸溶型包衣劑，如Kollicoat?系列、歐巴代? (Opadry-Enteric)、雅克宜? (ACRYL-EZETM)、蘇特麗? (Sureteric)、紐特麗?(Nutrateric II)等。
[0029]所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑中使用的酸溶性聚合物為藥學(xué)上可接受的在pH=5.5或更低的水中可溶解的且具有成膜性的纖維素衍生物、聚乙烯衍生物和丙烯酸樹脂類聚合物中的任意一種。此類高分子可含有單取代或二取代的氨基基團(tuán)，其中，纖維素衍生物包括芐基氨基甲基纖維素，二乙基氨基甲基纖維素，哌啶基乙基羥乙基纖維素，醋酸纖維素二乙基氨基醋酸酯；此類聚乙烯衍生物包括乙烯基二乙基胺-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯芐基胺-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙縮醛醋酸二乙基氨基乙烯酯、乙烯哌啶基-乙酰乙縮醛乙烯共聚物、聚二乙基氨基甲基苯乙烯；此類丙烯酸聚合物包括丙烯酸樹脂IV號、EudragitE系列樹脂。常用的還有羥丙甲纖維素(HPMC，黏度3Pa.s~15Pa.s) 2%~3%水溶液或30%~70%乙醇溶液、羥丙基纖維素(HPC)2%水溶液、聚維酮(PVP)5%~10%水溶液或5%~10%乙醇溶液、甲基纖維素(MC)、聚乙烯醇(PVA)，市面上還有預(yù)混型的胃溶型包衣劑，如歐巴代II。優(yōu)選含有單取代或二取代的氨基基團(tuán)的纖維素衍生物和Eudragit E系列樹脂，更優(yōu)選為 Eudragit E100、Eudragit E PO。
[0030]其中，所述的不溶性陽離子交換樹脂為Amberlite IRP-69或Amberlite IRP-64 ；
[0031]所述的粘合劑為聚維酮、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉和甲基纖維素羥丙基纖維素中的任意一種。粘合劑可以使制粒后較大的粒子能保持一定的形態(tài)，提高含藥核心的強(qiáng)度。優(yōu)選的粘合劑為聚維酮和羥丙基纖維素，其中聚維酮具有吸濕性易流動的粉末，溶于水、堿、酸及極性有機(jī)溶劑，對多類物質(zhì)具有很強(qiáng)的粘合能力。
[0032]所述的增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□ァ⒁阴幟仕崛阴?、三乙酸甘油酯、三丁基葵二酸酯和聚乙二醇中的一種或多種，優(yōu)選三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯和檸檬酸酯中的一種或多種，所述增塑劑可以提高成膜材料的成膜能力、柔韌性和強(qiáng)度，改善包衣層對底物的粘附狀態(tài)；
[0033]為了防止包衣過程中顆粒的粘附和聚集而造成包衣效率低下、顆粒粘連、包衣層不規(guī)整或不完整，需要在包衣液中加入抗粘劑，抗粘劑通常為疏水材料，所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鎂、單硬脂酸甘油酯和高嶺土中的一種或多種，優(yōu)選滑石粉、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；
[0034]所述的堿性調(diào)節(jié)劑為堿金屬氫氧化物、磷酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽和堿性氨基酸中的任意一種或多種，例如碳酸氫鈉、氫氧化鎂、磷酸鎂、碳酸鎂、堿式碳酸鎂、甘氨酸鎂、硅酸鎂、硅酸鋁鎂、磷酸鈣、氫氧化鎂鋁、鋁碳酸鎂、碳酸二羥基鋁鈉、葡甲胺、賴氨酸、檸檬酸鈉/鉀，優(yōu)選葡甲胺、賴氨酸和檸檬酸鹽中的一種或多種；
[0035]所述的增稠劑為卡波姆、黃原膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蓋它膠、槐豆膠、阿拉伯樹膠、透明質(zhì)酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、果膠、明膠、聚丙烯酸鈉、氫化蓖麻油、預(yù)膠化淀粉、甘油和淀粉漿中的任意一種或多種，優(yōu)選卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和黃原膠中的一種或多種；
[0036]所述的防腐劑為尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯氧乙醇、羥苯甲酸乙酯、山梨酸鉀、苯甲酸及其鈉鹽、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、EDTA鈉中的一種或多種，優(yōu)選尼泊爾酯類中的一種或幾種；
[0037]所述消泡劑為聚乙烯醇、二甲基硅油、正辛醇中的任意一種或幾種，優(yōu)選二甲基硅油；
[0038]所述抗氧化劑為檸檬酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-抗壞血酸、半胱氨酸、DL-甲硫氨酸、精氨酸、二叔丁基羥基甲苯中的任意一種或多種，優(yōu)選氨基酸類抗氧化劑；
[0039]所述的潤濕劑為聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、土溫80、司盤80、糊精、海藻酸鈉中的任意一種或多種，優(yōu)選聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆中的一種或多種；
[0040]所述的基質(zhì)包括高果糖玉米糖漿和水。
[0041]所添加的甜味劑可以為葡萄糖、果糖、麥芽糖、蔗糖、半乳糖、高果糖漿、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、赤蘚糖醇、糖精、阿斯巴甜、甜蜜素、塔格糖、蘇克拉糖、甘草甜素、甜菊糖中的任意一種或多種，優(yōu)選木糖醇、山梨糖醇、甘露醇和甜蜜素中的一種或幾種；
[0042]所添加的香精可以為石榴香精、蘋果香精、香蕉香精、椰子香精和柑橘香精中的任意一種或幾種；
[0043]所添加的著色劑可以為D&C橙#4、D&C橙#11、D&C紅#34、FD&C黃#6、D&C紅#2和FD&C藍(lán)#2中的任意一種。
