專利名稱：中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種天然藥物組合物，更具體地涉及一種由山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿組成的天然藥物組合物，該天然藥物組合物的制備方法以及該天然藥物組合物在用于制備減少癌癥化療相關(guān)性腹瀉并對癌癥治療起增效作用的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是當前危害人類生存，健康的主要疾病之一，其治療手段包括手術(shù)、化療、放療、中醫(yī)藥治療，而化療治療腫瘤的效果尤為突出。化療藥單用或聯(lián)合用均會引起患者腹瀉等毒副反應(yīng)，腫瘤化療后腹瀉又叫化療相關(guān)性腹瀉。近年來隨著化療藥物如5-氟尿嘧啶、紫杉烷類、羥基喜樹堿、伊立替康、希羅達等的面世及推廣應(yīng)用，化療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率逐年提高，而且若不進行積極治療，易導(dǎo)致患者脫水、營養(yǎng)不良、血清電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)等，不僅對機體的康復(fù)帶來極大的不利，也給周期性化療帶來一定的困難，因此對化療相關(guān)性腹瀉的有效治療已成為腫瘤患者整體治療的重要組成部分?；熛嚓P(guān)性腹瀉就其臨床表現(xiàn)來看，當屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”范疇，中醫(yī)藥對于泄瀉的研究，令人矚目，但是目前尚無對抗癌癥化療具有減輕腹瀉及增效作用的中成藥。因此，研發(fā)一種高效低毒、價 格低廉，易于推廣的可用于減輕癌癥化療相關(guān)性腹瀉并起化療增效作用的天然中藥成為臨床亟待解決的問題。山楂能消食積，化滯瘀，主治飲食積滯，泄瀉痢疾。蓽茇為胡椒科植物Piper1ngum1.的未成熟的果實，用于嘔吐、泄瀉等癥。近年來，山楂和蓽茇抗癌作用得到證實，本發(fā)明人經(jīng)過大量的各配方比例的研究和實驗，最后獲得了本發(fā)明的最佳藥物比例組合物，并證明了其對癌癥化療相關(guān)性腹瀉有極好的療效并能同時起到抑制腫瘤的效果，由此完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的一種天然藥物組合物，由山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿以重量計按2-7: 1-5: 3-4: 3-9的比例組成。上述天然藥物組合物，其中山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿的用量比例是7: 5: 4: 9。其中，山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法進行提純獲得，采用常規(guī)方法獲得的這些成分組成的本發(fā)明的天然藥物均能獲得相同的療效。優(yōu)選地，上述天然藥物組合物中山楂蓽茇水煎濃縮提取物的制備方法是:按照配伍比例為1:1或1-6:1其他比例取山楂、蓽茇，10倍量蒸餾水，浸泡lh，于加石棉網(wǎng)的電爐上加熱煎煮lh，絹布過濾，保存濾液，藥渣再加6倍蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮至小體積，超濾膜過濾，采用真空干燥箱70°C減壓干燥36h得棕黃色粉末，即得。上述天然藥物組合物中山楂總黃酮的制備方法是:取山楂果肉，以60%乙醇回流提取2次，每次1.5h，合并提取液，回收乙醇，得浸膏，浸膏分別加入適量蒸餾水，攪勻，加入CaCl2Ig,靜置過夜，離心，收集上清液，用氨水調(diào)pH至7 8，加入大孔吸附樹脂柱中，調(diào)節(jié)流速5mL/min，用蒸餾水洗去雜質(zhì)，以乙醇為流動相解吸附，回收乙醇，即得。上述天然藥物組合物中蓽茇乙醇提取物制備方法是:取蓽茇，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡12h，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，水浴蒸干濃縮，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩，即得。