廣金錢草總黃酮膠囊及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了廣金錢草總黃酮膠囊及其制備方法和應用。其中，廣金錢草總黃酮膠囊包含：廣金錢草總黃酮，其是廣金錢草的醇提取物；以及藥學上可接受的藥用賦形劑。本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊劑，具備有效物質基礎明確、質量標準可控、藥物溶出度好、質量穩(wěn)定性好、藥理藥效顯著、用藥量少、服用安全方便、完全適合工業(yè)化大生產的特點。
【專利說明】廣金錢草總黃酮膠囊及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于中藥領域，具體涉及廣金錢草總黃酮膠囊及其制備方法和應用。更具體地，本發(fā)明涉及廣金錢草總黃酮膠囊及其制備方法，以及廣金錢草總黃酮膠囊在制備治療尿路結石藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]廣金錢草為豆科植物,廣金錢草Desmodium styracifolium(Osb.)Merr.的干燥地上部分，為《中國藥典》2010年版一部收載的傳統(tǒng)中藥，具有利濕退黃，利尿通淋的功效。同時收載的成方制劑石淋通片，其主要成分即為廣金錢草，用于膀胱濕熱，石淋澀痛，尿路結石，泌尿系感染屬肝膽膀胱濕熱者。但是，對石淋通片的原料的制備，是經傳統(tǒng)的水提醇沉法提取工藝制備得到的廣金錢草粗提取物，該藥物尚存在著藥效物質基礎不明確、臨床服用劑量過大(每日6次，每次3片，糖衣片或薄膜衣片，每片含干浸膏0.12g)、質量控制標準不完善。臨床上西醫(yī)治療尿路結石常用枸櫞酸鉀、噻嗪類利尿劑、鎂劑、乙酰半胱酸等促排劑，其療效不甚理想，且毒副反應明顯。中成藥如泌石通、排石沖劑、石淋通片，都是常用的療效確切的藥物。但是以上這些傳統(tǒng)的中成藥，同石淋通片一樣，仍存在制藥工藝原始、質量控制難、定量檢測方法不準確、服用量大等問題，與國際接軌有較大距離，且不符合現(xiàn)代臨床用藥要求，而且廣金錢草總黃酮屬不溶于水的藥物。
[0003]因此，開發(fā)研究符合安全有效、質量可控、溶出度高的廣金錢草總黃酮相關中藥新藥勢在必行。目前對廣金錢草總黃酮相關制劑的研究，仍有待加強。提供一種優(yōu)于現(xiàn)有藥物的治療效果、對臨床提供質量穩(wěn)定可控、體內吸收更好、安全有效、且經濟的廣金錢草總黃酮口服固體制劑，是很有必要的。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一或至少提供一種有用的商業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出一種有效物質基礎明確、質量標準可控、藥物溶出度好、質量穩(wěn)定性好、藥理藥效顯著、用藥量少、服用安全方便、完全適合工業(yè)化大生產的廣金錢草總黃酮膠囊。
[0005]本發(fā)明是基于發(fā)明人的以下發(fā)現(xiàn)而完成的:廣金錢草化學成分有黃酮類、生物堿類、酚類 、鞣質類、多糖等，其中黃酮類成分為其主要藥效成分。藥理試驗研究表明，廣金錢草的有效部位(有效物質)廣金錢草總黃酮具有明顯的溶石、排石、減少新結石形成等藥理作用。另外，由于廣金錢草總黃酮原料藥的理化性質，其在水中幾乎不溶，但是廣金錢草總黃酮的浸膏或者粉末遇水后容易發(fā)粘(粘性增大、并容易結塊)。因此，如果將廣金錢草總黃酮制備成普通的藥物制劑，則其在水中的溶出度會很低，因此，采用常規(guī)的制備工藝，制粒效果很差，幾乎不能成粒，容易造成制備得到的廣金錢草總黃酮口服固體制劑溶出緩慢、產品質量不穩(wěn)定、生物利用度低、臨床療效低下等諸多缺點。又因為藥物的吸收是以溶出為前提，其體內生物利用度和體外的溶出度特性有一定的相關性，因此，藥物的溶出度直接影響著藥物的吸收，制劑中藥物的溶出是藥物能否發(fā)揮其療效的控制步驟。進而，提高口服制劑在人體的吸收率，最為關鍵的就是能提高藥物的溶出和釋放，由此將增加口服活性成分3小時后的最大血藥濃度。
[0006]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種廣金錢草總黃酮。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述廣金錢草總黃酮是廣金錢草的醇提取物，該廣金錢草總黃酮提取物產品中，廣金錢草總黃酮含量(以干燥品計，％)為50%-80%，其中夏佛塔苷含量(以干燥品計，％)為 3.0%~12.0%。
[0007]根據(jù)本發(fā)明的實施例，廣金錢草總黃酮是通過下列步驟制備的:將廣金錢草進行加醇提取，以便獲得廣金錢草提取液，以及將所述廣金錢草提取液進行純化，以便獲得所述廣金錢草提取物。
[0008]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，將廣金錢草進行加醇提取進一步包括:將所述廣金錢草藥材用8~14倍藥材重量的50%~95%乙醇進行加熱回流，提取1-3次，每次I~3小時，并合并醇提取液，以便獲得所述廣金錢草提取液。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，將所述廣金錢草提取液進行純化進一步包括:將所述廣金錢草提取液進行濃縮處理，以便除去乙醇；將所述廣金錢草提取液進行大孔吸附樹脂柱處理，以便獲得經過純化的廣金錢草總黃酮。
[0009]具體地，根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮的方法可以包括以下步驟:
[0010]a.稱取廣金錢草藥材，加入8~14倍藥材量的50%~95%乙醇，50_60°C加熱回流，提取I~3次，每次I~3小時，以便獲得廣金錢草的醇提取液，然后合并醇提液；
[0011]b.將醇提液 濃縮至一定體積，使藥液體積為2~8倍藥材量，靜置過濾后，得到濾液；
[0012]c.濾液以每小時I~3倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用8~12倍樹脂量的水洗脫除雜，再用6~10倍柱床體積的40%~95%的乙醇，以每小時2~4倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液；
[0013]d.將洗脫液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.10~1.30的濃縮液，濃縮液經干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮提取物，提取物中總黃酮含量可達50% _80%，其中夏佛塔苷含量為3.0 % -12.0 %。收集干燥的提取物，密封，稱重，置干燥處保存。
[0014]本發(fā)明中所述的乙醇濃度是指IOOmL體積乙醇水溶液中含乙醇體積分數(shù)(V / V)。
[0015]具體地，根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮提取物的方法可以包括以下步驟:
[0016]a.稱取廣金錢草藥材，第一次加入12倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取2小時，第二次加入10倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取1.5小時，以便獲得廣金錢草的醇提取液，然后合并醇提液；
[0017]b.將醇提液濃縮至一定體積，使藥液體積為5倍藥材量，靜置過濾后，得到濾液；
[0018]c.濾液以每小時2倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用10倍樹脂量的水洗脫除雜,再用8倍柱床體積的60%乙醇，以每小時2倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液；
[0019]d.將洗脫液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.22的濃縮液，濃縮液經75°C減壓干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮提取物產品。[0020]具體地，根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，本發(fā)明對廣金錢草總黃酮提取物的制備工藝及技術參數(shù)進行了細致周密的考察和研究，優(yōu)選出了最佳條件，并進行了中試工藝驗證，成功過渡到了工業(yè)化生產。
[0021]本發(fā)明提高了廣金錢草藥物中有效成分及有效物質的含量，該廣金錢草總黃酮提取物產品中，廣金錢草總黃酮含量(以干燥品計)為50% _80%，其中夏佛塔苷含量(以干燥品計，％ )為 3.0%-12.0%。