[0044]對于含藥微粒，隔離包衣層的質(zhì)量為的含藥核心質(zhì)量的3~12%,優(yōu)選為3~10%,更優(yōu)選為3~8%，緩釋包衣層的質(zhì)量為含藥核心質(zhì)量的5~25%，優(yōu)選為5~20%，更優(yōu)選為10~20%。在所述的含藥核心中，馬來酸卡比沙明、堿溶性聚合物、粘合劑和不溶性陽離子交換樹脂(以75%的交換效率算)的質(zhì)量比為(25~70): (3~20): (I~10):100，優(yōu)選地為(25~60):(5~15):(1~10):100，更為優(yōu)選地為(25~50):(5~10):(1~10):100。在所述的隔離包衣層中，不溶性聚合物、堿溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑劑和抗粘劑的質(zhì)量比為(7 ~10):1:1:(0.9-3):(3-3.5)，優(yōu)選地為(8 ~10):1:1:(0.9-3):(3-3.5)，更為優(yōu)選地為(9~10):1:1:(0.9-3): (3-3.5);所述的緩釋包衣層中，不溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑劑、抗粘劑的質(zhì)量比為(0.75~7):3: (0.82~1.8): (0.4~3.75)，優(yōu)選地為(0.75 ~6):3:(0.82 ~1.8):(0.4 ~3.75)，更為優(yōu)選地為(0.75 ~5):3:(0.82~1.8):(0.4~3.75)。其中，堿溶性聚合物和酸溶性聚合物的作用是使含藥微粒在胃腸道中時產(chǎn)生孔道，促進(jìn)藥物的釋放，提高藥物的生物利用度。
[0045]為使混懸劑在口服后能在胃液中迅速達(dá)到作用濃度，所述偏中性或偏堿性的混懸液基質(zhì)中還可以含有馬來酸卡比沙明和不溶性陽離子交換樹脂的復(fù)合物，其中該復(fù)合物中馬來酸卡比沙明的質(zhì)量與含藥微粒中馬來酸卡比沙明的質(zhì)量比為0.05~0.25，優(yōu)選地為
0.05~0.18，更優(yōu)選地為0.07~0.14。
[0046]所述的偏中性或偏堿性的混懸液基質(zhì)的pH為5.5~7.5，優(yōu)選為6.0~7.5，更優(yōu)選為6.0~7.0，液體的P H值高于酸溶性聚合物溶解的最低pH值，以保持含藥微粒表面包衣層的完整性，降低其懸浮分散于基質(zhì)中時活性藥物的溶出。
[0047]其中，所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑中馬來酸卡比沙明的濃度為4~14mg/5mL。
[0048]上述抗過敏藥物緩釋混懸劑的制備方法，包括如下步驟:
[0049]( I)含藥核心的制備:將離子交換樹脂和堿溶性聚合物同時加入到活性藥物的水溶液中，通過吸附沉淀法將藥物加載，過濾后加入粘合劑混合均勻，干燥，研磨，過篩；或者，通過吸附沉淀法將藥物負(fù)載到離子交換樹脂上，再將所得到的藥物-離子交換樹脂復(fù)合物、粘合劑和堿溶性聚合物混合均勻，干燥至一定的含水量，研磨，過篩，得到含藥核心；
[0050](2)隔離包衣層包衣液的制備:將隔離包衣層中配方量的的不溶性聚合物、堿溶性聚合物和酸溶性聚合物溶于稀釋劑中，攪拌，再將隔離包衣層中配方量的增塑劑和抗粘劑溶于稀釋劑中均質(zhì)分散，然后將兩者混合得到隔離包衣層的包衣液；
[0051](3)含藥核心的隔離包衣:將步驟(1)中制備的含藥核心置于流化床，用步驟(2)所得的隔離包衣層包衣液進(jìn)行包衣，隔離包衣后的含藥核心在50~55°C下固化5~7h ;
[0052](4)緩釋包衣層包衣液的制備:將緩釋包衣層中配方量的水不溶性聚合物、酸溶性聚合物溶稀釋劑中，攪拌，然后再將緩釋包衣層中配方量的抗粘劑和增塑劑溶于稀釋劑中均質(zhì)分散，最后將兩者混合得到緩釋包衣層的包衣液；
[0053](5)含藥核心的緩釋包衣:將步驟(3)中得到的隔離包衣后的含藥核心置于流化床，用步驟(4)中所得的緩釋包衣層包衣液進(jìn)行包衣，緩釋包衣后的含藥核心固化后得到含藥微粒；
[0054](6)混懸劑的制備:將混懸液基質(zhì)中配方量的酸溶性聚合物、甜味劑、增稠劑、防腐齊?、消泡劑、香精、著色劑、抗氧化劑、潤濕劑、基質(zhì)和添加劑在水中分散均勻得到預(yù)混基質(zhì)，將步驟(5)所得的含藥微粒過篩后加入到上述預(yù)混基質(zhì)中，加入純化水并用堿性調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.5~7.5，混合均勻得到混懸劑，其中，所述的添加劑可以為上述的甜味劑、香精和著色劑。
[0055]其中，上述步驟中的稀釋劑為80%(v/v)乙醇水溶液。
[0056]具體地，所述混懸劑的制備優(yōu)選地包括如下步驟(以500mL計):按配方量稱取混懸液基質(zhì)中的堿性調(diào)節(jié)劑、酸溶性聚合物、增稠劑、防腐劑、消泡劑、抗氧化劑和潤濕劑，將配方量的酸溶性聚合物在高于40°C的溫度下加入含有IOOmL的純化水的第一容器中，冷卻至室溫后，加入配方量的甜味劑，然后添加150g高果糖玉米糖漿形成溶液；在第二容器中，將配方量的著色劑溶解在50mL的純化水中，然后轉(zhuǎn)移至第一容器中；隨后，在高速/剪力混合條件下，將一種或多種配方量的增稠劑加入到第一容器中以形成均勻的分散液；在第三容器中，加入配方量的甘油并加熱至45~50°C，然后向其中加入配方量的防腐劑得到膠質(zhì)分散液；將膠質(zhì)分散液冷卻至室溫，加入配方量的消泡劑后在高速/剪力混合條件下將膠質(zhì)分散液轉(zhuǎn)移到第一容器中以形成均勻的分散液，然后向該分散液中加入配方量的香精和抗氧化劑，用純化水調(diào)節(jié)至400mL并混合均勻形成預(yù)混基質(zhì)；將配方量的潤濕劑溶解于20mL的純化水中，然后加入到所得的預(yù)混基質(zhì)中，將步驟(5)所得的含藥微粒過60目篩，在溫和混合的條件下緩慢加入到上述預(yù)混基質(zhì)中，用純化水調(diào)節(jié)預(yù)混基質(zhì)的體積至450mL，然后加入堿性調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.5~7.5，最后用純化水調(diào)節(jié)至500mL并混合均勻得到混懸劑。
[0057]其中，所述的稀釋劑為80%(v/v)乙醇水溶液。
[0058]有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的抗過敏藥物緩釋混懸劑具有如下技術(shù)效果:
[0059](1)本發(fā)明通過在藥物-陽離子交換樹脂復(fù)合物中加入緩釋骨架材料(堿溶性聚合物)，通過堿溶性聚合物的阻滯作用，可以有效的降低服用后的藥峰濃度及提高藥谷濃度，達(dá)到既不會因為藥峰濃度過高導(dǎo)致副作用也避免了因藥物濃度太低而不能起治療效果的弊端的效果，且通過陽離子交換樹脂及阻滯材料，可以控制藥物在偏中性或偏堿性介質(zhì)中不或者很少溶出，因此可不通過長時間的熱處理固化至包衣完全密閉，能耗較低，也利于放大生產(chǎn)的質(zhì)量控制，通過離子交換樹脂、堿溶性聚合物以及緩釋包衣控制藥物在胃腸道中的釋放，達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度的目的。
[0060](2)本發(fā)明的抗過敏藥物緩釋混懸劑中含馬來酸卡比沙明微粒的粒徑不大于60目，以使微粒容易在溶液基質(zhì)中懸浮分散，使懸浮劑在存放期間具有較好的穩(wěn)定性，含藥核芯顆粒平均直徑不大于80目，優(yōu)選為球形，具有0.7~1.0的圓球度，有利于提高隨后的包衣過程中的包覆效果。
[0061](3)本發(fā)明通過對含藥微粒進(jìn)行包衣，以提高其機(jī)械性能及緩釋性能，本發(fā)明中通過使用兩種或以上的相容性好的聚合物材料以增強(qiáng)膜的機(jī)械性能。相容的兩種聚合物發(fā)生一定程度的融合后可消除二者間的縫隙，可使在包衣過程形成的微孔愈合消除甚至形成完整致密的包衣層(即完全愈合)，這種低/無通透性及高機(jī)械性能的包衣有利于阻止藥物的溶出。
