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慢性腎臟病的改善、預(yù)防劑的制作方法

文檔序號(hào):1251147閱讀:126來(lái)源:國(guó)知局
慢性腎臟病的改善、預(yù)防劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明目的在于提供一種不像既有的對(duì)癥療法藥劑,而是可增加eGFR值,并可改善腎功能本身的慢性腎臟病改善劑。制備了含有5-氨基乙酰丙酸(ALA)或者其衍生物或其鹽作為有效成分的慢性腎臟病改善和/或預(yù)防劑。優(yōu)選的是,所述ALA類中含有檸檬酸亞鐵鈉等含金屬的化合物。作為上述ALA類,可優(yōu)選例示ALA及其甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯、戊基酯等各種酯類,以及它們的鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等。
【專利說(shuō)明】慢性腎臟病的改善、預(yù)防劑【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防劑,更具體地說(shuō),本發(fā)明涉及一種包含5-氨基乙酰丙酸(ALA)或者其衍生物或其鹽的慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防劑。
【背景技術(shù)】
[0002]所謂“慢性腎臟病”,是指腎臟功能慢性下降的疾病,即便同為腎臟疾患,仍可與急性的腎炎等區(qū)分。由于腎臟可發(fā)揮通過(guò)過(guò)濾來(lái)除去血液中的代謝廢物的作用,若腎臟功能下降則代謝廢物會(huì)累積于體內(nèi),而呈現(xiàn)所謂尿毒癥的癥狀。此外,有時(shí)因過(guò)濾功能下降導(dǎo)致有用的營(yíng)養(yǎng)成分、離子排出至尿中,而發(fā)生營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、電解質(zhì)的喪失,或因造血因子紅細(xì)胞生成素的生產(chǎn)量在腎臟中降低,而引起腎性貧血。日語(yǔ)里將非常重要的事,以用于毒物代謝的兩個(gè)器官一肝臟、腎臟的首字并列地稱為「肝腎」,由此可知,腎臟確實(shí)是一種重要的器官。
[0003]若腎功能下降持續(xù)惡化,則會(huì)引起尿毒癥、引起惡心、焦躁、倦怠感、水腫、暈眩、高血壓、呼吸困難等癥狀,若置之不理,有時(shí)還會(huì)引起腎衰竭而死亡。
[0004]關(guān)于慢性腎臟病,盡管有因受傷、休克等引起的急性腎衰竭未能復(fù)原而轉(zhuǎn)變至慢性腎臟病的實(shí)例,但它通常因腎臟功能長(zhǎng)期緩慢下降而發(fā)病。此外,在很多情況下,慢性腎臟病伴有腎臟的萎縮,腎臟一旦萎縮便無(wú)法復(fù)原。
[0005]為減緩疾病的惡 化,主要進(jìn)行食物療法或生活的控制;為減輕壓力而限制工作量,以及為減輕腎臟的負(fù)擔(dān)而限制蛋白質(zhì)和鹽分量,然而長(zhǎng)期的飲食限制對(duì)患者造成了極大的負(fù)擔(dān)。
[0006]已知還不知道有直接治療慢性腎臟病的藥劑,以下列舉為了改善慢性腎臟病目前所使用的主要藥物:
[0007]I)腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑
[0008]作為針對(duì)腎炎、腎病綜合征等的對(duì)癥療法使用。
[0009]2)抗血小板藥
[0010]以使血流順暢來(lái)減輕腎臟負(fù)擔(dān)為目的而使用,但有出血不止的風(fēng)險(xiǎn)。
[0011]3)降血壓劑(鈣拮抗劑、ACE抑制劑、ARB藥、α阻斷劑)
[0012]以降低血壓來(lái)減輕腎臟負(fù)擔(dān)為目的而使用。
[0013]4)鈣劑、活性型維生素D制劑
[0014]作為腎功能下降時(shí)應(yīng)對(duì)鈣缺乏的對(duì)策使用。
[0015]5)鐵劑、紅細(xì)胞生成素
[0016]作為腎功能下降時(shí)應(yīng)對(duì)貧血的對(duì)策使用。
[0017]6)高尿酸治療藥
[0018]作為腎功能下降時(shí)應(yīng)對(duì)高尿酸的對(duì)策使用。
[0019]7)聞脂血癥治療藥
[0020]降低血清膽固醇以減輕腎臟負(fù)擔(dān)。[0021]8)糖尿病治療藥(磺?;?、那格列奈(nateglinide)系、雙胍系、胰島素等)
[0022]用于糖尿病性腎病變中的糖尿病的治療。
[0023]這些均未能直接改善腎功能,通過(guò)對(duì)癥療法或輔助療法O以減緩疾病惡化為目的,因此目前并不存在針對(duì)慢性腎臟病的治本性醫(yī)藥品。
[0024]目前,腎功能下降的根本性治療僅限于腎移植或透析。然而,腎移植不僅造成患者的負(fù)擔(dān),還有腎臟提供者的問(wèn)題。而且,由于透析也使患者長(zhǎng)時(shí)間受到定期制約,以致生活方式極為受限,且據(jù)估計(jì)的每人每年一千萬(wàn)日元的治療費(fèi)已造成直接涉及國(guó)民醫(yī)療費(fèi)高漲的社會(huì)問(wèn)題。