[0022]根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供了一種廣金錢草總黃酮膠囊。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮作為活性成分，其中，所述廣金錢草總黃酮是以廣金錢草醇提取物的形式提供的。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述廣金錢草醇提取物是通過下列步驟獲得的:利用乙醇對廣金錢草藥材進行加熱回流，以便獲得廣金錢草提取液，其中，所述乙醇的濃度為50~95%，所述乙醇的重量是所述廣金錢草藥材的8~14倍；將所述廣金錢草提取液進行濃縮處理，以便除去乙醇；以及將經過濃縮處理的廣金錢草提取液進行大孔吸附樹脂柱處理，以便獲得所述廣金錢草醇提取物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述廣金錢草提取液是通過將所述廣金錢草藥材用8~14倍藥材重量的50%~95%乙醇進行加熱回流，提取1-3次，每次I~3小時，并合并醇提取液而獲得的。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明所制備得到的廣金錢草總黃酮膠囊，藥物溶出度高，臨床療效顯著，不良反應小，對尿路結石疾病，特別是腎盂結石和輸尿管結石疾病，有很好的治療作用，其治療效果優(yōu)于現(xiàn)有藥物石淋通片。而且本發(fā)明所述廣金錢草總黃酮膠囊有效成分及含量明確，質量穩(wěn)定可控；制劑載藥量大，給藥劑量少，體內吸收更好；給藥方便，使用簡單，價格便宜，經濟實用。 [0023]具體地，根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮原料，以及藥學上可接受的藥用賦形劑。所述廣金錢草總黃酮是廣金錢草的醇提取物，按本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮的方法制備得到。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊中，藥學上可接受的藥用賦形劑可以包括填充劑、粘合劑。
[0025]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，在本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊中，所述填充劑為選自玉米淀粉、糊精、乳糖、預膠化淀粉、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氫鈣、碳酸鈣的至少一種，優(yōu)選填充劑為木糖醇、微晶纖維素、乳糖的至少一種。
[0026]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述粘合劑為選自淀粉糊、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、聚維酮K3tl、聚維酮K25、聚乙二醇6000、甲基纖維素、乙醇的至少一種，優(yōu)選粘合劑為聚乙二醇6000、聚維酮K3tl、羥丙甲纖維素、微晶纖維素的至少一種。
[0027]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊中，藥學上可接受的藥用賦形劑可以進一步包括潤濕劑、崩解劑、潤滑劑。
[0028]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述潤濕劑為溶劑，其為選自水、乙醇的至少一種。
[0029]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述崩解劑為選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、干淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣的至少一種，優(yōu)選崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣的至少一種。
[0030]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述潤滑劑為選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、苯甲酸鈉、和硬脂酰富馬酸鈉的至少一種，優(yōu)選潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酰富馬酸鈉的至少一種。
[0031]根據(jù)本發(fā)明的實施例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮33-400重量份、填充劑30-120重量份、粘合劑0.1-10重量份、崩解劑1_80重量份、潤滑劑1-10重量份、潤濕劑80-210重量份。
[0032]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮33重量份、微晶纖維素66重量份、乳糖66重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、硬脂酰富馬酸鈉I重量份、水120重量份。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮33重量份、微晶纖維素33重量份、乳糖33重量份、交聯(lián)聚維酮60重量份、聚乙二醇60005重量份、硬脂酰富馬酸鈉5重量份、水120重量份。
[0034]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮50重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、聚乙二醇60002重量份、硬脂酸鎂2重量份、乙醇120重量份、水40重量份。
[0035]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮66.5重量份、微晶纖維素40重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40重量份、交聯(lián)聚維酮30重量份、聚乙二醇600010重量份、硬脂酸鎂5重量份、水200重量份。[0036]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮66.5重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、羧甲基纖維素鈣30重量份、聚維酮K3(i2重量份、硬脂酸鎂5重量份、水180重量份。
[0037]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮80重量份、微晶纖維素35重量份、乳糖30重量份、聚維酮K3tl0.1重量份、硬脂酸鎂5重量份、水80重量份。
[0038]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮100重量份、乳糖60重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉35重量份、羥丙甲纖維素0.1重量份、微粉硅膠2重量份、乙醇100重量份、水10重量份。
[0039]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮100重量份、微晶纖維素40重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20重量份、交聯(lián)聚維酮40重量份、聚乙二醇600010重量份、硬脂酸鎂10重量份、水210重量份。
[0040]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮120重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖40重量份、聚乙二醇60002重量份、硬脂酸鎂2重量份、水120重量份。
[0041]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮120重量份、乳糖120重量份、羥丙甲纖維素I重量份、硬脂酸鎂I重量份、乙醇100重量份、水20重量份。
[0042]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮120重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖40重量份、聚乙二醇60001重量份、聚維酮K3tlI重量份、微粉硅膠2重量份、乙醇96重量份、水24重量份。
[0043]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖37重量份、聚維酮K3tlI重量份、水120重量份。
[0044]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖37重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20重量份、微粉硅膠I重量份、水120重量份。
[0045]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素33重量份、乳糖33重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15重量份、微粉硅膠I重量份、水120重量份。
[0046]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮150重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖30重量份、交聯(lián)聚維酮80重量份、聚乙二醇60005重量份、硬脂酰富馬酸鈉5重量份、乙醇130重量份、水45重量份。
