鹽酸頭孢替安酯片劑及其生產(chǎn)工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了鹽酸頭孢替安酯片劑及其生產(chǎn)工藝，包括片芯和片芯外的包衣層，單位劑量的片劑中，片芯含有鹽酸頭孢替安酯（以C18H23N9O4S3計）0.1～0.2g，無水枸櫞酸0.02～0.14g，酒石酸0.03～0.2g，β-環(huán)糊精0～0.05g，微晶纖維素0.03～0.14g，二氧化硅0～0.012g，硬脂酸鎂0～0.03g。本發(fā)明能夠替代注射用鹽酸頭孢替安，既能大幅降低用藥成本，又能方便患者服用并且降低用藥風(fēng)險；同時，本發(fā)明的配方和生產(chǎn)工藝能保持鹽酸頭孢替安酯的穩(wěn)定性，并且防止藥物凝膠化，從而增大藥物的溶出度，有利于藥物吸收。
【專利說明】鹽酸頭孢替安酯片劑及其生產(chǎn)工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種鹽酸頭孢替安酯片劑及其生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸頭孢替安為頭孢類抗生素，廣泛應(yīng)用于適用于咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃體炎、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、膿性痤瘡、癤腫、丹毒、肛周膿腫、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻竇炎等敏感菌引起的感染的治療。據(jù)頂S(全國醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)庫)統(tǒng)計，2009年注射用頭孢替安在全國的用藥金額達(dá)到21.14億元，2010年達(dá)到25億元，在醫(yī)院抗生素用藥排名第5。但是，注射給藥方式本身會給患者帶來極大的健康風(fēng)險。世界衛(wèi)生組織建議:“可以口服的藥盡量要求口服，可肌肉注射的不用靜脈輸液?！钡?，鹽酸頭孢替安無法口服吸收，只能通過注射給藥，因此，尋找可替代注射用鹽酸頭孢替安的口服制劑是迫在眉睫的。
[0003]鹽酸頭抱替安酯(Cefotiam Hexetil Hydrochloride)的化學(xué)名稱為:(1RS)-1_(環(huán)己基氧基羰基氧基乙基)(6R，7R)-7-[[(2-氨基4噻唑基)乙?；鵠氨基]-3-[[[1-[(2-( 二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二鹽酸鹽，分子式為C27H37N907S3.2HC1，相對分子質(zhì)量為768.76。鹽酸頭孢替安酯是在注射用鹽酸頭孢替安結(jié)構(gòu)上引入1_(環(huán)己氧羰基氧)乙酯的衍生物，通過這種結(jié)構(gòu)改造從而使得鹽酸頭孢替安酯可以口服吸收。鹽酸頭孢替安酯作為前體藥自身并無抗菌作用，但口服后在腸道迅速水解為頭孢替安，從而發(fā)揮出抗菌作用。但是鹽酸頭孢替安酯遇濕熱穩(wěn)定性差，吸水后容易分解，從而降低療效；同時，也由于易于吸濕凝膠化使藥物溶 出度不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種鹽酸頭孢替安酯片劑及其生產(chǎn)工藝。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是:提供一種能替代注射用鹽酸頭孢替安的口服鹽酸頭孢替安酯片劑，并且藥物穩(wěn)定性高、溶出度佳、吸收效果好。為了實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為:鹽酸頭孢替安酯片劑，包括片芯和片芯外的包衣層，其特征在于，鹽酸頭孢替安酯的重量以C18H23N9O4S3計，單位劑量的片劑中，片芯含有鹽酸頭孢替安酯0.1~0.2g，無水枸櫞酸0.02~0.14g，酒石酸0.03~0.2g，β -環(huán)糊精O~(λ 05g,微晶纖維素0.03~0.14g，二氧化硅O~0.012g,硬脂酸鎂O~0.03g。