[0062](4)本發(fā)明的混懸液基質(zhì)中還可以同時含有不經(jīng)包衣藥物-離子交換樹脂復(fù)合物，可使混懸劑在服用后在胃液中迅速達(dá)到作用濃度。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0063]圖1為實施例1的藥物-離子交換樹脂復(fù)合物在各種pH值的緩沖液中90min內(nèi)的藥物釋放率；
[0064]圖2為實施例1的藥物-離子交換樹脂復(fù)合物和實施例2的含藥核心在pH為1.2的緩沖液中的藥物釋放曲線；
[0065]圖3為實施例2的含藥核心和實施例3的含藥核心在pH為1.2的緩沖液中的藥物釋放曲線；
`[0066]圖4實施例9、27、28的包衣含藥微粒在pH為1.2的緩沖液中的藥物釋放曲線；
[0067]圖5實施例9、29、30的包衣含藥微粒在pH為1.2的緩沖液中的藥物釋放曲線；
[0068]圖6為Karbinal ER與實施例16的混懸劑在比格犬體內(nèi)的血藥濃度曲線。
【具體實施方式】
[0069]實施例1藥物-離子交換樹脂復(fù)合物的制備。
[0070]制備步驟:(1):將166.67g馬來酸卡比沙明溶于IL的純化水中；(2):取500g過80目篩的Amberlire IRP-69樹脂，然后攪拌下加入到(I)所得溶液中，連續(xù)攪拌4h，靜置，過濾得膠狀物；(3):向步驟(2)所得膠狀物中加入2L純化水，緩慢攪拌lOmin，去掉上層清液，重復(fù)步驟(3)操作I次；(4):將(3)所得藥物-樹脂復(fù)合物于45°C下干燥至含水量為5%,置于密封干燥處存放。
[0071]實施例2含藥核芯的制備。
[0072]制備步驟:(1):將166.67g馬來酸卡比沙明溶于IL的純化水中；(2):取過500g過80目篩的Amberlire IRP-69樹脂，然后攪拌下加入到(I)所得溶液中，連續(xù)攪拌4h，靜置，過濾得膠狀物；(3):往(2)所得膠狀物中加入2L純化水，緩慢攪拌lOmin，去掉上層清液，重復(fù)步驟(3)操作I次；(4):將(3)所得藥物-樹脂復(fù)合物于45°C下干燥至含水量為50% ；
(5):將過80目篩的15.0Og海藻酸鈉和過80目篩的3.22g聚維酮在攪拌下緩慢加入到(4)所得藥物-樹脂復(fù)合物中，攪拌均勻；(6):將(5)所得混合于45°C下干燥至含水量25%，用研磨機(jī)研磨約lOmin，過80目篩，再于45°C下干燥至含水量5%，用研磨機(jī)研磨lOmin，過80目篩，得含藥核芯，置于密封干燥處存放。
[0073]實施例3含藥核芯的制備。
[0074]制備步驟:(I):將166.67g馬來酸卡比沙明溶于IL的純化水中；(2):將過80目篩的500.0Og Amberlire IRP-69和15.0Og海藻酸鈉樹脂混合均勻，然后攪拌下加入到(I)所得溶液中，連續(xù)攪拌4h，靜置，過濾得膠狀物；(3):往(2)所得膠狀物中加入2L純化水，緩慢攪拌lOmin，去掉上層清液，重復(fù)步驟(3)操作I次；(4):將(3)所得膠狀物于45°C下干燥至含水量為50%;(5):將過80目篩的3.22g甲基纖維素在攪拌下緩慢加入到(4)所得藥膠狀物中，攪拌均勻；(6):將(5)所得混合于45°C下干燥至含水量25%，用研磨機(jī)研磨約lOmin，過80目篩，再于45°C下干燥至含水量5%，用研磨機(jī)研磨lOmin，過80目篩，得含藥核芯，置于密封干燥處存放。
[0075]實施例4含藥核芯的制備。
[0076]制備步驟:(I):將200.0Og馬來酸卡比沙明溶于IL的純化水中；(2):將過80目篩的500.0Og Amberlire IRP-69樹脂攪拌下加入到(I)所得溶液中，連續(xù)攪拌4h，靜置，過濾得膠狀物；(3):往(2)所得膠狀物中加入2L純化水，緩慢攪拌lOmin，去掉上層清液，重復(fù)步驟(3)操作I次；(4):將(3)所得藥物-樹脂復(fù)合物于45°C下干燥至含水量為50% ；(5):將過80目篩的25.0Og卡波姆(堿溶性聚合物)和過80目篩的6.82g羥丙基纖維素(粘合劑)在攪拌下緩慢加入到(4)所得藥物-樹脂復(fù)合物中，攪拌均勻；(6):將(5)所得混合于45°C下干燥至含水量25%，用研磨機(jī)研磨約lOmin，過80目篩，再于45°C下干燥至含水量5%,用研磨機(jī)研磨IOmin,過80目篩,得含藥核芯,置于密封干燥處存放。
[0077]實施例5含藥核芯的制備。
[0078]制備步驟:(I):將266.67g馬來酸卡比沙明溶于IL的純化水中；(2):將過80目篩的500.0Og Amberlire IRP-69樹脂在攪拌下加入到(I)所得溶液中，連續(xù)攪拌4h，靜置，過濾得膠狀物；(3):往(2)所得膠狀物中加入2L純化水，緩慢攪拌lOmin，去掉上層清液，重復(fù)步驟(3)操作I次；(4):將(3)所得藥物-樹脂復(fù)合物于45°C下干燥至含水量為50% ；
(5):將過80目篩的50.0Og Eudragit LlOO (堿溶性聚合物)和過80目篩的15.31g預(yù)膠化淀粉(粘合劑)在攪拌下緩慢加入到(4)所得藥物-樹脂復(fù)合物中，攪拌均勻；(6):將(5)所得混合于45°C下干燥至含水量25%，用研磨機(jī)研磨約lOmin，過80目篩，再于45°C下干燥至含水量5%,用研磨機(jī)研磨IOmin,過80目篩,得含藥核芯,置于密封干燥處存放。
[0079]實施例6含藥核芯的制備。
[0080]制備步驟:(1):將333.33g馬來酸卡比沙明溶于1.2L的純化水中；(2):將過80目篩的500.0Og Amberlire IRP-69樹脂在攪拌下加入到(I)所得溶液中，連續(xù)攪拌4h，靜置，過濾得膠狀物；(3):往(2)所得膠狀物中加入2L純化水，緩慢攪拌lOmin，去掉上層清液，重復(fù)步驟(3)操作I次；(4):將(3)所得藥物-樹脂復(fù)合物于45°C下干燥至含水量為50%; (5):將過80目篩的75.0Og Eudragit SlOO (堿溶性聚合物)和過80目篩的25.52g羥丙基甲基纖維素(粘合劑)在攪拌下緩慢加入到(4)所得藥物-樹脂復(fù)合物中，攪拌均勻；
(6):將(5)所得混合于45°C下干燥 至含水量25%，用研磨機(jī)研磨約lOmin，過80目篩，再于45°C下干燥至含水量5%，用研磨機(jī)研磨lOmin，過80目篩，得含藥核芯，置于密封干燥處存放。
[0081]實施例7含藥核芯的制備。
[0082]制備步驟:(I):將400.0Og馬來酸卡比沙明溶于1.5L的純化水中；(2):將500.0Og過80目篩的Amberlire IRP-64樹脂攪拌下加入到(I)所得溶液中，連續(xù)攪拌4h，靜置，過濾得膠狀物；(3):往(2)所得膠狀物中加入2L純化水，緩慢攪拌lOmin，去掉上層清液，重復(fù)步驟(3)操作I次；(4):將(3)所得藥物-樹脂復(fù)合物于45°C下干燥至含水量為50%;(5):將過80目篩的100.0Og海藻酸鈉(堿溶性聚合物)和過80目篩的37.50g羧甲基纖維素(粘合劑)在攪拌下緩慢加入到(4)所得藥物-樹脂復(fù)合物中，攪拌均勻；(6):將(5)所得混合于45°C下干燥至含水量25%，用研磨機(jī)研磨約lOmin，過80目篩，再于45°C下干燥至含水量5%，用研磨機(jī)研磨lOmin，過80目篩，得含藥核芯，置于密封干燥處存放。