[0047]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮150重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖20重量份、聚維酮K3tlL 2重量份、微粉硅膠2重量份、水80重量份。
[0048]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮200重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖30重量份、聚維酮K3(i2重量份、微粉硅膠2重量份、水120重量份。
[0049]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊可以包含:廣金錢草總黃酮400重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、聚維酮K3(i2重量份、微粉硅膠4重量份、水200重量份。
[0050]根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供了一種制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該方法包括:提供廣金錢草總黃酮，該廣金錢草總黃酮是廣金錢草的醇提取物，以及利用藥學上可接受的藥用賦形劑，將所述廣金錢草總黃酮與藥用賦形劑制成膠囊劑。
[0051]本發(fā)明人前期通過普通濕法制粒的實驗，將乳糖與廣金錢草總黃酮混合均勻，再加入聚維酮K3tl水溶液，攪勻，經制軟材、制粒、烘干、整粒、灌裝，得廣金錢草總黃酮膠囊，其裝量差異符合中國藥典2010年版一部附錄IL的要求。廣金錢草總黃酮提取物難溶于水，但是由于廣金錢草提取物的粉末遇水后發(fā)粘(粘性增大)，在小試的手動制粒過程中發(fā)現(xiàn)，制粒效果很差，幾乎不能成粒。改用機器制粒后，制粒效果雖然有所改善，但溶出度為73-78%之間，且批與批之間溶出差異較大，通過檢測，產品在長期放樣過程中會有質量不合格隱患。通過對處方進行篩選和優(yōu)化，也未能提高溶出度。
[0052]發(fā)明人通過不斷的實驗與摸索，獲得了期望的有益效果。發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，通過改變制粒工藝，將原普通的濕法制粒工藝改為使用流化床制粒工藝，結果發(fā)現(xiàn)使用流化床制粒效果明顯改善，相比較原工藝而言，新工藝顯著提高了廣金錢草總黃酮膠囊的溶出度，其溶出度可穩(wěn)定在88-92%之間，且批與批之間的溶出度差異小。并且該方法有效的保證了產品的質量、提高了有效成分的制劑穩(wěn)定性、提高了藥物的溶出度，且工藝簡單，可操作性強，完全適合工業(yè)化大生產。
[0053]根據(jù)本發(fā)明 的一些實施例，制備廣金錢草總黃酮提取物進一步包括下列步驟:將廣金錢草進行加醇提取，以便獲得廣金錢草提取液，以及將所述廣金錢草提取液進行純化，以便獲得所述廣金錢草提取物。根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，將廣金錢草進行加醇提取進一步包括:將所述廣金錢草藥材用8~14倍藥材重量的50%~95%乙醇進行加熱回流，提取1-3次，每次I~3小時，并合并醇提取液，以便獲得所述廣金錢草提取液。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，將所述廣金錢草提取液進行純化進一步包括:將所述廣金錢草提取液進行濃縮處理，以便除去乙醇；將所述廣金錢草提取液進行大孔吸附樹脂柱處理，以便獲得經過純化的廣金錢草總黃酮。
[0054]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，在本發(fā)明的使用流化床制粒工藝制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法中，藥學上可接受的藥用賦形劑可以包括填充劑、粘合劑。
[0055]根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，在本發(fā)明的使用流化床制粒工藝制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法中，藥學上可接受的藥用賦形劑可以進一步包括潤濕劑、崩解劑、潤滑劑。
[0056]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在本發(fā)明的使用流化床制粒工藝制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法中，將廣金錢草總黃酮制成膠囊劑可以進一步包括:利用藥學上可接受的藥用賦形齊?，將廣金錢草總黃酮與藥用賦形劑進行混合制備成膠囊劑。
[0057]根據(jù)本發(fā)明的實施例，將廣金錢草總黃酮制成膠囊劑還可以進一步包括:將廣金錢草總黃酮與藥用賦形劑混合，用流化床制粒工藝，經預熱、噴液、干燥、冷卻、混合、整粒、再進行膠囊灌裝，以便獲得廣金錢草總黃酮膠囊。
[0058]其中，根據(jù)本發(fā)明的具體示例，使用流化床制粒工藝將廣金錢草總黃酮的提取物原料與藥用賦形劑混合進一步包括:分別將處方量的廣金錢草總黃酮提取物原料、以及填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑，過40-120目篩；將粘合劑加到溶劑中攪拌，配置成溶液備用；按照處方，將廣金錢草總黃酮、以及填充劑作為投入流化床中，預熱，調整參數(shù)，并使用噴槍將粘合劑溶液噴入流化 床中進行制粒；制粒結束后，調整參數(shù)進行干燥；將干燥后的顆粒降溫、出料，與崩解劑、潤滑劑在混合器中進行混合；整粒，混合均勻，進行灌裝，即得廣金錢草總黃酮膠囊。
[0059]具體地，根據(jù)本發(fā)明的實施例，使用流化床制粒工藝將廣金錢草總黃酮制成廣金錢草總黃酮膠囊可以進一步包括:分別將處方量的廣金錢草總黃酮的提取物原料、以及藥學上可接受的藥用賦形劑，過60-100目篩；將粘合劑溶于溶劑中攪拌，配成溶液備用；按照處方，將廣金錢草總黃酮、以及填充劑作為物料投入流化床中，預熱5-60分鐘，使預熱至35V -55V ;調整參數(shù)，并使用噴槍將粘合劑溶液噴入流化床中進行制粒，保持霧化壓力為0.7-1.0巴(I巴=0.1兆帕)，噴液速度為15-25轉/分鐘，通過調節(jié)進風溫度50°C -65°C，將物料溫度保持在40°C -55°C, 5-60分鐘噴完粘合劑；制粒結束后，調整參數(shù)進行干燥，通過調節(jié)進風溫度60°C -70°C，提升物料溫度至40°C -55°C，干燥5_60分鐘；將干燥后的顆粒降溫、出料，與崩解劑在混合器中進行混合，使其通過40-80目篩網(wǎng)；整粒，加入潤滑劑混合均勻，進行膠囊灌裝，即得廣金錢草總黃酮膠囊。
[0060]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法中，優(yōu)選填充劑為木糖醇、微晶纖維素、乳糖的至少一種。
[0061]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法中，優(yōu)選粘合劑為聚乙二醇6000、聚維酮K3tl、羥丙甲纖維素的至少一種。
[0062]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法中，優(yōu)選潤濕劑為水。
[0063]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法中，優(yōu)選崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣的至少一種。
[0064]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法中，潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酰富馬酸鈉的至少一種。
[0065]根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明的廣金錢草總黃酮膠囊按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮33-400重量份、填充劑30-120重量份、粘合劑0.1-10重量份、崩解劑1-80重量份、潤滑劑1-10重量份、潤濕劑80-210重量份。
[0066]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮33重量份、微晶纖維素66重量份、乳糖66重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、硬脂酰富馬酸鈉I重量份、水120重量份。
[0067]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮33重量份、微晶纖維素33重量份、乳糖33重量份、交聯(lián)聚維酮60重量份、聚乙二醇60005重量份、硬脂酰富馬酸鈉5重量份、水120重量份。