[0005]上述方案中，單位劑量的片劑中，片芯含有鹽酸頭孢替安酯0.lg，無水枸櫞酸0.02~0.07g,酒石酸0.03~0.1g, β -環(huán)糊精O~0.05g,微晶纖維素0.03~0.07g, 二氧化硅O~0.006g,硬脂酸鎂O~0.015g。
[0006]上述方案中，單位劑量的片劑中，所述片芯含有鹽酸頭孢替安酯0.lg，無水枸櫞酸0.04g，酒石酸0.04g, β -環(huán)糊精0.025g,微晶纖維素0.06g, 二氧化硅0.002g,硬脂酸鎂0.008go[0007]上述方案中，單位劑量的片劑中，片芯含有鹽酸頭孢替安酯0.2g，無水枸櫞酸0.04~0.14g,酒石酸0.06~0.2g, β -環(huán)糊精O~0.05g,微晶纖維素0.06~0.14g, 二氧化硅O~0.012g,硬脂酸鎂O~0.03g。
[0008]上述方案中，所述片芯含有鹽酸頭孢替安酯0.2g，無水枸櫞酸0.08g,酒石酸
0.08g，β -環(huán)糊精0.05g,微晶纖維素0.12g，二氧化硅0.004g,硬脂酸鎂0.016g。
[0009]本發(fā)明還公開了鹽酸頭孢替安酯片劑的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟:
[0010]A.原輔料前處理:按處方量稱取原輔料；將鹽酸頭孢替安酯過100目篩；無水枸櫞酸、酒石酸過60目篩；β-環(huán)糊精、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂過80目篩；
[0011]B.預(yù)混合:將鹽酸頭孢替安酯、無水枸櫞酸、酒石酸、1/2量的二氧化硅、5/8量的硬脂酸鎂、β_環(huán)糊精、3/4量的微晶纖維素置入混合機(jī)中混合均勻；
[0012]C.制粒:將預(yù)混好的物料投入干法制粒機(jī)，18目制粒，然后將制粒后的顆粒過60目篩去細(xì)粉，直至60目細(xì)粉的量小于15%;
[0013]D.總混:依次將步驟C所得的顆粒、1/4量的微晶纖維素、1/2量的二氧化硅、3/8量的硬脂酸鎂投入混合機(jī)內(nèi)混合均勻，并進(jìn)行中間體檢驗；
[0014]Ε.壓片:根據(jù)中間體含量計算理論片重和片重范圍，然后按此數(shù)據(jù)進(jìn)行壓片，并對壓片所得素片進(jìn)行檢驗；
[0015]F.包衣:將檢驗合格的鹽酸頭孢替安酯素片投入包衣鍋內(nèi)使用包衣液進(jìn)行素片包衣處理，并進(jìn)行產(chǎn)品檢驗；
[0016]G.包裝入庫:按需要的方式將包衣片包裝入庫。
`[0017]上述方案中，所述步驟B中預(yù)混合中混合機(jī)的混合轉(zhuǎn)速頻率為30ΗΖ，混合時間為5~20分鐘。
[0018]上述方案中，所述步驟E中，總混中混合機(jī)的混合轉(zhuǎn)速頻率為30ΗΖ。
[0019]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果在于:本發(fā)明提供一種鹽酸頭孢替安酯片劑及其生產(chǎn)工藝，能夠替代注射用鹽酸頭孢替安，既能大幅降低用藥成本，又能方便患者服用并且降低用藥風(fēng)險；同時，本發(fā)明的配方和生產(chǎn)工藝能保持鹽酸頭孢替安酯的穩(wěn)定性，并且防止藥物凝膠化，從而增大藥物的溶出度，有利于藥物吸收。
【具體實施方式】
[0020]下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明的【具體實施方式】作進(jìn)一步描述。以下實施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不能以此來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0021]實施例1
[0022]單片鹽酸頭孢替安酯的配方為:鹽酸頭孢替安酯(以C18H23N9O4S3計)0.lg，無水枸櫞酸0.04g,酒石酸0.04g, β -環(huán)糊精0.025g,微晶纖維素0.06g, 二氧化硅0.002g,硬脂酸鎂0.008g ;按照上述比例稱取原輔料，按以下步驟制備:
[0023]1、將鹽酸頭孢替安酯過100目篩；無水枸櫞酸、酒石酸過60目篩；環(huán)糊精、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂過80目篩；
[0024]2、將鹽酸頭孢替安酯、無水枸櫞酸、酒石酸、1/2量的二氧化硅、5/8量的硬脂酸鎂、β -環(huán)糊精、3/4量的微晶纖維素，投入三維擺動混合機(jī)密蓋混合均勻，混合轉(zhuǎn)速頻率為30ΗΖ，混合10分鐘；[0025]3、將預(yù)混好的物料投入干法制粒機(jī)，采用18目制粒，送料頻率為30HZ;軋片頻率為30HZ ;造粒頻率為50HZ ;然后將制粒后的顆粒過60目篩去細(xì)粉，直至60目細(xì)粉的量小于15% ；
[0026]4、依次將上一步驟所得的顆粒、1/4量的微晶纖維素、1/2量的二氧化硅、3/8量的硬脂酸鎂投入三維擺動混合機(jī)內(nèi)密蓋混合均勻，混合轉(zhuǎn)速頻率30HZ，混合10分鐘取樣，進(jìn)行中間體檢驗；
[0027]5、根據(jù)中間體含量計算理論片重和片重范圍，然后按此數(shù)據(jù)進(jìn)行壓片，并對壓片所得素片進(jìn)行檢驗；
[0028]6、將檢驗合格的鹽酸頭孢替安酯素片投入包衣鍋內(nèi)使用包衣液進(jìn)行素片包衣處理，按10%固含量配置包衣液,包衣完成后進(jìn)行產(chǎn)品檢驗；
[0029]7、使用鋁塑鋁泡罩包裝機(jī)將包衣片包裝，然后進(jìn)行外包裝，最后完成入庫。
[0030]實施例2
[0031]單片鹽酸頭孢替安酯的配方為:鹽酸頭孢替安酯(以C18H23N9O4S3計)0.2g，無水枸櫞酸0.08g,酒石酸0.08g, β -環(huán)糊精0.05g,微晶纖維素0.12g，二氧化硅0.004g,硬脂酸鎂0.016g ;按照上述比例稱取原輔料，按以下步驟制備:
[0032]1、將鹽酸頭孢替安酯過100目篩；無水枸櫞酸、酒石酸過60目篩；環(huán)糊精、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂過80目篩；
[0033]2、將鹽酸頭孢替安酯、無水枸櫞酸、酒石酸、1/2量的二氧化硅、5/8量的硬脂酸鎂、β -環(huán)糊精、3/4量的微晶纖維素，投入三維擺動混合機(jī)密蓋混合均勻，混合轉(zhuǎn)速頻率為30ΗΖ，混合10分鐘；
[0034]3、將預(yù)混好的物料投入干法制粒機(jī)，采用18目制粒，送料頻率為30ΗΖ ;軋片頻率為30ΗΖ ;造粒頻率為50ΗΖ ;然后將制粒后的顆粒過60目篩去細(xì)粉，直至60目細(xì)粉的量小于15% ；
[0035]4、依次將上一步驟所得的顆粒、1/4量的微晶纖維素、1/2量的二氧化硅、3/8量的硬脂酸鎂投入三維擺動混合機(jī)內(nèi)密蓋混合均勻，混合轉(zhuǎn)速頻率30ΗΖ，混合10分鐘取樣，進(jìn)行中間體檢驗；
[0036]5、根據(jù)中間體含量計算理論片重和片重范圍，然后按此數(shù)據(jù)進(jìn)行壓片，并對壓片所得素片進(jìn)行檢驗；
[0037]6、將檢驗合格的鹽酸頭孢替安酯素片投入包衣鍋內(nèi)使用包衣液進(jìn)行素片包衣處理，按10%固含量配置包衣液,包衣完成后進(jìn)行產(chǎn)品檢驗；
[0038]7、使用鋁塑鋁泡罩包裝機(jī)將包衣片包裝，然后進(jìn)行外包裝，最后完成入庫。
[0039]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.鹽酸頭孢替安酯片劑，包括片芯和片芯外的包衣層，其特征在于，鹽酸頭孢替安酯的重量以C18H23N9O4S3計，單位劑量的片劑中，片芯含有鹽酸頭孢替安酯0.1~0.2g，無水枸櫞酸0.02~0.14g，酒石酸0.03~0.2g，β -環(huán)糊精O~0.05g,微晶纖維素0.03~0.14g，二氧化硅O~0.012g,硬脂酸鎂O~0.03g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢替安酯片劑，其特征在于，單位劑量的片劑中，所述片芯含有鹽酸頭孢替安酯0.1g,無水枸櫞酸0.02~0.07g,酒石酸0.03~0.1g, β -環(huán)糊精O~0.05g,微晶纖維素0.03~0.07g, 二氧化硅O~0.006g,硬脂酸鎂O~0.015g。