[0083]實施例8含藥核芯的制備。
[0084]制備步驟:(I):將466.67g馬來酸卡比沙明溶于1.5L的純化水中；(2):將過80目篩的500.0Og Amberlire IRP-69樹脂攪拌下加入到(I)所得溶液中，連續(xù)攪拌4h，靜置，過濾得膠狀物；(3):往(2)所得膠狀物中加入2L純化水，緩慢攪拌lOmin，去掉上層清液，重復(fù)步驟(3)操作I次；(4):將(3)所得藥物-樹脂復(fù)合物于45°C下干燥至含水量為50%;
(5):將過80目篩的100.0Og海藻酸鈉(堿溶性聚合物)和50.0Og聚維酮(粘合劑)在攪拌下緩慢加入到(4)所得藥物-樹脂復(fù)合物中，攪拌均勻；(6):將(5)所得混合于45°C下干燥至含水量25%，用研磨機(jī)研磨約lOmin，過80目篩，再于45°C下干燥至含水量5%，用研磨機(jī)研磨lOmin，過80目篩，得含藥核芯，置于密封干燥處存放。
[0085]實施例9含藥核芯的隔離包衣和緩釋包衣。
[0086]制備步驟:
[0087](I)隔離包衣:將9.99g乙基纖維素(不溶性聚合物)、1.1lg聚乙酸乙烯酯(不溶性聚合物)、1.1lg Eudragit ElOO (酸溶性聚合物)、1.1lg Eudragit SlOO (堿溶性聚合物)溶于112.5g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌lh，將3.33g滑石粉(抗粘劑)、2.66g三乙酸甘油酯(增塑劑)分散于另外的112.5g的80%乙醇水溶液中(稀釋劑)均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到隔離包衣液；將643.22g實施例2制得的含藥核芯置于流化床，上述隔離包衣液進(jìn)行包衣，隔離包衣的含藥微粒于55°C下固化6h。
[0088](2)緩釋包衣:將4.50g乙基纖維素(不溶性聚合物)、18.0Og Eudragit EPO (酸溶性聚合物)溶于185g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌lh，將5.63g滑石粉(抗粘劑)、4.05g三乙酸甘油酯(增塑劑)分散于另一半80%乙醇水溶液(稀釋劑)中均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到緩釋包衣液；將(1)中所得隔離包衣的含藥微粒置于流化床，上述緩釋包衣液進(jìn)行包衣，緩釋包衣的含藥微粒于55°C下固化12h，得包衣的含藥微粒。
[0089]實施例10含藥核芯的隔離包衣和緩釋包衣。
[0090]制備步驟:
[0091](I)隔離包衣:將17.64g乙基纖維素(不溶性聚合物)、1.96g Eudragit E PO (酸溶性聚合物)、1.96g Eudragit LlOO (不溶性聚合物)溶于197.5g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌lh，將5.88g滑石粉(抗粘劑)、4.70g鄰苯二甲酸二丁酯(增塑劑)分散于剩余的197.5g80%乙醇水溶液中均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到隔離包衣液；將實施例4所得的681.82g含藥核芯置于流化床，以隔離包衣液進(jìn)行包衣，隔離包衣的含藥微粒于55°C下固化6h。
[0092](2)緩釋包衣:將 19.07g Eudragit RS PO (不溶性聚合物)、28.61g Eudragit EPO (酸溶性聚合物)溶于392g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌lh，將11.92g滑石粉(抗粘劑)、8.58g檸檬酸三丁酯(增塑劑)分散于另外的392g80%乙醇水溶液(稀釋劑沖均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到緩釋包衣液；將步驟(1)中所得隔離包衣的含藥微粒置于流化床，以上述緩釋包衣液進(jìn)行包衣，緩釋包衣的含藥微粒于55°C下固化12h，得包衣含藥微粒。
[0093]實施例11含藥核芯的隔離包衣和緩釋包衣。
[0094]制備步驟:
[0095](I)隔離包衣:將30.47g乙基纖維素(不溶性聚合物)、3.40g Eudragit RS PO (不溶性聚合物)、3.76g 二乙基氨基甲基纖維素(酸溶性聚合物)、3.76g Eudragit L100-55 (堿溶性聚合物)溶于352.5g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌lh，將12.41g滑石粉(抗粘劑)、7.45g乙?；鶛幟仕崛□?增塑劑)分散于另外的352.5g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到隔離包衣液；將實施例5所得的765.31g含藥核芯置于流化床，以上述隔離包衣液進(jìn)行包衣，隔離包衣的含藥微粒于55°C下固化6h。
[0096](2)緩釋包衣:將 8.35g Eudragit NE30D (不溶性聚合物)、33.40g Eudragit RSPO (不溶性聚合物)、27.83g Eudragit ElOO (酸溶性聚合物)溶于648g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌lh，將34.79g滑石粉(抗粘劑)、10.44g鄰苯二甲酸二乙酯(增塑劑)分散于另外的648g80%乙醇水溶液中均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到緩釋包衣液；將步驟(1)中所得隔離包衣的含藥微粒置于流化床，以上述緩釋包衣液進(jìn)行包衣，緩釋包衣的含藥微粒于55°C下固化12h,得包衣含藥微粒。
[0097]實施例12含藥核芯的包括隔離包衣和緩釋包衣。
`[0098]制備步驟:
[0099](I)隔離包衣:將42.66g乙基纖維素(不溶性聚合物)、5.33g聚乙酸乙烯酯(不溶性聚合物)、5.33g聚乙縮醛醋酸二乙基氨基乙烯酯(酸溶性聚合物)、5.33g海藻酸鈉(堿溶性聚合物)溶于490g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌lh，將17.60g滑石粉(抗粘劑)、8.80g三丁基葵二酸酯(增塑劑)分散于另外的490g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到隔離包衣液；將實施例6所得的850.52g含藥核芯置于流化床，以上述隔離包衣液進(jìn)行包衣，隔離包衣的含藥微粒于55°C下固化6h。