[0068]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮50重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、聚乙二醇60002重量份、硬脂酸鎂2重量份、乙醇120重量份、水40重量份。
[0069]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮66.5重量份、微晶纖維素40重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40重量份、交聯(lián)聚維酮30重量份、聚乙二醇600010重量份、硬脂酸鎂5重量份、水200重量份。
[0070]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮66.5重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、羧甲基纖維素鈣30重量份、聚維酮K3(l2重量份、硬脂酸鎂5重量份、水180重量份。
[0071]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮80重量份、微晶纖維素35重量份、乳糖30重量份、聚維酮K3tl0.1重量份、硬脂酸鎂5重量份、水80重量份。
[0072]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮100重量份、乳糖60重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉35重量份、羥丙甲纖維素0.1重量份、微粉硅膠2重量份、乙醇100重量份、水10重量份。
[0073]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮100重量份、微晶纖維素40重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20重量份、交聯(lián)聚維酮40重量份、聚乙二醇600010重量份、硬脂酸鎂10重量份、水210重量份。
[0074]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮120重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖40重量份、聚乙二醇60002重量份、硬脂酸鎂2重量份、水120重量份。
[0075]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮120重量份、乳糖120重量份、羥丙甲纖維素I重量份、硬脂酸鎂I重量份、乙醇100重量份、水20重量份。
[0076]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮120重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖40重量份、聚乙二醇60001重量份、聚維酮K3tlI重量份、微粉硅膠2重量份、乙醇96重量份、水24重量份。[0077]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖37重量份、聚維酮K3tlI重量份、水120重量份。
[0078]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖37重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20重量份、微粉硅膠I重量份、水120重量份。
[0079]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素33重量份、乳糖33重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15重量份、微粉硅膠I重量份、水120重量份。
[0080]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮150重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖30重量份、交聯(lián)聚維酮80重量份、聚乙二醇60005重量份、硬脂酰富馬酸鈉5重量份、乙醇130重量份、水45重量份。[0081]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮150重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖20重量份、聚維酮K3tlL 2重量份、微粉硅膠2重量份、水80重量份。
[0082]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮200重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖30重量份、聚維酮K3(i2重量份、微粉硅膠2重量份、水120重量份。
[0083]根據(jù)本發(fā)明的一個具體示例，按照重量份數(shù)，各原料的比例為:廣金錢草總黃酮400重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、聚維酮K3(i2重量份、微粉硅膠4重量份、水200重量份。
[0084]具體地，根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法可以包括以下步驟:
[0085]a.稱取廣金錢草藥材，加入8~14倍藥材量的50%~95%乙醇，50_60°C加熱回流，提取I~3次，每次1~3小時，以便獲得廣金錢草的醇提取液，然后合并醇提液；將醇提液濃縮至一定體積，使藥液體積為2~8倍藥材量，靜置過濾后，得到濾液；濾液以每小時I~3倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用8~12倍樹脂量的水洗脫除雜，再用6~10倍柱床體積的40%~95%的乙醇，以每小時2~4倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液；將洗脫液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.10~1.30的濃縮液，濃縮液經干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮的提取物；
[0086]b.分別將處方量的廣金錢草總黃酮的提取物原料、以及藥學上可接受的藥用賦形劑，過60-100目篩，備用；將粘合劑溶于水中攪拌，配成溶液備用；
[0087]c.按照處方，將廣金錢草總黃酮、以及填充劑作為物料投入流化床中，預熱5-60分鐘，使預熱至35 °C -55 °C;調整參數(shù)，并使用噴槍將粘合劑溶液噴入流化床中進行制粒，保持霧化壓力為0.7-1.0巴(I巴=0.1兆帕)，噴液速度為15-25轉/分鐘，通過調節(jié)進風溫度50°C -65°C，將物料溫度保持在40°C -55°C, 5-60分鐘噴完粘合劑；
[0088]d.制粒結束后，調整參數(shù)進行干燥，通過調節(jié)進風溫度60°C -70°C，提升物料溫度至40 0C -55 0C，干燥5-60分鐘；
[0089]e.將干燥后的顆粒降溫、出料，與崩解劑在混合器中進行混合，使其通過40-80目篩網(wǎng)，整粒，加入潤滑劑混合均勻，進行膠囊灌裝，即得廣金錢草總黃酮膠囊。[0090]具體地，根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法可以包括以下步驟:
[0091]a.稱取處方量的廣金錢草藥材，第一次加入12倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取2小時，第二次加入10倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取1.5小時，以便獲得廣金錢草的醇提取液，然后合并醇提液；將醇提液濃縮至一定體積，使藥液體積為5倍藥材量，靜置過濾后，得到濾液；濾液以每小時2倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用10倍樹脂量的水洗脫除雜，再用8倍柱床體積的60%乙醇，以每小時2倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液；將洗脫液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.22的濃縮液，濃縮液經75°C減壓干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮的提取物；
[0092]b.分別將處方量的廣金錢草總黃酮的提取物原料、以及微晶纖維素、乳糖、聚維酮K3tl、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，過80目篩，備用；將粘合劑聚維酮K3tl溶于水中攪拌，配成溶液備用；
[0093]c.按照處方，將廣金錢草總黃酮、以及微晶纖維素、乳糖作為物料投入流化床中，預熱20分鐘，使預熱至45°C ;調整參數(shù)，并使用噴槍將粘合劑溶液噴入流化床中進行制粒，保持霧化壓力為0.9巴，噴液速度為20轉/分鐘，通過調節(jié)進風溫度55°C，將物料溫度保持在45°C，15分鐘噴完粘合劑；