上述天然藥物組合物中胡椒堿制備方法是:將蓽茇顆粒粉碎，用乙醇浸泡12h，過濾，殘渣乙醇浸泡12h，將兩次濾液合并，減壓濃縮至粘稠狀，濃縮液放冷處靜置1-2天，析出固體，過濾得粗品，將干燥的粗品溶于乙醚中，10% KOH溶液洗滌三次，收集乙醚層，蒸去乙醚，將所得粉末溶于乙醇中，活性炭脫色重結(jié)晶，即得單斜棱柱結(jié)晶的胡椒堿。本發(fā)明還提供了該天然藥物組合物的優(yōu)選的制備方法，包括:(I)山楂蓽茇水煎濃縮提取物的制備按照配伍比例為1:1或1-6: I其他比例取山楂、蓽茇，10倍量蒸餾水，浸泡lh，于加石棉網(wǎng)的電爐上加熱煎煮lh，絹布過濾，保存濾液，藥渣再加6倍蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液 混合，加熱濃縮至小體積，超濾膜過濾，采用真空干燥箱70°C減壓干燥36h得棕黃色粉末，即得。(2)山楂總黃酮的制備取山楂果肉，以60%乙醇回流提取2次，每次1.5h，合并提取液，回收乙醇，得浸膏，浸膏分別加入適量蒸餾水，攪勻，加入CaCl2Ig,靜置過夜，離心，收集上清液，用氨水調(diào)pH至7 8，加入大孔吸附樹脂柱中，調(diào)節(jié)流速5mL/min，用蒸餾水洗去雜質(zhì)，以乙醇為流動相解吸附，回收乙醇，即得。(3)蓽茇乙醇提取物制備取蓽茇，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡12h，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，水浴蒸干濃縮，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩，即得。(4)胡椒堿制備將蓽茇顆粒粉碎，用乙醇浸泡12h，過濾，殘渣乙醇浸泡12h，將兩次濾液合并，減壓濃縮至粘稠狀，濃縮液放冷處靜置1-2天，析出固體，過濾得粗品，將干燥的粗品溶于乙醚中，10% KOH溶液洗滌三次，收集乙醚層，蒸去乙醚，將所得粉末溶于乙醇中，活性炭脫色重結(jié)晶，即得單斜棱柱結(jié)晶的胡椒堿。(5)按比例取山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿，均勻混合，即得。上述天然藥物組合物的制備方法，還包括:將步驟(5)制得的產(chǎn)品進一步通過常規(guī)的制藥手段制成含有天然藥物組合物IOOmg或200mg規(guī)格的膠囊,或?qū)礉穹ㄖ屏９に囍瞥珊烊凰幬锝M合物IOOmg或200mg規(guī)格的片劑。本發(fā)明天然藥物組合物在抗化療相關(guān)性腹瀉及抑制腫瘤方面的有益效果如下:1、本發(fā)明天然藥物組合物，在伊立替康導(dǎo)致小鼠腹瀉模型的研究表明:對于伊立替康所致小鼠的腹瀉反應(yīng)有明顯的對抗作用。2、證明了本天然藥物組合物能增強化療藥物對腫瘤的抑制作用，采用了小鼠腫瘤模型，觀察該天然藥物組合物與環(huán)磷酰胺聯(lián)合對小鼠體內(nèi)腫瘤的抑制作用。研究表明:該天然藥物組合物能明顯增加環(huán)磷酰胺對于腫瘤的抑制作用。3、本發(fā)明人獨創(chuàng)地將山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿進行組合，并通過大量實驗確定這些組分之間的用量配比，使該組合物發(fā)揮協(xié)同作用，經(jīng)過反復(fù)實驗研究，本發(fā)明的天然藥物組合物各組分之間的比例在2-7: 1-5: 3-4: 3-9時產(chǎn)生了協(xié)同作用，增效明顯，減輕癌癥化療相關(guān)性腹瀉，在各組分的用量比例是7: 5: 4: 9時尤其明顯，這是本發(fā)明人付出大量創(chuàng)造性勞動而獲得的，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅僅通過公開的內(nèi)容無法簡單獲得這種配比范圍以及最佳用量比例。4、該天然藥物組合物山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿各組分均可通過常 規(guī)手段獲得，其中組分如胡椒堿還可通過商業(yè)購得，這樣的組合物本身具有獲得方便、成本較低的效果。這也是發(fā)明人通過大量創(chuàng)造性勞動方獲得的兼具極佳療效和較高工業(yè)實用性的產(chǎn)品。