[0100](2)緩釋包衣:將 17.72g Eudragit RS P0(不溶性聚合物)、53.16g Eudragit ElOO(酸溶性聚合物)溶于980g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌lh，將7.09g單硬脂酸甘油酯(抗粘劑)、21.26g三乙酸甘油酯(增塑劑)分散于另外的980g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到緩釋包衣液；將步驟(1)所得隔離包衣的含藥微粒置于流化床，以緩釋包衣液進(jìn)行包衣，緩釋包衣的含藥微粒于55°C下固化12h，得包衣含藥微粒。
[0101]實施例13含藥核芯的隔離包衣和緩釋包衣。
[0102]制備步驟:
[0103](I)隔離包衣:將53.36g乙基纖維素(不溶性聚合物)、6.67g醋酸纖維素(不溶性聚合物)、7.50g聚乙烯醇(酸溶性聚合物)、7.50g卡波姆(堿溶性聚合物)溶于647.5g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌Ihdf 26.26g滑石粉(抗粘劑)、11.26g癸二酸二丁酯(增塑劑)分散于80另外的647.5g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到隔離包衣液；將實施例7所得的937.50g含藥核芯置于流化床，以上述隔離包衣液進(jìn)行包衣，隔離包衣的含藥微粒于55°C下固化6h。
[0104](2)緩釋包衣:(a)將120.20g聚乙酸乙烯酯(不溶性聚合物)、60.IOg Eudragit EPO (酸溶性聚合物)溶于1347.5g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌IhJf 27.05g硬脂酸鎂(抗粘劑)、27.05g三乙酸甘油酯(增塑劑)分散于另外的1347.5g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到緩釋包衣液；將步驟(1)所得隔離包衣的含藥微粒置于流化床，以上述緩釋包衣液進(jìn)行包衣，緩釋包衣的含藥微粒于55°C下固化12h，得包衣含藥微粒。
[0105]實施例14含藥核芯的隔離包衣和緩釋包衣。
[0106]制備步驟:
[0107](I)隔離包衣:將57.28g乙基纖維素(不溶性聚合物)、7.16g Eudragit RSlOO (不溶性聚合物)、9.21g Eudragit ΕΡ0(酸溶性聚合物)、9.21g Eudragit LlOO(堿溶性聚合物)溶于690g80%乙醇水溶液中攪拌lh，將29.0Og滑石粉(抗粘劑)、8.29g枸櫞酸三乙酯(增塑劑)分散于另外的690g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到隔離包衣液；將實施例8制得的1000.0Og含藥核芯置于流化床，以上述隔離包衣液進(jìn)行包衣，隔離包衣的含藥微粒于55°C下固化6h。
[0108](2)緩釋包衣:將114.38g聚醋酸乙烯酯(不溶性聚合物)、49.02g Eudragit ElOO(酸溶性聚合物)溶于1437.5g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中攪拌lh，將57.19g滑石粉(抗粘劑)、29.41g聚乙二醇(增塑劑)分散于另外的1437.5g80%乙醇水溶液(稀釋劑)中均質(zhì)分散，然后混合兩種溶液，得到緩釋包衣液；將步驟(1)所得隔離包衣的含藥微粒置于流化床，以上述緩釋包衣液進(jìn)行包衣，緩釋包衣的含藥微粒于55°C下固化12h，得包衣含藥微粒。
[0109]實施例15含藥核芯 的隔離包衣和緩釋包衣。
[0110]本實施例中隔離包衣層和緩釋包衣層的組分與實施例9相同，隔離包衣和緩釋包衣的步驟同實施例9，不同的是，本實施例中含藥核芯使用的為643.22g由實施例3制備的含藥核芯。
[0111]實施例16混懸劑(4mg/5mL)的制備。
[0112]制備步驟:(I)基質(zhì)的制備:將3.0Og Eudragit EPO (酸溶性聚合物)溶于50°C的IOOmL純化水得過飽和溶液，涼至室溫后將75.0Og葡萄糖(甜味劑)溶解于其中，接著添加150.0Og高果糖玉米糖(基質(zhì))漿形成溶液。在另一容器中，將0.03g FD&C藍(lán)#2溶解在50mL的純化水中，然后轉(zhuǎn)移到主容器中。隨后，在高速/剪力混合條件下，將40.0Og卡波姆(增稠劑)、18.50g西黃蓍膠(增稠劑)緩慢加入主容器中以形成均勻的分散液。在另一容器中，加入30g甘油(增稠劑)并加熱至45-50°C，然后加入0.80g尼泊金甲酯(防腐劑)、0.20g尼泊金丙酯(防腐劑)。將溶液冷卻至室溫，加入0.88g聚乙二醇、0.73g 二甲基硅油(消泡劑)后在高速/剪力混合條件下將膠質(zhì)分散液轉(zhuǎn)移到主容器中以形成均勻的分散液。加入
0.76g石槽香精、1.25g半胱氨酸(抗氧化劑),用純化水調(diào)節(jié)至400mL并混合均勻形成基質(zhì)。
[0113](2)混懸劑的制備:將0.03g聚乙二醇溶解在20mL純化水中，接著加入(I)所得基質(zhì)中。將2.22g實施例9所得的過60目篩的含藥微粒，在溫和混合條件下緩慢加入上述分散液中。用適當(dāng)量的純化水調(diào)節(jié)體積至450mL，然后加入0.06g賴氨酸調(diào)節(jié)pH至7.0，然后用純化水調(diào)節(jié)至500mL并混合均勻，得混懸劑。[0114]實施例17混懸劑(6mg/5mL)的制備。
[0115]制備步驟:
[0116](I)基質(zhì)的制備:將3.0Og Eudragit E PO (酸溶性聚合物)溶于50。。的IOOmL純化水得過飽和溶液，涼至室溫后將75.0Og果糖溶解其中，接著添加150.0Og高果糖玉米糖漿(基質(zhì))形成溶液。在另一容器中，將0.02g D&C橙#4溶解在50mL的純化水中，然后轉(zhuǎn)移到主容器中。隨后，在高速/剪力混合條件下，將30.0Og羥丙基甲基纖維素(增稠劑)緩慢加入主容器中以形成均勻的分散液。在另一容器中，加入31.88g甘油(增稠劑)并加熱至45~50°C，然后加入0.80g尼泊金甲酯、0.20g尼泊金丁酯。將溶液冷卻至室溫，加入0.88g聚乙烯醇(消泡劑)后在高速/剪力混合條件下將膠質(zhì)分散液轉(zhuǎn)移到主容器中以形成均勻的分散液。加入0.26g薄荷腦、1.13g檸檬酸,用純化水調(diào)節(jié)至400mL并混合均勻形成基質(zhì)。
[0117](2)混懸劑的制備:將0.03g 土溫80溶解在20mL純化水中，接著加入(I)所得基質(zhì)中。將3.14g實施例10所得的過60目篩的含藥微粒，在溫和混合條件下緩慢加入上述分散液中。用適當(dāng)量的純化水調(diào)節(jié)體積至450毫升，然后加入葡甲胺調(diào)節(jié)pH至6.0，然后用純化水調(diào)節(jié)至500mL并混合均勻，得混懸劑。
[0118]實施例18混懸劑(8mg/5mL)的制備。
[0119]制備步驟:
[0120](I)基質(zhì)的制備:將75.0Og山梨糖醇(甜味劑)溶解于IOOmL純化水中，接著添加150.0Og高果糖玉米糖漿形成溶液。在另一容器中，將D&C橙#11溶解在50mL的純化水中，然后轉(zhuǎn)移到主容器中。隨后，在高速/剪力混合條件下，將25.25g羧甲基纖維素鈉(增稠劑)緩慢加入主容器中以形成均勻的分散液。在另一容器中，加入40.0Og甘油(增稠劑)并加熱至45~50°C,然后加入0.80`g尼泊金甲酯、0.20g尼泊金丙酯。將溶液冷卻至室溫,加入