[0094]d.制粒結束后，調整參數(shù)進行干燥，通過調節(jié)進風溫度65 °C，提升物料溫度至45°C，干 燥10分鐘；
[0095]e.將干燥后的顆粒降溫、出料，與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在混合器中進行混合，使其通過60目篩網(wǎng)，整粒，加入微粉硅膠混合均勻，進行膠囊灌裝，即得廣金錢草總黃酮膠囊。
[0096]具體地，根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，本發(fā)明的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法可以包括以下步驟:
[0097]a.稱取處方量的廣金錢草藥材，第一次加入12倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取2小時，第二次加入10倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取1.5小時，以便獲得廣金錢草的醇提取液，然后合并醇提液；將醇提液濃縮至一定體積，使藥液體積為5倍藥材量，靜置過濾后，得到濾液；濾液以每小時2倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用10倍樹脂量的水洗脫除雜，再用8倍柱床體積的60%乙醇，以每小時2倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液；將洗脫液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.22的濃縮液，濃縮液經75°C減壓干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮的提取物；
[0098]b.分別將處方量的廣金錢草總黃酮的提取物原料、以及微晶纖維素、乳糖、聚維酮K3tl過80目篩，備用；將粘合劑聚維酮K3tl溶于水中攪拌，配成溶液備用；
[0099]c.按照處方，將廣金錢草總黃酮、以及微晶纖維素、乳糖作為物料投入流化床中，預熱20分鐘，使預熱至45°C ;調整參數(shù)，并使用噴槍將粘合劑溶液噴入流化床中進行制粒，保持霧化壓力為0.9巴，噴液速度為20轉/分鐘，通過調節(jié)進風溫度55°C，將物料溫度保持在45°C，15分鐘噴完粘合劑；
[0100]d.制粒結束后，調整參數(shù)進行干燥，通過調節(jié)進風溫度65°C，提升物料溫度至45°C，干燥10分鐘；
[0101]e.將干燥后的顆粒降溫、出料，過60目篩網(wǎng)，整粒，進行膠囊灌裝，即得廣金錢草總黃酮膠囊。[0102]發(fā)明人采用根據(jù)本發(fā)明實施例的方法試制了三批廣金錢草總黃酮膠囊，對其進行穩(wěn)定性的初步考察。按照(中國藥典2010年版二部附錄XIXC) “藥物穩(wěn)定性指導原則”項下要求，分別進行了影響因素試驗、加速試驗、長期試驗考察，其結果表明，廣金錢草總黃酮膠囊在光照條件下穩(wěn)定，高溫60°C和相對濕度75%考察10天，40°C加速試驗6個月，長期試驗條件下存放6個月，各理化指標沒有明顯變化。
[0103]根據(jù)本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明提供了一種廣金錢草總黃酮膠囊。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該廣金錢草總黃酮膠囊是利用前面所述的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法制備的。
[0104]根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供了一種廣金錢草總黃酮膠囊的醫(yī)藥用途。根據(jù)本發(fā)明的實施例，本發(fā)明所制備得到的廣金錢草總黃酮膠囊可用于制備成治療清除濕熱、利尿排石(濕熱蘊結)的臨床治療藥物。
[0105]根據(jù)本發(fā)明所做的一般藥理學實驗，廣金錢草總黃酮用藥后，對動物行為、反應、活動、情緒、步態(tài)正常無明顯變化，對動物自發(fā)活動無影響、對動物中樞神經系統(tǒng)興奮性無明顯影響、對小鼠胃腸道運動無明顯影響。根據(jù)本發(fā)明的實施例的動物藥效學的實驗結果:廣金錢草總黃酮能明顯抑制腎臟中草酸鈣結晶聚合體數(shù)量，降低腎結石形成率和血清中的肌酐和尿酸含量，改善大鼠腎功能；具有溶石和減少新結石形成的作用；具有利尿作用作用；并且廣金錢草總黃酮能減輕大鼠足跖注射新鮮蛋清引起的腫脹度和腫脹率，提示廣金錢草總黃酮膠囊具有一定的消炎作用，并對肉芽組織增生有明顯的抑制作用。
[0106]根據(jù)本發(fā)明的實施例，在動物的急性毒性試驗中，小鼠灌胃廣金錢草總黃酮膠囊急性毒性試驗結果表明:廣金錢草總黃酮是一種基本無毒的受試藥。大鼠灌胃廣金錢草總黃酮膠囊急性毒性試驗結果表明:廣金錢草總黃酮是一種無嚴重急性中毒危險的受試藥。動物的長期毒性試驗結果也證明了廣金錢草總黃酮是安全的。
[0107]廣金錢草總黃酮膠囊治療尿路結石(濕熱蘊結)有效性、安全性的隨機、雙盲、多劑量組間平行對照、多中心臨床試驗(藥物臨床試驗批件:2007L04844)結果表明:廣金錢草總黃酮膠囊治療尿路結石(濕熱蘊結)的有效率為95.65% (臨床試驗用的廣金錢草總黃酮膠囊每粒含廣金錢草總黃酮提取物133mg，口服，每日3次，每次3粒，給藥周期為4周)。
[0108]本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術，具有如下優(yōu)勢:
[0109]1、傳統(tǒng)中藥制劑“工藝粗、用量大”，即仍存在著制藥工藝原始、有效成分不明確、質量控制難、定量檢測方法不準確、服用量大、服用不便等諸多問題，不適應現(xiàn)代人的生活，且不符合現(xiàn)代臨床用藥要求。本發(fā)明通過從廣金錢草中篩選出有效部位廣金錢草總黃酮，利用大孔樹脂等技術，研究出了提取分離難溶性的廣金錢草總黃酮的生產工藝，流化床制粒的中藥制劑工藝，進而開發(fā)出療效顯著的抗尿石癥的現(xiàn)代化中藥新藥廣金錢草總黃酮膠囊，并使制劑具有良好的溶出度和質量穩(wěn)定性。
[0110]2、本發(fā)明的藥材提取純化工藝中，用乙醇作為提取溶媒提取廣金錢草藥材，提取液用大孔吸附樹脂純化得到廣金錢草的有效部位廣金錢草總黃酮，與廣金錢草水提醇沉的傳統(tǒng)提取工藝法比較，其提取物的有效物質基礎明確，質量標準可控，降低了藥物的臨床服用量、減少了臨床的不良反應。
[0111]3、本發(fā)明與 現(xiàn)有的乙醇提取-大孔樹脂純化法比較，提取液回收乙醇至一定體積(5倍藥材量)即可直接上大孔樹脂純化，而不需要濃縮干燥至浸膏，節(jié)省了生產時間；其次，上大孔樹脂后，采用等濃度的乙醇進行洗脫也能得到較高含量的有效成分，相比采用不同濃度乙醇梯度洗脫，工藝流程簡便，可操作性強；再次，洗脫液回收乙醇后直接減壓干燥，不需加適當溶劑進行處理，便可得到廣金錢草的有效部位廣金錢草總黃酮，節(jié)約了生產月能。從規(guī)?；a來看，新的提取純化工藝降低了生產成本，縮短了生產周期，工藝簡便可行，符合中藥現(xiàn)代化產業(yè)要求。
[0112]4、本發(fā)明采用AB-8大孔吸附樹脂技術提取純化有效部位，具有工藝簡單，成本較低，樹脂可反復使用，適合工業(yè)生產的特點。而且本發(fā)明對相應的技術參數(shù)進行了細致周密的考察，優(yōu)選出最佳條件，進行了中試驗證，可過渡到產業(yè)化，提高了有效部位的含量。廣金錢草總黃酮提取物產品中，廣金錢草總黃酮含量可達50%-80%,其中夏佛塔苷含量可達
3.0% -12.0%。
[0113]5、本發(fā)明的制劑工藝中，通過改變制粒工藝，將原普通的濕法制粒工藝改為流化床制粒工藝，結果發(fā)現(xiàn)制粒效果明顯改善，相比較原工藝而言，新工藝顯著提高了廣金錢草總黃酮膠囊的溶出度，其溶出度可穩(wěn)定在88-92%之間，且批內之間溶出度差異較小，該方法有效的保證了產品的質量、提高了有效成分的制劑穩(wěn)定性，且工藝簡單，可操作性強，完全適合工業(yè)化大生產。
[0114]6、本發(fā)明所得的廣金錢草總黃酮膠囊與市售同用途藥物比較，具有生產工藝先進、有效部位藥效物質基礎明確、質量標準可控、臨床適應病證較為確切、藥理藥效顯著、用藥量少、服用安全方便、不良反應小等特點，從而具有適應現(xiàn)代制造業(yè)的工藝技術和質量標準的優(yōu)勢。本品主治:清除濕熱、利尿排石，用于濕熱蘊結所致的淋浙澀痛，尿路結石和上述證候者。
[0115]本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實踐了解到。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0116]本發(fā)明的上述和/或附加的方面和優(yōu)點從結合下面附圖對實施例的描述中將變得明顯和容易理解，其中:
[0117]圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明一個實施例，制備的廣金錢草總黃酮膠囊(實施例7)的體外溶出曲線；
[0118]圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明一個實施例，所述的流化床制粒方法與對比實施例所述的普通濕法制粒工藝制備得到的廣金錢草總黃酮膠囊體外溶出比較曲線。
【具體實施方式】
