鹽酸維拉帕米緩釋微球及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸維拉帕米緩釋微球的制備方法，其主要包括原料的準備、微球成型輔料準備、緩釋微球制備三大步驟，采用低溫噴霧干燥的方法，不破壞藥物的特性，制備可一步完成，操作方便、快捷、經(jīng)濟，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明還涉及由所述方法制得的鹽酸維拉帕米緩釋微球。
【專利說明】鹽酸維拉帕米緩釋微球及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑制備領(lǐng)域，特別地，涉及鹽酸維拉帕米緩釋微球制劑的制備【背景技術(shù)】
[0002]高血壓是最常見的心血管疾病之一，也是人類的重要致死、致殘原因之一。有效治療治療高血壓可顯著降低心血管事件的發(fā)病率、并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。在國內(nèi)外,高血壓都是導致死亡的第一位危險因素。預計到2025年，全世界高血壓患病率將達到29%，意味著全球?qū)⒂?5億高血壓病人，這是一個很可怕的數(shù)字。在高血壓發(fā)病原因尚不清晰的情況下，預防就顯得蒼白無力，治療就成為了唯一有效的手段。目前臨床常用的抗高血壓藥物有:利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑。抗高血壓藥物的研究正朝著長效、安全化的方向發(fā)展，通過改換劑型等方法來增加其臨床療效和安全性。今后研發(fā)的重點應(yīng)該是可以平穩(wěn)降血壓、改善靶器官損傷、患者容易耐受、而且有較好效應(yīng)和價格比的長效抗高血壓藥物。[0003]鈣拮抗劑在1962年即已被證實能有效地治療急性高血壓，70年代后期才被廣泛地研究和應(yīng)用于治療高血壓病。降壓機制是阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道，抑制細胞外鈣離子內(nèi)流，使細胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變。鈣拮抗劑是80年代發(fā)展起來的一類心血管新藥。它帶來了心血管治療的一場革命現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于高血壓、冠心病、心律失常、腦血管病的治療。目前，鈣拮抗劑在高血壓病及其他心腦腎血管病變防治中仍具有重要地位。近年在美國，鈣拮抗劑在老年人降壓治療中的應(yīng)用有增無減，已成為常用藥物(單用占23.9%，與利尿劑合用占5.4%):在中國和日本，接受治療的高血壓和心絞痛病人中，分別有1/2和3/4使用鈣拮抗劑。鹽酸維拉帕米的強適應(yīng)癥為原發(fā)性高血壓、心絞痛、心律失常等。
[0004]鹽酸維拉帕米(vera, milhydrochloride, vR)又名異搏定、戍脈安，由于其普通制劑吸收特性造成血藥濃度的谷峰現(xiàn)象，導致血藥濃度波動太大而發(fā)生毒副反應(yīng)；緩釋制劑則釋藥緩慢，血藥濃度平穩(wěn)，順應(yīng)性強，較普通制劑有較大的優(yōu)越性。故制成每日給藥1-2次的制劑，便于患者服用，在保證有效治療濃度的同時，降低藥物的毒副作用，避免耐藥性的產(chǎn)生。此外，生物利用度過低也一直是鹽酸維拉帕米普通片劑在科研上難以突破的問題，因為其肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用度只有10% — 25%左右，目前國內(nèi)僅有關(guān)于該緩釋片制備和臨床應(yīng)用的研究，但還未有人對該緩釋微球的制備進行系統(tǒng)研究。緩釋微球制劑具備了緩釋制劑和微球的共同優(yōu)點。一方面可以減少服藥次數(shù)，使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，從而降低藥物毒副作用，另一方面，也就是其特點在于每個微球都是獨立釋藥，不存在崩釋現(xiàn)象，故比普通的緩控釋制劑更具安全性。同時也解決了普通制劑分劑量困難的問題。本法通過最前沿的新技術(shù)所制備的鹽酸維拉帕米緩釋微球粒徑只有3~5 μ m，可以不經(jīng)過肝門靜脈的P450酶的酶解而直接入血；又由于它的體積較小，故在小腸中具有更長的滯留和吸收時間；從而有效的提高該藥的生物利用度，這將在科學研究歷史上獲得一個突破性的進展。由此可見，緩釋微球使藥物安全性、有效性、適應(yīng)性有了很大提高，是一種極具開發(fā)潛力的新劑型。