0.88g 二甲基硅油(消泡劑)后在高速/剪力混合條件下將膠質(zhì)分散液轉(zhuǎn)移到主容器中以形成均勻的分散液。加入0.26g蘋果香精、1.13g精氨酸,用純化水調(diào)節(jié)至400mL并混合均勻勻形成基質(zhì)。
[0121](2)混懸劑的制備:將0.03g十二烷基硫酸鈉(潤濕劑)溶解在20mL純化水中，接著加入(I)所得基質(zhì)中。將3.77g實施例9所得含藥微粒過60目篩，在溫和混合條件下緩慢加入上述分散液中。用適當(dāng)量的純化水調(diào)節(jié)體積至450毫升，然后加入檸檬酸鉀調(diào)節(jié)pH至6.5，然后用純化水調(diào)節(jié)至500mL并混合均勻，得混懸劑。
[0122]實施例19混懸劑(10mg/5mL)的制備。
[0123]制備步驟:
[0124](I)基質(zhì)的制備:將2.50g聚乙縮醛醋酸二乙基氨基乙烯酯(酸溶性聚合物)溶于50°C的IOOmL純化水得過飽和溶液，涼至室溫后將75.0Og木糖醇溶解其中，接著添加150.0Og高果糖玉米糖漿形成溶液。在另一容器中，將0.01g D&C紅#34溶解在50mL的純化水中，然后轉(zhuǎn)移到主容器中。隨后，在高速/剪力混合條件下，將28.50g黃原膠緩慢加入主容器中以形成均勻的分散液。在另一容器中，加入40.0Og甘油并加熱至45-50°C，然后加入0.80g尼泊金甲酯、0.20g尼泊金丁酯。將溶液冷卻至室溫，加入0.75g正辛醇后在高速/剪力混合條件下將膠質(zhì)分散液轉(zhuǎn)移到主容器中以形成均勻的分散液。加入0.53g香蕉香精、1.25g焦亞硫酸鈉,用純化水調(diào)節(jié)至400mL并混合均勻形成基質(zhì)。
[0125](2)混懸劑的制備:將0.04g泊洛沙姆溶解在20mL純化水中，接著加入(I)所得基質(zhì)中。將4.42g實施例12所得的過60目篩的含藥微粒，在溫和混合條件下緩慢加入上述分散液中。用適當(dāng)量的純化水調(diào)節(jié)體積至450mL，然后加入檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH至7.0，然后用純化水調(diào)節(jié)至500mL并混合均勻，得混懸劑。
[0126]實施例20混懸劑(12mg/5mL)的制備。
[0127]制備步驟:
[0128](1)基質(zhì)的制備:將75.0Og甘露醇溶解于IOOmL純化水中，接著添加150.0Og高果糖玉米糖漿形成溶液。在另一容器中，將0.06g FD&C黃#6溶解在50mL的純化水中，然后轉(zhuǎn)移到主容器中。隨后，在高速/剪力混合條件下，將23.75g明膠緩慢加入主容器中以形成均勻的分散液。在另一容器中，加入50.0Og甘油并加熱至45-50°C，然后加入1.0Og羥苯甲酸乙酯(防腐劑)。將溶液冷卻至室溫，加入0.88g 二甲基硅油后在高速/剪力混合條件下將膠質(zhì)分散液轉(zhuǎn)移到主容器中以形成均勻的分散液。加入0.16g椰子香精、1.25g L-抗壞血酸，用純化水調(diào)節(jié)至400mL并混合均勻形成基質(zhì)。
[0129](2)混懸劑的制備:將0.05g司盤80溶解在20mL純化水中，接著加入(I)所得基質(zhì)中。將5.14g實施例13所得的過60目篩的含藥微粒，在溫和混合條件下緩慢加入上述分散液中。用適當(dāng)量的純化水調(diào)節(jié)體積至450毫升，然后加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7.5，然后用純化水調(diào)節(jié)至500mL并混合均勻，得混懸劑。
[0130]實施例21混懸劑(14mg/5mL)的制備。
[0131]制備步驟:
[0132](I)基質(zhì)的制備:將75.0Og甜蜜素溶解于IOOmL純化水中，接著添加150.0Og高果糖玉米糖漿形成溶液。在另一容器中，將0.03g D&C紅#2溶解在50mL的純化水中，然后轉(zhuǎn)移到主容器中。隨后，在高速/剪力混合條件下，將28.13g預(yù)膠化淀粉緩慢加入主容器中以形成均勻的分散液。在另一容器中，加入50.0Og甘油并加熱至45-50°C，然后加入1.0Og山梨酸鉀。將溶液冷卻至室溫，加入0.88g 二甲基硅油后在高速/剪力混合條件下將膠質(zhì)分散液轉(zhuǎn)移到主容器中以形成均勻的分散液。加入0.26g柑橘香精、1.13g亞硫酸氫鈉，用純化水調(diào)節(jié)至400mL并混合均勻形成基質(zhì)。
[0133](2)混懸劑的制備:將0.06g聚氧乙烯脂肪醇醚溶解在20mL純化水中，接著加入
(I)所得基質(zhì)中。將5.48g實施例14所得的過60目篩的含藥微粒，在溫和混合條件下緩慢加入上述分散液中。用適當(dāng)量的純化水調(diào)節(jié)體積至450毫升，然后加入磷酸鎂調(diào)節(jié)pH至
5.5，然后用純化水調(diào)節(jié)至500mL并混合均勻，得混懸劑。
[0134]實施例22混懸劑(4mg/5mL)的制備。
[0135]本實施例混懸劑的基質(zhì)(400mL)組分與實施例16相同，其中包衣的含藥微粒為
2.22g實施例15所制備的含藥微粒。混懸液制備方法與實施例16相同，其中混懸液pH為
7.0。
[0136]實施例23混懸劑(4mg/5mL)的制備。
[0137]本實施例基質(zhì)(400mL)組分與實施例16相同，其中包衣的含藥微粒為2.1lg實施例9制備的含藥微粒，混懸液制備方法與實施例16相同，其中混懸液pH為7.0，且包含0.1g實施例1制備的不包衣的含藥核心。
[0138]實施例24混懸劑(4mg/5mL)的制備。
[0139]本實施例基質(zhì)(400mL)組分與實施例17相同，其中包衣的含藥微粒為實施例10制備的1.88g包衣的含藥微粒，混懸液制備方法與實施例17相同，其中混懸液pH為6.0，且包含0.20g實施例1制備的不包衣的含藥核心。
[0140]實施例25混懸劑(4mg/5mL)的制備。
[0141]本實施例基質(zhì)(400mL)組分與實施例18相同，其中包衣的含藥微粒選為實施例11制備的1.60g的包衣的含藥微粒，混懸液制備方法與實施例18相同，其中混懸液pH為6.5，且包含0.30g實施例1制備的不包衣的含藥核心。
[0142]實施例26混懸劑(4mg/5mL)的制備。
[0143]本實施例基質(zhì)(400mL)組分與實施例19相同，其中包衣的含藥微粒為實施例12制備的1.42g包衣的含藥微粒，混懸液制備方法與實施例19相同，其中混懸液pH為7.0，且包含0.40g實施例1制備的不包衣的含藥核心。
[0144]實施例27混懸劑(4mg/5mL)的制備。
[0145]本實施例的含藥核芯為643.22g實施例2制備的含藥核心，其中，隔離包衣層的組分同實施例11，用量為Eudragit RS P0(不溶性聚合物)3.45g、乙基纖維素(不溶性聚合物)31.07g、二乙基氨基甲基纖維素(酸溶性聚合物)3.84g、Eudragit L100-55 (堿溶性聚合物)