[0119]下面詳細描述本發(fā)明的實施例，所述實施例的示例在附圖中示出，其中自始至終相同或類似的標號表示相同或類似的元件或具有相同或類似功能的元件。下面通過參考附圖描述的實施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。
[0120]實施例1、廣金錢草總黃酮提取物的制備
[0121]取廣金錢草藥材200克，第一次加入14倍藥材量的95%乙醇，60°C加熱回流提取3小時，第二次加入12倍藥材量的95%乙醇，50°C加熱回流提取2小時，第三次加入8倍藥材量的80%乙醇，50°C加熱回流提取I小時，合并醇提液；將醇提液濃縮至一定體積，使藥液體積為8倍藥材量，靜置過濾，得到濾液(為上樣藥液)，備用。將400克藥用級AB-8型大孔樹脂用適量乙醇浸泡，濕法裝柱，處理后備用。
[0122]將上述濾液(上樣藥液)以每小時3倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用12倍樹脂量的水洗脫除雜，再用10倍柱床體積的95%乙醇，以每小時3倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液；將洗脫液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.10的濃縮液，經75°C減壓干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮提取物產品4.03克(置陰涼處保存)。提取物產品采用紫外-可見分光光度法測量提取物中物質的含量，得總黃酮含量(以干燥品計，％ )為71.65%，夏佛塔苷含量(以干燥品計，％ )為10.30%。
[0123]實施例2、廣金錢草總黃酮提取物的制備
[0124]取廣金錢草藥材200克，第一次加入12倍藥材量的70%乙醇，55°C加熱回流提取2小時，第二次加入10倍藥材量的70%乙醇，55°C加熱回流提取1.5小時，合并醇提液；將醇提液濃縮至一定體積，使藥液體積為5倍藥材量，靜置過濾，得到濾液(為上樣藥液)，備用。將400克藥用級AB-8型大孔樹脂用適量乙醇浸泡，濕法裝柱，處理后備用。
[0125]將上述濾液(上樣藥液)以每小時I倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用10倍樹脂量的水洗脫除雜，再用8倍柱床體積的60%乙醇，以每小時2倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液；將洗脫液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.22的濃縮液，經75°C減壓干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮提取物產品4.68克(置陰涼處保存)。提取物產品采用紫外-可見分光光度法測量提取物中物質的含量，得總黃酮含量(以干燥品計，％ )為63.31%，夏佛塔苷含量(以干燥品計，％ )為5.38%。
[0126]實施例3、廣金錢 草總黃酮提取物的制備
[0127]取廣金錢草藥材50千克，第一次加入12倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取2小時，第二次加入10倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取1.5小時，合并醇提液；將醇提液濃縮至一定體積，使藥液體積為5倍藥材量，靜置過濾，得到濾液(為上樣藥液)，備用。將100千克藥用級AB-8型大孔樹脂用適量乙醇浸泡，濕法裝柱，處理后備用。
[0128]將上述濾液(上樣藥液)以每小時2倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用10倍樹脂量的水洗脫除雜，再用8倍柱床體積的60%乙醇，以每小時2倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液；將洗脫液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.22的濃縮液，經75°C減壓干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮提取物產品1.12千克(置陰涼處保存)。提取物產品采用紫外-可見分光光度法測量提取物中物質的含量，得總黃酮含量(以干燥品計，％ )為59.49%，夏佛塔苷含量(以干燥品計，％ )為5.10%。
[0129]實施例4、廣金錢草總黃酮提取物的制備
[0130]取廣金錢草藥材50千克，第一次加入12倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取2小時，第二次加入10倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取1.5小時，合并醇提液；將醇提液濃縮至一定體積，使藥液體積為5倍藥材量，靜置過濾，得到濾液(為上樣藥液)，備用。將100千克藥用級AB-8型大孔樹脂用適量乙醇浸泡，濕法裝柱，處理后備用。
[0131]將上述濾液(上樣藥液)以每小時2倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用10倍樹脂量的水洗脫除雜，再用8倍柱床體積的60%乙醇，以每小時2倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液；將洗脫液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.22的濃縮液，經75°C減壓干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮提取物產品1.14千克(置陰涼處保存)。提取物產品采用紫外-可見分光光度法測量提取物中物質的含量，得總黃酮含量(以干燥品計，％ )為59.37%，夏佛塔苷含量(以干燥品計，％ )為5.01%。
[0132]結果表明:本發(fā)明研究的工藝參數(shù)可行，工藝條件經中試進一步調整后，可順利過渡到產業(yè)化生產。
[0133]實施例5、廣金錢草總黃酮膠囊的制備
[0134]處方:
【權利要求】
1.一種廣金錢草總黃酮膠囊,其特征在于,包含: 廣金錢草總黃酮作為活性成分，其中，所述廣金錢草總黃酮是以廣金錢草醇提取物的形式提供的， 任選地，所述廣金錢草醇提取物是通過下列步驟獲得的: 利用乙醇對廣金錢草藥材進行加熱回流，以便獲得廣金錢草提取液，其中，所述乙醇的濃度為50~95%，所述乙醇的重量是所述廣金錢草藥材的8~14倍； 將所述廣金錢草提取液進行濃縮處理，以便除去乙醇；以及 將經過濃縮處理的廣金錢草提取液進行大孔吸附樹脂柱處理，以便獲得所述廣金錢草醇提取物， 任選地，所述廣金錢草提取液是通過將所述廣金錢草藥材用8~14倍藥材重量的50%~95%乙醇進行加熱回流，提取1-3次，每次I~3小時，并合并醇提取液而獲得的。
2.根據(jù)權利要求1所述的廣金錢草總黃酮膠囊，其特征在于，所述廣金錢草總黃酮膠囊包括藥學上可接受的藥用賦形劑，其中，所述藥學上可接受的藥用賦形劑包括填充劑、粘合劑， 任選地，所述填充劑為選自玉米淀粉、糊精、乳糖、預膠化淀粉、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氫鈣、碳酸鈣的至少一種， 任選地，所述粘合劑為選自淀粉糊、羥丙甲纖維素、聚維酮K3tl、聚維酮K25、聚乙二醇6000、甲基纖維素、乙醇的至少一種， 任選地，所述藥學上可接受的藥用賦形劑進一步包括潤濕劑、崩解劑、潤滑劑， 任選地，所述潤濕劑為選自水、乙醇的至少一種， 任選地，所述崩解劑為選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、干淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣的至少一種， 任選地，所述潤滑劑為選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、苯甲酸鈉、和硬脂酰富馬酸鈉的至少一種。