具體實施例方式下面通過實施例和試驗例進一步闡述本發(fā)明天然藥物組合物的制備，以及其在抗腹瀉和抗腫瘤中應(yīng)用的有益效果。實施方案第一步:各種提取物的制備(I)山楂蓽茇水煎濃縮提取物的制備按照配伍比例為1:1或1-6: I其他比例取山楂、蓽茇，10倍量蒸餾水，浸泡lh，于加石棉網(wǎng)的電爐上加熱煎煮lh，絹布過濾，保存濾液，藥渣再加6倍蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮至小體積，超濾膜過濾，采用真空干燥箱70°C減壓干燥36h得棕黃色粉末，即得。(2)山楂總黃酮的制備取山楂果肉，以60%乙醇回流提取2次，每次1.5h，合并提取液，回收乙醇，得浸膏，浸膏分別加入適量蒸餾水，攪勻，加入CaCl2Ig,靜置過夜，離心，收集上清液，用氨水調(diào)pH至7 8，加入大孔吸附樹脂柱中，調(diào)節(jié)流速5mL/min，用蒸餾水洗去雜質(zhì)，以乙醇為流動相解吸附，回收乙醇，即得。(3)蓽茇乙醇提取物制備取蓽茇，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡12h，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，水浴蒸干濃縮，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩，即得。(4)胡椒堿制備將蓽茇顆粒粉碎，用乙醇浸泡12h，過濾，殘渣乙醇浸泡12h，將兩次濾液合并，減壓濃縮至粘稠狀，濃縮液放冷處靜置1-2天，析出固體，過濾得粗品，將干燥的粗品溶于乙醚中，10% KOH溶液洗滌三次，收集乙醚層，蒸去乙醚，將所得粉末溶于乙醇中，活性炭脫色重結(jié)晶，即得單斜棱柱結(jié)晶的胡椒堿。第二步:制劑的制備(I)本發(fā)明天然藥物組合物膠囊制劑的制備分別稱取上述步驟制備的山楂蓽茇水煎濃縮提取物28mg、山楂總黃酮20mg、蓽茇乙醇提取物16mg與胡椒堿36mg,同時稱取淀粉395mg、硬脂酸鎂5mg,均勻混合,填充成膠囊。(2)本發(fā)明天然藥物組合物片劑的制備分別稱取上述步驟制備山楂蓽茇水煎濃縮提取物28mg、山楂總黃酮20mg、蓽茇乙醇提取物16mg與胡椒堿36mg,淀粉295mg、乳糖IOOmg,均勻混合,濕法制粒、干燥,整粒，與5mg硬脂酸鎂混合，壓成片劑。藥效及藥理學(xué)資料:在下述試驗例子中組合物為:山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿的用量比例為7: 5: 4: 9。發(fā)明人對上述各成分用量比例在2-7: 1-5: 3-4: 3-9之間時的多種配比組合獲得的組合物進行了與上相同的實驗，均發(fā)現(xiàn)在這種用量范圍內(nèi)的天然藥物組合物能獲得很好的協(xié)同作用，對癌癥化療相關(guān)性腹瀉能起到很好的效果并對癌癥的治療有增效作用。以下是優(yōu)選的實施方式獲得的藥效學(xué)資料:
試驗例1:天然藥物組 合物治療化療相關(guān)性腹瀉作用的藥效學(xué)研究1、試驗材料(I)山楂，蓽茇，購于藥材市場。(2)小鼠，雄性，實驗前自由進食飲水。2、試驗方法:將小鼠隨機分為5組，每組5只，A組為模型組，B組為山楂蓽茇水煎濃縮提取物IOg.kg_H相當于含生藥量)，C組為山楂總黃酮10g.kg—Y相當于含生藥量)，D組蓽茇乙醇提取物與胡椒堿按4: 9比例混合10g.k^1 (相當于含生藥量)，E組為本發(fā)明的天然藥物組合物10g.kg-1 (相當于含生藥量)，伊立替康腹腔注射給藥(75mg/kg),每天I次,連續(xù)4天，復(fù)制化療相關(guān)性腹瀉模型。B、C、D、E組連續(xù)用相應(yīng)提取物灌胃8天，將小鼠置于代謝籠，籠底鋪白色濾紙以觀察大便情況，并且觀察小鼠肛周情況及鼠尾糞便污染情況，結(jié)合棉簽刺激肛門排便，每日觀察記錄2次。腹瀉程度標準評分如下:0分:大便正?；驔]有；1分:輕度腹瀉，大便可見輕微濕軟；2分:中度腹瀉，大便較濕且不成型。并且有輕度肛周著色；3分，重度腹瀉，水樣便并伴有重度肛周著色。3、實驗結(jié)果與模型組比較，山楂蓽茇水煎濃縮提取物組化療相關(guān)性腹瀉的程度低于模型組，而本發(fā)明的天然藥物組合物組腹瀉發(fā)生率明顯減輕。結(jié)果見表1.