3.84g、乙?；鶛幟仕崛□?增塑劑)9.26g、滑石粉(抗粘劑)12.66g、80%乙醇水溶液(潤濕劑) 592.0Ogo緩釋包衣層的組分和用量與實施例9相同，對含藥核心進(jìn)行隔離包衣和緩釋包衣，包衣方法與實施例9相同，得到含藥微粒。
[0146]本實施例基質(zhì)同實施例16，混懸劑制備方法與實施例16相同，將2.33g上述含藥微粒加入混懸液中得到混懸劑，其中混懸液pH為7.0。
[0147]實施例28混懸劑(4mg/5mL)的制備。
[0148]本實施例的含藥核芯選用643.22g實施例2制備的含藥核芯，其中，隔離包衣層的組分同實施例12，用量為:聚乙酸乙烯酯(不溶性聚合物)4.97g、乙基纖維素(不溶性聚合物)39.76g、聚乙縮醛醋酸二乙基氨基乙烯酯(酸溶性聚合物)4.97g、海藻酸鈉(堿溶性聚合物)4.97g、癸二酸二乙酯(增塑劑)9.65g、滑石粉(抗粘劑)16.40g、80%乙醇水溶液(潤濕劑)740.0Ogo緩釋層組分和用量與實施例9相同，對含藥核心進(jìn)行隔離包衣和緩釋包衣，包衣方法與實施例9相同，得到含藥微粒。
[0149]本實施例混懸液基質(zhì)同實施例16,混懸劑制備方法與實施例16相同,將2.37g上述含藥微粒加入混懸液中得到混懸劑，其中混懸液pH為7.0。
[0150]實施例29混懸劑(4mg/5mL)的制備。
[0151 ] 本實施例的含藥核芯選用643.22g實施例2制備的含藥核心含藥核芯，其中，隔離包衣層的組分和用量同實施例9，緩釋層組分同實施例11，用量為:Eudragit NE30D (不溶性聚合物)32.80g、Eudragit RS PO (不溶性聚合物)39.36g、Eudragit ElOO (酸溶性聚合物)32.80g、三乙酸甘油酯(增塑劑)14.47g、滑石粉(抗粘劑)41.01g、80%乙醇水溶液(潤濕劑) 1110.0Ogo對含藥核心進(jìn)行隔離包衣和緩釋包衣，包衣方法與實施例9相同，得到含藥微粒。
[0152]本實施例基質(zhì)同實施例16，混懸劑制備方法與實施例16相同，將2.56g上述含藥微粒加入混懸液中得到混懸劑，其中混懸液pH為7.0。
[0153]實施例30混懸劑(4mg/5mL)的制備。
[0154]本實施例的含藥核芯選用643.22g實施例2制備的含藥核心含藥核芯，其中，隔離包衣層的組分和用量同實施例9，緩釋層組分同實施例12，用量為:聚乙酸乙烯酯(不溶性聚合物)60.76g、Eudragit RS PO (不溶性聚合物)15.19g>Eudragit ElOO (酸溶性聚合物)45.57g、三乙酸甘油酯(增塑劑)21.44g、單硬脂酸甘油酯(抗粘劑)6.08g、80%乙醇水溶液(潤濕劑)1644.0Ogo對含藥核心進(jìn)行隔離包衣和緩釋包衣，包衣方法與實施例9相同，得到含藥微粒。
[0155]本實施例基質(zhì)同實施例16，混懸劑制備方法與實施例16相同，將2.60g上述含藥微粒加入混懸液中得到混懸劑，其中混懸液pH為7.0。
[0156]實施例31體內(nèi)外實驗。
[0157]體外溶出試驗方法參照中國藥典第2法(槳法)，其中，釋放介質(zhì)溫度控制為37±0.5°C，漿的轉(zhuǎn)速為75rpm，釋放介質(zhì)體積為900mL，在設(shè)定時間點取樣檢測，計算藥物的累積釋放度。圖1為實施例1的藥物-離子交換樹脂復(fù)合物在各種PH值的緩沖液中90min內(nèi)的藥物釋放率。緩沖液的pH值分別為1.2、3.0、5.5、6.0、7.0。從圖中可以看出，隨著緩沖鹽PH值的升高，藥物從復(fù)合物溶出的量降低，符合陽離子從陽離子交換樹脂的解吸規(guī)律。
[0158]圖2為實施例1的藥物-離子交換樹脂復(fù)合物和實施例2的含藥核心在pH為1.2的緩沖液中的藥物釋放曲線。從圖中可以看出，藥物從實施例2的含藥核心的釋放比實施例1的藥物-離子交換樹脂復(fù)合物慢，說明了堿溶性聚合物對藥物的溶出起到了延緩的作用。
[0159]圖3為實施例2的含藥核心和實施例3的含藥核心在pH為1.2的緩沖液中的藥物釋放曲線。從圖中可以看出，藥物從實施例3的含藥核心的釋放比實施例2的含藥核心慢，說明通過將離子交換樹脂和堿溶性聚合物同時加入到活性藥物的水溶液中，通過吸附沉淀法將藥物加載制備的含藥核心，比先通過吸附沉淀法將藥物負(fù)載到離子交換樹脂再和堿溶性聚合物混合均勻得到的含藥核心的緩釋效果更顯著。
[0160]圖4為實施例9、27、28的包衣含藥微粒在pH為1.2的緩沖液中的藥物釋放曲線。從圖中可以看出，隨著隔離包衣厚度的增加，藥物釋放情況相差不是很明顯。
[0161]圖5為實施例9、29、30的包衣含藥微粒在pH為1.2的緩沖液中的藥物釋放曲線。從圖中可以看出，隨著緩釋包衣的厚度增加，藥物釋放的延緩效果也更好。
[0162]表1為實施例2-8的含藥核心在緩沖液中的藥物累積釋放率(％)。其中，在3h內(nèi)，緩沖液的PH為1.2，3h后，將緩沖液換成pH為7.0。從表中可以看出，所有實施例的含藥核心在3h內(nèi)釋放了約60%的藥物，在12小時內(nèi)釋放了約95%的藥物。
[0163]表1
[0164]
【權(quán)利要求】
1.一種抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，由含藥微粒和偏中性或偏堿性的混懸液基質(zhì)制成，其中， 所述的含藥微粒由內(nèi)至外分別包括含藥核心、隔離包衣層和緩釋包衣層，所述的含藥核心包括如下組分:馬來酸卡比沙明、不溶性陽離子交換樹脂、堿溶性聚合物和粘合劑；所述的隔離包衣層包括如下組分:不溶性聚合物、堿溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑劑和抗粘劑；所述的緩釋包衣層包括如下組分:不溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑劑和抗粘劑； 所述的偏中性或偏堿性的混懸液基質(zhì)包括如下組分:堿性調(diào)節(jié)劑、酸溶性聚合物、增稠劑、防腐劑、消泡劑、抗氧化劑、潤濕劑和基質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，所述的含藥核心的平均直徑小于或等于80目；所述的含藥微粒的粒徑小于或等于60目。