3.根據(jù)權利要求2所述的廣金錢草總黃酮膠囊，其特征在于， 按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮33-400重量份、填充劑30-120重量份、粘合劑0.1-10重量份、崩解劑1-80重量份、潤滑劑1_10重量份、潤濕劑80-210重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮33重量份、微晶纖維素66重量份、乳糖66重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、硬脂酰富馬酸鈉I重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮33重量份、微晶纖維素33重量份、乳糖33重量份、交聯(lián)聚維酮60重量份、聚乙二醇60005重量份、硬脂酰富馬酸鈉5重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮50重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重 量份、聚乙二醇60002重量份、硬脂酸鎂2重量份、乙醇120重量份、水40重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮66.5重量份、微晶纖維素40重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40重量份、交聯(lián)聚維酮30重量份、聚乙二醇600010重量份、硬脂酸鎂5重量份、水200重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮66.5重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、羧甲基纖維素鈣30重量份、聚維酮K3(i2重量份、硬脂酸鎂5重量份、水180重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮80重量份、微晶纖維素35重量份、乳糖30重量份、聚維酮K3tl0.1重量份、硬脂酸鎂5重量份、水80重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮100重量份、乳糖60重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉35重量份、羥丙甲纖維素0.1重量份、微粉硅膠2重量份、乙醇100重量份、水10重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮100重量份、微晶纖維素40重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20重量份、交聯(lián)聚維酮40重量份、聚乙二醇600010重量份、硬脂酸鎂10重量份、水210重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮120重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖40重量份、聚乙二醇60002重量份、硬脂酸鎂2重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮120重量份、乳糖120重量份、羥丙甲纖維素I重量份、硬脂酸鎂I重量份、乙醇100重量份、水20重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮120重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖40重量份、聚乙二醇60001重量份、聚維酮K3tlI重量份、微粉硅膠2重量份、乙醇96重量份、水24重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖37重量份、聚維酮K3tlI重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖37重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20重量份、微粉硅膠I重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素33重量份、乳糖33重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15重量份、微粉硅膠I重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮150重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖30重量份、交聯(lián)聚維酮80重量份、聚乙二醇60005重量份、硬脂酰富馬酸鈉5重量份、乙醇130重量份、水45重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮150重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖20重量份、聚維酮K3tlL 2重量份、微粉硅膠2重量份、水80重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮200重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖30重量份、聚維酮K3(i2重量份、微粉硅膠2重量份、水120重量份，任選地，按照重量份數(shù)，所述廣金錢草總黃酮膠囊包含:廣金錢草總黃酮400重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、聚維酮K3(i2重量份、微粉硅膠4重量份、水200重量份。
4.一種制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法，其特征在于，包括: (1)提供廣金錢草總黃酮，其中，所述廣金錢草總黃酮是以廣金錢草醇提取物的形式提供的；以及 (2)利用藥學上可接受的藥用賦形劑，將所述廣金錢草提取物制成膠囊劑， 任選地，所述提供廣金錢草提取物進一步包括下列步驟: 將廣金錢草進行加醇提取，以便獲得廣金錢草提取液，以及將所述廣金錢草提取液進行純化，以便獲得所述廣金錢草提取物， 任選地，所述廣金錢草醇提取物是通過下列步驟獲得的: 利用乙醇對廣金錢草藥材進行加熱回流，以便獲得廣金錢草提取液，其中，所述乙醇的濃度為50~95%，所述乙醇的重量是所述廣金錢草藥材的8~14倍； 將所述廣金錢草提取液進行濃縮處理，以便除去乙醇；以及 將經過濃縮處理的廣金錢草提取液進行大孔吸附樹脂柱處理，以便獲得所述廣金錢草醇提取物， 任選地，所述廣金錢草提取液是通過將所述廣金錢草藥材用8~14倍藥材重量的50%~95%乙醇進行加熱回流，提取1-3次，每次I~3小時，并合并醇提取液而獲得的，任選地，步驟(2)進一步包括: 將所述廣金錢草醇提取物與所述藥學上可接受的藥用賦形劑混合，用流化床制粒，經預熱、噴液、干燥、混合、整粒后，再進行膠囊灌裝，以便獲得所述廣金錢草總黃酮膠囊，任選地，所述藥學上可接受的藥用賦形劑包括填充劑、粘合劑， 任選地，所述填充劑為木糖醇、微晶纖維素、乳糖的至少一種， 任選地，所述粘合劑為聚乙二醇6000、聚維酮K3tl、羥丙甲纖維素的至少一種， 任選地，所述藥學上可接受的藥用賦形劑進一步包括潤濕劑、崩解劑、潤滑劑， 任選地，所述潤濕劑為水， 任選地，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣的至少一種， 任選地，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酰富馬酸鈉的至少一種。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法，其特征在于，包括: 稱取廣金錢草藥材，加入8~14倍藥材量的50%~95%乙醇，50-60°C加熱回流，提取I~3次，每次I~3小時，以便獲得廣金錢草的醇提取液，然后合并醇提液； 將所述醇提液濃縮至體積為2~8倍藥材量，靜置過濾后，得到濾液； 將所述濾液以每小時I~3倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用8~12倍樹脂量的水洗脫除雜，再用6~10倍柱床體積的40%~95%的乙醇，以每小時2~4倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液； 將洗脫液濃縮至相對密度為1.10~1.30的濃縮液，濃縮液經干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮，分別將處方量的廣金錢草總黃酮提取物原料、以及藥學上可接受的藥用賦形劑，過60-100目篩，備用；按照處方，將廣金錢草總黃酮、以及填充劑作為物料投入流化床中，預熱5-60分鐘，使預熱至 35 °C -55 °C ； 使用噴槍將粘合劑噴入流化床中進行制粒，保持霧化壓力為0.07-0.1兆帕，噴液速度為15-25轉/分鐘，通過調節(jié)進風溫度50°C -65°C，將物料溫度保持在40°C -55°C, 5-60分鐘內嗔完所述粘合劑； 制粒結束后，通過調節(jié)進風溫度60°C -70°C，提升物料溫度至40°C -55°C，干燥5_60分鐘； 將干燥后的顆粒降溫、出料，與崩解劑在混合器中進行混合，使其通過40-80目篩網(wǎng)，整粒，加入潤滑劑混合均勻，進行膠囊灌裝，以便得到廣金錢草總黃酮膠囊， 任選地，所述制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法包括下列步驟: 稱取處方量的廣金錢草藥材，第一次加入12倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取2小時，第二次加入10倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取1.5小時，以便獲得廣金錢草的醇提取液，然后合并醇提液； 將醇提液濃縮至藥液體積為5倍藥材量，靜置過濾后，得到濾液； 將所述濾液以每小時2倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用10倍樹脂量的水洗脫除雜,再用8倍柱床體積的60%乙醇，以每小時2倍柱床體積的流速進行洗脫，得到 洗脫液； 將所述洗脫液濃縮至相對密度為1.22的濃縮液，濃縮液經75°C減壓干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮； 分別將處方量的廣金錢草總黃酮、以及微晶纖維素、乳糖、聚維酮K3tl、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，過80目篩,備用； 按照處方，將廣金錢草總黃酮、以及填充劑作為物料投入流化床中，預熱20分鐘，使預熱至45 °C ； 使用噴槍將粘合劑噴入流化床中進行制粒，保持霧化壓力為0.9巴，噴液速度為20轉/分鐘，通過調節(jié)進風溫度55 °C，將物料溫度保持在45°C，15分鐘噴完所述粘合劑，其中，所述為聚維酮K3tl; 制粒結束后，通過調節(jié)進風溫度65°C，提升物料溫度至45°C，干燥10分鐘； 將干燥后的顆粒降溫、出料，與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在混合器中進行混合，使其通過60目篩網(wǎng)，整粒，加入微粉硅膠混合均勻，進行膠囊灌裝，以便獲得所述廣金錢草總黃酮膠囊。