[0025]就腎功能來(lái)說(shuō),盡管輔助性地采用檢測(cè)血尿或蛋白質(zhì)量的尿液檢查,但主要是利用血清肌酸酐值、和由血清肌酸酐值與年齡依下式所計(jì)算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)來(lái)判定。
[0026][數(shù)I]
[0027]GFR (腎小球?yàn)V過(guò)率)的推算式
[0028]單位:mL/min/l.73m2
[0029]男性:eGFR= 194 X Cr-1.ci94X 年齡-0.287
[0030]女性:eGFR = 0.739 X男性的eGFR計(jì)算式
[0031]當(dāng)上述eGFR低于90時(shí)則判定為腎臟病,低于60時(shí)會(huì)呈現(xiàn)水腫等自覺(jué)癥狀,低于30時(shí)需有透析的準(zhǔn)備,而低于15時(shí),如未進(jìn)行腎移植或透析則因尿毒癥致命的可能性增高。一旦罹患慢性腎臟病,通常eGFR值并無(wú)法改善,只能由節(jié)制和對(duì)癥療法來(lái)延緩疾病的惡化。在日本,每8人中即有I人為慢性腎臟病患者,據(jù)估計(jì)患者數(shù)為1330萬(wàn)人。接受透析的患者亦有26萬(wàn)人存在,且每年增加I萬(wàn)人。慢性腎臟病的治療藥的開(kāi)發(fā)可拯救患者自不用說(shuō),在解救拮據(jù)的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)方面也成為國(guó)家的課題。
[0032]此外,已知的是慢性腎病是因作為造血因子的紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)量下降而引起貧血。關(guān)于貧血與ALA的關(guān)系,已經(jīng)報(bào)道了 ALA對(duì)于仔豬的貧血防止是有效的(例如參照專利文獻(xiàn)I)。
[0033]【現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)】
[0034]【專利文獻(xiàn)】
[0035]【專利文獻(xiàn)I】日 本專利第4754731號(hào)公報(bào)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0036]發(fā)明所要解決的問(wèn)題
[0037]本發(fā)明的目的在于提供一種并不是現(xiàn)有的慢性腎臟病的對(duì)癥療法藥劑,而是可增加eGFR值,并可改善腎功能本身的慢性腎臟病改善劑。
[0038]用于解決問(wèn)題的手段
[0039]本發(fā)明的發(fā)明人等在持續(xù)進(jìn)行各種關(guān)于ALA的醫(yī)療的應(yīng)用的探討當(dāng)中,當(dāng)為了研究ALA的藥物動(dòng)力學(xué)而進(jìn)行放射性標(biāo)記的ALA(14C-ALA)的施用實(shí)驗(yàn)時(shí),結(jié)果確認(rèn)不僅在所預(yù)期的肝臟或肌肉中,在腎臟中也可發(fā)現(xiàn)來(lái)自ALA的放射線的累積。由于ALA水溶性高,來(lái)自ALA的放射線量在腎臟即使較高,一般來(lái)說(shuō)也無(wú)特別的疑問(wèn)。然而,意外的是,當(dāng)過(guò)量施用ALA時(shí),可看出即使進(jìn)行排尿,經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后放射線仍會(huì)存留于腎臟。由此可得這樣的想法:由體外施用的ALA存留于腎臟,這意味著其在腎臟中發(fā)揮某種作用。[0040]基于上述想法,本發(fā)明的發(fā)明人等徹底地分析研究ALA、ALA的代謝物與腎功能的關(guān)系,并反復(fù)進(jìn)行探討,結(jié)果完全意外的是,得出所謂“不得不認(rèn)為ALA或ALA的代謝物與腎臟原本的過(guò)濾毒物的功能息息相關(guān)”的結(jié)論。
[0041]如上所述,關(guān)于貧血與ALA的關(guān)系,已報(bào)道ALA對(duì)于防止仔豬的貧血是有效的,但伴隨個(gè)體急速成長(zhǎng)而引起的貧血與伴隨慢性腎臟病而引起的貧血,即便為相同癥狀但原因相異。此外,本發(fā)明的發(fā)明人等還發(fā)現(xiàn)ALA有改善癌性貧血(cancerous anemia)的效果,但認(rèn)為此為癌特異性溶血反應(yīng)的抑制所致。而且,本發(fā)明的發(fā)明人等已發(fā)現(xiàn)ALA有助于糖尿病的改善。通過(guò)ALA所達(dá)到的糖尿病的改善,可認(rèn)為主要是肌肉或肝臟內(nèi)的線粒體的電子傳遞系統(tǒng)改善所致,其機(jī)制與通過(guò)ALA所達(dá)到的慢性腎臟病的改善相異。慢性腎臟病由糖尿病惡化的實(shí)例確實(shí)有很多,但ALA可改善非由糖尿病所致的慢性腎臟病的eGFR值,因此可知通過(guò)ALA所達(dá)到的糖尿病的改善與慢性腎臟病的改善,其技術(shù)思想是完全不同的。 [0042]關(guān)于在慢性腎臟病的改善中ALA的作用,可推定不是已經(jīng)明了的ALA的各種效果、卟啉或血紅素前體所產(chǎn)生的效果、提升電子傳遞系統(tǒng)的效果、癌患者的防止溶血效果、免疫賦活效果、抗氧化效果的任一種。雖然ALA所達(dá)到的慢性腎臟病的改善的作用機(jī)制的闡明需要進(jìn)一步的研究,但由“eGFR值直接改善”、“來(lái)自標(biāo)記化ALA的放射線長(zhǎng)期存留于腎臟”,可推論“認(rèn)為ALA直接涉及、或是ALA代謝物涉及腎臟的腎小球中用于過(guò)濾的基底膜的修復(fù)或主動(dòng)過(guò)濾系統(tǒng)(active filtration system)的強(qiáng)化是合理的”。以慢性腎臟病而言,若腎功能開(kāi)始下降、過(guò)濾能力降低的過(guò)濾體形成,則會(huì)對(duì)剩余的正常的過(guò)濾體造成負(fù)擔(dān),因而造成了在正常的過(guò)濾體的功能下降的情況下的惡性循環(huán)。只要處于正常狀態(tài)下,即使摘出一個(gè)腎臟仍可過(guò)著一般的生活,如此在正常情況下腎功能雖有余力(available power),但在慢性腎臟病發(fā)病前此余力會(huì)緩緩減少,終至進(jìn)入前述的不良循環(huán)中。于慢性腎臟病發(fā)病前只要攝取含有ALA的制劑,此余力部分便得以改善,或可通過(guò)減緩此功能下降,可預(yù)防或延緩慢性腎臟病的發(fā)病。此外,亦發(fā)現(xiàn)鐵化合物等含金屬的化合物若與ALA相結(jié)合則可增強(qiáng)本發(fā)明的效果。在礦物質(zhì)充足的情況下、或在另外攝取的情況下,單獨(dú)施用ALA時(shí)毫無(wú)任何問(wèn)題。礦物質(zhì)當(dāng)中,與其它國(guó)家相比,對(duì)紅肉的攝取量較少的日本人有缺乏鐵的傾向。因此,盡管在針對(duì)紅肉的攝取量較少的日本人的實(shí)施例中亦同時(shí)添加了鐵,但若以具有充足的儲(chǔ)存鐵的人為對(duì)象時(shí)則無(wú)此必要。此外,盡管眾所周知的是ALA會(huì)代謝成卟啉,光照射時(shí)會(huì)顯示出Η)Τ(光動(dòng)力學(xué)治療)、H)D(光動(dòng)力學(xué)診斷)活性,但對(duì)于本發(fā)明的慢性腎臟病改善劑,“光”并非是必要的。
[0043]本發(fā)明的發(fā)明人等經(jīng)過(guò)進(jìn)一步對(duì)于施用方法、與其他成分及其他藥劑的組合、施用量等深入反復(fù)研究,而確立包含ALA的慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防劑,從而完成了本發(fā)明。
[0044]即,本發(fā)明是有關(guān):
[0045](I)慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防劑,其特征在于含有以下式(I)表示的化合物或其鹽,
[0046]
【權(quán)利要求】
1.慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防劑,其特征在于含有以下式(I)表示的化合物或其鹽, [化學(xué)式I]
2.如權(quán)利要求1所述的慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防劑,其中,R1及R2為氫原子。
3.如權(quán)利要求1或2所述的慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防劑,其進(jìn)一步含有一種或二種以上的含金屬的化合物。
4.如權(quán)利要求3所述的慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防劑,其中,所述含金屬的化合物為含有鐵、鎂、鋅、鎳、銀、銅、鉻、鑰或鈷的化合物。
5.如權(quán)利要求3所述的慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防劑,其中,所述含金屬的化合物為含有鐵、鎂或鋅的化合物。
6.如權(quán)利要求3所述的慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防劑,其中,所述含金屬的化合物為含有鐵的化合物。
7.慢性腎臟病的改善和/或預(yù)防方法,其特征在于施用以下式(I)表示的化合物或其鹽、或者以下式(I)表示的化合物或其鹽及含金屬的化合物, [化學(xué)式2]
【文檔編號(hào)】A61K33/24GK103974701SQ201280060370
【公開(kāi)日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2012年10月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月12日
【發(fā)明者】田中徹, 中島元夫, 安部史紀(jì), 河田聰史, 甲田岳生 申請(qǐng)人:思佰益藥業(yè)股份有限公司
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