[0005]微球(microsphere)是指藥物分散或被吸附在高分子、聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散體系。制備微球的載體材料很多，主要分為天然高分子(如淀粉，白蛋白，明膠，殼聚糖等)和合成聚合物(如聚乳酸、乙基纖維素等)。目前藥劑學上制備微球的途徑是將藥物溶解或分散于高分子材料中形成微小球狀實體，球形或類球形，粒徑范圍一般為I~500 μ m,小的可以是幾納米，大的可達800 μ m,具有骨架結(jié)構(gòu)或膜透功能。球膜具有透膜或半透膜性質(zhì)，藥物可借壓力、PH值、溫度或提取等方法釋出。添加緩控釋輔料使微球長效化，可制得緩控釋微球。緩釋微球制劑技術(shù)首先用天然的或合成的高分子材料作為球膜壁殼將固體藥物包裹或鑲嵌于骨架結(jié)構(gòu)制成緩釋微球，再將緩釋微球與輔料均勻混合填裝膠囊或者壓制成片劑。與傳統(tǒng)緩釋劑型相比，它具有多單位給藥系統(tǒng)，每一個單位可以作為獨立的釋放系統(tǒng)，彌補傳統(tǒng)緩釋制劑存在的劑量突釋缺點，提供平穩(wěn)適宜的血藥濃度。同時彌補傳統(tǒng)緩釋制劑分劑量難的缺點，提供個性化用藥選擇。
[0006]據(jù)調(diào)查，應(yīng)用此技術(shù)研發(fā)的藥物僅有2002年由強生公司研發(fā)的利培酮注射緩釋微球上市，國內(nèi)并無應(yīng)用該技術(shù)開發(fā)的藥物，也無鹽酸維拉帕米緩釋微球制劑的相關(guān)研究與開發(fā)。當前 雖然抗高血壓藥物的緩控釋制劑臨床應(yīng)用已經(jīng)較為普遍。但出于安全服藥的宗旨，此緩釋微球制劑很好地解決了高血壓患者日常用藥中遇到的“整片吞服，不能掰開服用”這種矛盾狀況的發(fā)生。從而可根據(jù)自身特點自行調(diào)整用藥劑量，以達到個體化用藥。
[0007]現(xiàn)有技術(shù)制備鹽酸維拉帕米緩釋微球已經(jīng)有這方面的報道，例如，CN1245956C，但其使用的是二次噴霧干燥方法制備，制備工藝較為復雜，制得微球的緩釋性能一般。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的一個目的在于提供一種鹽酸維拉帕米緩釋微球的制備方法，包括步驟:
[0009](I)取粘度為7-100CP的乙基纖維素(EC)，加入85%乙醇，使質(zhì)量濃度為1:10-1:30,靜置浸泡過夜，使充分溶脹，然后攪拌溶解。
[0010](2)上述溶液在25-50°C下加入聚乙二醇(PEG):PEG400_PEG8000，攪拌均勻后，乳化10-30min,得溶液a。
[0011](3)稱取EC與鹽酸維拉帕米質(zhì)量比為2:1-5:1，與85%乙醇溶液質(zhì)量濃度為1:5-1:25的鹽酸維拉帕米(粉碎過300目篩)加入其中，充分攪拌均勻得溶液b。
[0012](4)將溶液b在250_400rpm的攪拌狀態(tài)下加入到溶液a中，形成乳濁型體系，保持該攪拌狀態(tài)，完全攪拌30-120min，在噴霧干燥機出風溫度為40_70°C，進風溫度為75-105°C下噴霧干燥后即得。
[0013]本發(fā)明的另一個目的是提供由上述制備方法制得的鹽酸維拉帕米緩釋微球。
[0014]本發(fā)明的另一個目的是提供了上述制備方法制得的鹽酸維拉帕米緩釋微球進一步制備的藥物制劑，所述藥物制劑包括散劑、膠囊劑、注射劑、混懸劑、咀嚼片、含片、洗劑、埋植片、軟膏劑、涂劑、栓劑、膜劑、敷料等
[0015]本發(fā)明的另一個目的是:上述制備方法制得的鹽酸維拉帕米緩釋微球可進一步制備成膠囊劑、片劑、混懸劑等藥物制劑，(由于粒徑所限無法制得上述所有的藥物劑型)
[0016]本發(fā)明的優(yōu)點在于:
[0017]1、本發(fā)明用低溫噴霧干燥的方法，不破壞藥物的特性，制備可一步完成，操作方便、快捷、經(jīng)濟，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0018]2、制備制劑所用唯一溶劑85%乙醇，可以很好的將藥物、輔料等完全溶解，這樣可以使藥物均勻的鑲嵌于骨架結(jié)構(gòu)當中，提高微球當中藥物分布均勻度和粒徑均勻度，確保每個微球緩慢釋放藥物的能力，從而增加其控制藥物釋放的能力。
[0019]3、制備過程中不添加有機毒性試劑，無需做有機殘留檢驗，從而更好地保證了藥物制劑的安全性。
[0020]4、粒徑小于10 μ m的緩釋微球制劑能很好的避免肝臟的首過效應(yīng)，使藥物的吸收更完全，從而提高生物利用度。同時保護腸胃系統(tǒng)和胃粘膜。
[0021]5、由本發(fā)明制備的鹽酸維拉帕米緩釋微球制得的藥物制劑結(jié)構(gòu)獨特，可以根據(jù)患者需要，掰開服用自主調(diào)節(jié)劑量，提高患者服藥的依從性，實現(xiàn)個體化用藥。