6.根據(jù)權利要求4或5所述的制備廣金錢草總黃酮膠囊的方法，其特征在于，包括以下步驟: 稱取處方量的廣金錢草藥材，第一次加入12倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取2小時，第二次加入10倍藥材量的80%乙醇，55°C加熱回流提取1.5小時，以便獲得廣金錢草的醇提取液，然后合并醇提液； 將所述醇提液濃縮至體積為5倍藥材量，靜置過濾后，得到濾液； 將所述濾液以每小時2倍柱床體積的流速通過AB-8大孔吸附樹脂柱，吸附完畢后，先用10倍樹脂量的水洗脫除雜,再用8倍柱床體積的60%乙醇，以每小時2倍柱床體積的流速進行洗脫，得到洗脫液； 將所述洗脫液濃縮至相對密度為1.22的濃縮液，將所述濃縮液經75°C減壓干燥，粉碎，得到廣金錢草總黃酮； 分別將處方量的廣金錢草總黃酮的提取物原料、以及微晶纖維素、乳糖、聚維酮K3tl過80目篩，備用； 按照處方，將廣金錢草總黃酮、以及微晶纖維素、乳糖作為物料投入流化床中，預熱20分鐘，使預熱至45°C，調整參數(shù)，并使用噴槍將粘合劑噴入流化床中進行制粒，保持霧化壓力為0.9巴，噴液速度為20轉/分鐘，通過調節(jié)進風溫度55°C，將物料溫度保持在45°C，15分鐘噴完粘合劑，其中所述粘合劑為聚維酮K3tl ； 制粒結束后，通過調節(jié)進風溫度65°C，提升物料溫度至45°C，干燥10分鐘； 將干燥后的顆粒降溫、出料，過60目篩網(wǎng)，整粒，進行膠囊灌裝，以便得到所述廣金錢草總黃酮膠囊。
7.根據(jù)權利要求 4-6任一項所述的方法，其特征在于，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮33-400重量份、填充劑30-120重量份、粘合劑0.1-10重量份、崩解劑1_80重量份、潤滑劑1-10重量份、潤濕劑80-210重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮33重量份、微晶纖維素66重量份、乳糖66重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、硬脂酰富馬酸鈉I重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮33重量份、微晶纖維素33重量份、乳糖33重量份、交聯(lián)聚維酮60重量份、聚乙二醇60005重量份、硬脂酰富馬酸鈉5重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮50重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、聚乙二醇60002重量份、硬脂酸鎂2重量份、乙醇120重量份、水40重量份，任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮66.5重量份、微晶纖維素40重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40重量份、交聯(lián)聚維酮30重量份、聚乙二醇600010重量份、硬脂酸鎂5重量份、水200重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮66.5重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、羧甲基纖維素鈣30重量份、聚維酮K3(i2重量份、硬脂酸鎂5重量份、水180重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮80重量份、微晶纖維素35重量份、乳糖30重量份、聚維酮K3tl0.1重量份、硬脂酸鎂5重量份、水80重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮100重量份、乳糖60重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉35重量份、羥丙甲纖維素0.1重量份、微粉硅膠2重量份、乙醇100重量份、水10重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮100重量份、微晶纖維素40重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20重量份、交聯(lián)聚維酮40重量份、聚乙二醇600010重量份、硬脂酸鎂10重量份、水210重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮120重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖40重量份、聚乙二醇60002重量份、硬脂酸鎂2重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮120重量份、乳糖120重量份、羥丙甲纖維素I重量份、硬脂酸鎂I重量份、乙醇100重量份、水20重量份，任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮120重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖40重量份、聚乙二醇60001重量份、聚維酮K3tlI重量份、微粉硅膠2重量份、乙醇96重量份、水24重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖37重量份、聚維酮K3tlI重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖37重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20重量份、微粉硅膠I重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮133重量份、微晶纖維素33重量份、乳糖33重量份、聚維酮K3tlI重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15重量份、微粉硅膠I重量份、水120重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮150重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖30重量份、交聯(lián)聚維酮80重量份、聚乙二醇60005重量份、硬脂酰富馬酸鈉5重量份、乙醇130重量份、水45重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮150重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖20重量份、聚維酮K3tlL 2重量份、微粉硅膠2重量份、水80重量份， 任選地，按照重量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮200重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖30重量份、聚維酮K3(i2重量份、微粉硅膠2重量份、水120重量份， 任選地，按照重 量份數(shù)，采用:廣金錢草總黃酮400重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖50重量份、聚維酮K3(i2重量份、微粉硅膠4重量份、水200重量份。
8.一種廣金錢草總黃酮膠囊，其特征在于，所述廣金錢草總黃酮膠囊是由如權利要求4-7任一項所述的方法制備的。
9.權利要求1-3和8任一項所述的廣金錢草總黃酮膠囊在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療尿路結石。
【文檔編號】A61K9/48GK103893246SQ201310643107
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2013年12月5日 優(yōu)先權日:2013年12月5日
【發(fā)明者】王學海, 許勇, 李莉娥, 李 杰, 涂榮華, 陳剛, 曹儒賓, 馮蕓, 楊仲文, 范昭澤, 余艷平, 肖強, 黃璐, 楊成兵, 黃天賜, 田華, 楊菁 申請人:人福醫(yī)藥集團股份公司, 武漢光谷人福生物醫(yī)藥有限公司