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢替安酯片劑，其特征在于，單位劑量的片劑中，所述片芯含有鹽酸頭孢替安酯0.1g,無水枸櫞酸0.04g,酒石酸0.04g, β -環(huán)糊精0.025g,微晶纖維素0.06g, 二氧化硅0.002g,硬脂酸鎂0.008g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢替安酯片劑，其特征在于，單位劑量的片劑中，所述片芯含有鹽酸頭孢替安酯0.2g，無水枸櫞酸0.04~0.14g，酒石酸0.06~0.2g，β -環(huán)糊精O~0.05g,微晶纖維素0.06~0.14g，二氧化硅O~0.012g,硬脂酸鎂O~0.03g。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸頭孢替安酯片劑，其特征在于，單位劑量的片劑中，所述片芯含有鹽酸頭孢替安酯0.2g，無水枸櫞酸0.08g,酒石酸0.08g, β -環(huán)糊精0.05g,微晶纖維素0.12g，二氧化硅0.004g,硬脂酸鎂0.016g。
6.權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢替安酯片劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于，包括以下步驟: A.原輔料前處理:按處方量稱取原輔料；將鹽酸頭孢替安酯過100目篩；無水枸櫞酸、酒石酸過60目篩；β-環(huán)糊精、微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂過80目篩； B.預(yù)混合:將鹽酸頭 孢替安酯、無水枸櫞酸、酒石酸、1/2量的二氧化硅、5/8量的硬脂酸鎂、β_環(huán)糊精、3/4量的微晶纖維素置入混合機(jī)中混合均勻； C.制粒:將預(yù)混好的物料投入干法制粒機(jī)，18目制粒，然后將制粒后的顆粒過60目篩去細(xì)粉，直至60目細(xì)粉的量小于15% ； D.總混:依次將步驟C所得的顆粒、1/4量的微晶纖維素、1/2量的二氧化硅、3/8量的硬脂酸鎂投入混合機(jī)內(nèi)混合均勻，并進(jìn)行中間體檢驗； Ε.壓片:根據(jù)中間體含量計算理論片重和片重范圍，然后按此數(shù)據(jù)進(jìn)行壓片，并對壓片所得素片進(jìn)行檢驗； F.包衣:將檢驗合格的鹽酸頭孢替安酯素片投入包衣鍋內(nèi)使用包衣液進(jìn)行素片包衣處理，并進(jìn)行產(chǎn)品檢驗； G.包裝入庫:按需要的方式將包衣片包裝入庫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸頭孢替安酯片劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述步驟B中預(yù)混合中混合機(jī)的混合轉(zhuǎn)速頻率為30ΗΖ，混合時間為5~20分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸頭孢替安酯片劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于，所述步驟E中，總混中混合機(jī)的混合轉(zhuǎn)速頻率為30ΗΖ。
【文檔編號】A61K31/546GK103877055SQ201410065284
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年2月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月26日
【發(fā)明者】王小明, 金曉魯, 吳遠(yuǎn)航, 李紅蓮 申請人:優(yōu)勝美特制藥有限公司