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，隔離包衣層中的不溶性聚合物為乙基纖維素與其它不溶性聚合物的組合，其中，乙基纖維素含量占隔離包衣層中的不溶性聚合物質(zhì)量的85%以上；所述的其它不溶性聚合物為甲基纖維素、硝酸纖維素、聚乙酸乙烯酯類聚合物、醋酸纖維素、丙烯酸基聚合物和聚氯乙烯中的任意一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，緩釋包衣層中的不溶性聚合物為乙基纖維素、甲基纖維素、硝酸纖維素、聚乙酸乙烯酯類聚合物、醋酸纖維素、丙烯酸基聚合物和聚氯乙烯中的任意一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，所述的堿溶性聚合物為藥學(xué)上可接受的、在pH=5.5或更高的水溶液中可溶解的海藻酸鹽或丙烯酸樹脂類聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，所述的丙烯酸樹脂類聚合物選自卡波姆、丙烯酸樹脂II號和III號、Eudragit L和Eudragit S系列樹脂中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，所述的酸溶性聚合物為藥學(xué)上可接受的、在pH=5.5或更低的水溶液中可溶解的纖維素衍生物、聚乙烯衍生物和丙烯酸樹脂類聚合物中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，所述的丙烯酸樹脂類聚合物選自丙烯酸樹脂IV號、Eudragit E系列樹脂中的任意一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，所述的不溶性陽離子交換樹脂為 Amberlite IRP-69 或 Amberlite IRP-64 ; 所述的粘合劑為聚維酮、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、甲基纖維素和羥丙基纖維素中的任意一種或多種； 所述的增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□?、乙酰檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、三丁基葵二酸酯和聚乙二醇中的一種或多種； 所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鎂、單硬脂酸甘油酯和高嶺土中的一種或多種； 所述的堿性調(diào)節(jié)劑為堿金屬氫氧化物、磷酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽和堿性氨基酸中的任意一種或多種； 所述的增稠劑為卡波姆、黃原膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蓋它膠、槐豆膠、阿拉伯樹膠、透明質(zhì)酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、果膠、明膠、聚丙烯酸鈉、氫化蓖麻油、預(yù)膠化淀粉、甘油和淀粉漿中的任意一種或多種； 所述的防腐劑為尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯氧乙醇、羥苯甲酸乙酯、山梨酸鉀、苯甲酸及其鈉鹽、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯扎氯銨和EDTA鈉中的一種或多種； 所述消泡劑為聚乙烯醇、二甲基硅油和正辛醇中的任意一種或多種； 所述抗氧化劑為檸檬酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-抗壞血酸、半胱氨酸、DL-甲硫氨酸、精氨酸、二叔丁基羥基甲苯中的任意一種或多種； 所述的潤濕劑為聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、土溫80、司盤80和糊精中的一種或多種； 所述基質(zhì)為高果糖玉米糖漿和純化水。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，隔離包衣層的質(zhì)量為含藥核心質(zhì)量的3~12%，緩釋包衣層的質(zhì)量為含藥核心質(zhì)量的5~25%，其中，所述的含藥核心中，馬來酸卡比沙明、堿溶性聚合物、粘合劑和不溶性陽離子交換樹脂的質(zhì)量比為(25~70): (3~20): (I~10):100 ;所述的隔離包衣層中，不溶性聚合物、堿溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑劑和抗粘劑的質(zhì)量比為(7~10):1:1:(0.9-3):(3-3.5);所述的緩釋包衣層中，不溶性聚合物、酸溶性聚合物、增塑劑、抗粘劑的質(zhì)量比為(0.75~7):3:(0.82 ~1.8):(0.4 ~3.75)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，所述偏中性或偏堿性的混懸液基質(zhì)中還包括馬來酸卡比沙明和不溶性陽離子交換樹脂的復(fù)合物，該復(fù)合物中的馬來酸卡比沙明的質(zhì)量與含藥微粒中馬來酸卡比沙明的質(zhì)量比為0.05~0.25。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，所述的偏中性或偏堿性的混懸液基質(zhì)的pH為5.5~7.5。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑，其特征在于，所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑中馬來酸卡比沙明的濃度為4~14mg/5mL。
14.權(quán)利要求1所述的抗過敏藥物緩釋混懸劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)含藥核心的制備:將離子交換樹脂和堿溶性聚合物同時加入到活性藥物的水溶液中，通過吸附沉淀法將藥物加載，過濾后加入粘合劑混合均勻，干燥，研磨，過篩；或者，通過吸附沉淀法將藥物負(fù)載到離子交換樹脂上，再將所得到的藥物-離子交換樹脂復(fù)合物、粘合劑和堿溶性聚合物混合均勻，干燥，研磨，過篩，得到含藥核心； (2)隔離包衣層包衣液的制備:將隔離包衣層中配方量的的不溶性聚合物、堿溶性聚合物和酸溶性聚合物溶于稀釋劑中，攪拌，然后將隔離包衣層中配方量的增塑劑和抗粘劑溶于稀釋劑中均質(zhì)分散，然后將兩者混合得到隔離包衣層的包衣液； (3)含藥核心的隔離包衣:將步驟(1)中制備的含藥核心置于流化床，用步驟(2)所得的隔離包衣層包衣液進(jìn)行包衣，固化后得隔離包衣的含藥核心； (4)緩釋包衣層包衣液的制備:將緩釋包衣層中配方量的水不溶性聚合物、酸溶性聚合物溶于稀釋劑中，攪拌；然后將緩釋包衣層中配方量的抗粘劑和增塑劑溶于稀釋劑中均質(zhì)分散，最后將兩者混合得到緩釋包衣層的包衣液； (5)含藥核心的緩釋包衣:將步驟(3)中得到的隔離包衣后的含藥核心置于流化床，用步驟(4)中所得的緩釋包衣層包衣液進(jìn)行包衣，緩釋包衣后的含藥核心固化后得到含藥微粒; (6)混懸 劑的制備:將混懸液基質(zhì)中配方量的酸溶性聚合物、增稠劑、防腐劑、消泡劑、抗氧化劑、潤濕劑、基質(zhì)和添加劑在水中分散均勻得到預(yù)混基質(zhì)，將步驟(5)所得的含藥微粒過篩后加入到上述預(yù)混基質(zhì)中，加入純化水調(diào)節(jié)體積并用堿性調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.5~.7.5，混合均勻得到混懸劑。
【文檔編號】A61K9/10GK103860464SQ201410102319
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月19日
【發(fā)明者】劉鋒, 賴樹挺, 鄭陽, 周偉杰 申請人:廣州帝奇醫(yī)藥技術(shù)有限公司