[0022]附圖概要說明
[0023]附圖1顯示了本發(fā)明所述微球的制備流程圖。
[0024]附圖2-6顯示了不同放大比例下的微球照片，其顯示所制備的微球質(zhì)地均勻，粒徑分布較好。
[0025]附圖7為鹽酸維拉帕米緩釋微球體外的溶出度，根據(jù)實驗結(jié)果，說明該微球有明顯的緩釋性能，能使藥物長時間緩慢釋放，達到了緩釋目的。
【具體實施方式】
[0026]實施例1`
[0027](I)取粘度為7CP的乙基纖維素(EC)，加入85%乙醇，使質(zhì)量濃度為1:10，靜置浸泡過夜，使充分溶脹，然后攪拌溶解。
[0028](2)上述溶液在25°C下加入PEG400，攪拌均勻后，乳化lOmin，得溶液a。
[0029](3)稱取EC與鹽酸維拉帕米質(zhì)量比為2:1，與85%乙醇溶液質(zhì)量濃度為1:5的鹽酸維拉帕米(粉碎過300目篩)加入其中，充分攪拌均勻得溶液b。
[0030](4)將溶液b在250rpm的攪拌狀態(tài)下加入到溶液a中，形成乳濁型體系，保持該攪拌狀態(tài)，完全攪拌30min，在噴霧干燥機出風溫度為40°C，進風溫度為75°C下噴霧干燥后即得。
[0031]實施例2
[0032](I)取粘度為50CP的乙基纖維素(EC)，加入85%乙醇，使質(zhì)量濃度為1:20，靜置浸泡過夜，使充分溶脹，然后攪拌溶解。
[0033](2)上述溶液在40°C下加入PEG600，攪拌均勻后，乳化20min，得溶液a。
[0034](3)稱取EC與鹽酸維拉帕米質(zhì)量比為3.5:1，與85%乙醇溶液質(zhì)量濃度為1:15的鹽酸維拉帕米(粉碎過300目篩)加入其中，充分攪拌均勻得溶液b。
[0035](4)將溶液b在300rpm的攪拌狀態(tài)下加入到溶液a中，形成乳濁型體系，保持該攪拌狀態(tài)，完全攪拌80min，在噴霧干燥機出風溫度為55°C，進風溫度為90°C下噴霧干燥后即得。
[0036]實施例3
[0037](I)取粘度為IOOCP的乙基纖維素(EC)，加入85%乙醇，使質(zhì)量濃度為1:30，靜置浸泡過夜，使充分溶脹，然后攪拌溶解。[0038](2)上述溶液在50°C下加入聚乙二醇PEG8000，攪拌均勻后，乳化30min，得溶液a。
[0039](3)稱取EC與鹽酸維拉帕米質(zhì)量比為5:1，與85%乙醇溶液質(zhì)量濃度為1:25的鹽酸維拉帕米(粉碎過300目篩)加入其中，充分攪拌均勻得溶液b。
[0040](4)將溶液b在400rpm的攪拌狀態(tài)下加入到溶液a中，形成乳濁型體系，保持該攪拌狀態(tài)，完全攪拌120min，在噴霧干燥機出風溫度為70°C，進風溫度為105°C下噴霧干燥后
即得 。
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸維拉帕米緩釋微球的制備方法，包括步驟: (1)取粘度為7-100CP的乙基纖維素(EC)，加入85%乙醇，使質(zhì)量濃度為1:10-1:30，靜置浸泡過夜，使充分溶脹，然后攪拌溶解； (2)上述溶液在25-50°C下加入聚乙二醇(PEG)攪拌均勻后，乳化10_30min，得溶液a; (3)稱取EC與鹽酸維拉帕米質(zhì)量比為2:1-5:1，與85%乙醇溶液質(zhì)量濃度為1:5-1:25的鹽酸維拉帕米加入其中，充分攪拌均勻得溶液b ； (4)將溶液b在250-400rpm的攪拌狀態(tài)下加入到溶液a中，形成乳濁型體系，保持該攪拌狀態(tài)，完全攪拌30-120min，在噴霧干燥機出風溫度為40_70°C，進風溫度為75_105°C下噴霧干燥后即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中PEG為PEG400-PEG8000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中步驟(3)加入的鹽酸維拉帕米粉碎過300目篩。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法制得的鹽酸維拉帕米緩釋微球。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的鹽酸維拉帕米緩釋微球，其可進一步制備成散劑、注射劑、混懸劑、咀嚼片、含片、洗劑、埋植片 、軟膏劑、涂劑、栓劑、膜劑、敷料、膠囊劑、片劑或混懸劑。
【文檔編號】A61K9/20GK103520115SQ201310449646
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】顧艷麗, 張微 申請人:內(nèi)蒙古醫(yī)科大學