表I本發(fā)明組合物對小鼠化療相關(guān)性腹瀉發(fā)生率及評分影響
權(quán)利要求
1.一種減少癌癥化療相關(guān)性腹瀉并對治療癌癥起增效作用的天然藥物組合物，其特征在于該組合物由山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿以重量計按2-7: 1-5: 3-4: 3-9的比例組成， 其中山楂蓽茇水煎濃縮提取物的制備方法是: 按照配伍比例為1-6: I取山楂、蓽茇，10倍量蒸餾水，浸泡lh，于加石棉網(wǎng)的電爐上加熱煎煮lh，絹布過濾，保存濾液，藥渣再加6倍蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮至小體積，超濾膜過濾，采用真空干燥箱70°C減壓干燥36h得棕黃色粉末，即得； 其中山楂總黃酮的制備方法是: 取山楂果肉，以60%乙醇回流提取2次，每次1.5h，合并提取液，回收乙醇，得浸膏，浸膏分別加入適量蒸餾水，攪勻，加入CaCl2Ig,靜置過夜，離心，收集上清液，用氨水調(diào)pH至7 8，加入大孔吸附樹脂柱中，調(diào)節(jié)流速5mL/min，用蒸餾水洗去雜質(zhì)，以乙醇為流動相解吸附，回收乙醇，即得； 其中蓽茇乙醇提取物的制備方法是: 取蓽茇，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡12h，將兩次濾液合并，3000rpm離心15分鐘，分離上清液，水浴蒸干濃縮，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩，即得； 其中胡椒堿的制備方法是: 將蓽茇顆粒粉碎，用乙醇浸泡12h，過濾，殘渣乙醇浸泡12h，將兩次濾液合并，減壓濃縮至粘稠狀，濃縮液放冷處靜置1-2天，析出固體，過濾得粗品，將干燥的粗品溶于乙醚中，10% KOH溶液洗滌三次，收集乙醚層，蒸去乙醚，將所得粉末溶于乙醇中，活性炭脫色重結(jié)晶，即得單斜棱柱結(jié)晶的胡椒堿。
2.如權(quán)利要求1所述的天然藥物組合物，其特征在于其中山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿的用量比例是7: 5: 4: 9。
3.如權(quán)利要求1或2的天然藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括: (1)山楂蓽茇水煎濃縮提取物的制備 按照配伍比例為1-6: I取山楂、蓽茇，10倍量蒸餾水，浸泡lh，于加石棉網(wǎng)的電爐上加熱煎煮lh，絹布過濾，保存濾液，藥渣再加6倍蒸餾水，同法浸泡、煎煮、過濾，將兩次濾液混合，加熱濃縮至小體積，超濾膜過濾，采用真空干燥箱70°C減壓干燥36h得棕黃色粉末，即得； (2)山楂總黃酮的制備 取山楂果肉，以60%乙醇回流提取2次，每次1.5h，合并提取液，回收乙醇，得浸膏，浸膏分別加入適量蒸餾水，攪勻，加入CaCl2Ig,靜置過夜，離心，收集上清液，用氨水調(diào)pH至7 8，加入大孔吸附樹脂柱中，調(diào)節(jié)流速5mL/min，用蒸餾水洗去雜質(zhì)，以乙醇為流動相解吸附，回收乙醇，即得； (3)蓽茇乙醇提取物的制備 取蓽茇，干燥，粉碎，過篩，乙醇浸泡12h，過濾取澄清液，殘渣繼續(xù)浸泡12h，將兩次濾液合并，3000rpm離心 15分鐘，分離上清液，水浴蒸干濃縮，再減壓干燥成干浸膏，粉碎，過篩，即得；(4)胡椒堿的制備 將蓽茇顆粒粉碎，用乙醇浸泡12h，過濾，殘渣乙醇浸泡12h，將兩次濾液合并，減壓濃縮至粘稠狀，濃縮液放冷處靜置1-2天，析出固體，過濾得粗品，將干燥的粗品溶于乙醚中，10% KOH溶液洗滌三次，收集乙醚層，蒸去乙醚，將所得粉末溶于乙醇中，活性炭脫色重結(jié)晶，即得單斜棱柱結(jié)晶的胡椒堿； (5)按比例選取山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿均勻混合，即得。
4.如權(quán)利要求3所述的天然藥物組合物的制備方法，其特征在于還包括:將步驟(5)制得的產(chǎn)品進一步通過常規(guī)的制藥手段制成含有天然藥物組合物IOOmg或200mg規(guī)格的膠囊，或?qū)礉穹ㄖ屏９に囍瞥珊烊凰幬锝M合物IOOmg或200mg規(guī)格的片劑。
5.如權(quán)利要求1-2任一項所述的天然藥物組合物在制備減少癌癥化療相關(guān)性腹瀉反應(yīng)并對治療癌癥起增效作用的藥物中的用途 。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種天然藥物組合物、其制備方法及其在制備癌癥化療中減毒增效藥物中的用途，該天然藥物組合物由山楂蓽茇水煎濃縮提取物、山楂總黃酮、蓽茇乙醇提取物與胡椒堿按2-7∶1-5∶3-4∶3-9的比例組成，該組合物對由癌癥化療相關(guān)性腹瀉有極好的療效并能同時對癌癥化療起增效作用。
文檔編號A61P1/12GK103202898SQ20131012077
公開日2013年7月17日 申請日期2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月29日
發(fā)明者闞兆云 申請人:闞兆云