一類氟取代的環(huán)狀胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途
【專利摘要】一類氟取代的環(huán)狀胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途，本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及通式I的化合物，其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽及它們的混合物，其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及作為乙酰膽堿酯酶抑制劑的用途。通式I。
【專利說明】一類氟取代的環(huán)狀胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一類氟取代的環(huán)狀胺類化合物、其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，特別是制備用于治療阿爾茨海默氏病、帕金森綜合癥、癲癇、精神分裂癥的藥物的用途。
【背景技術】
[0002]隨著社會老齡化的快速發(fā)展，老年人的健康狀況日益受到人們的關注。在威脅老年人健康的眾多疾病中，阿爾茨海默氏病(Alzheimer’ s disease, AD)又稱老年性癡呆，是造成老年人癡呆最常見的原因。AD是一種進行性發(fā)展的致死性神經退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙。由于它在老年人中有著相當高的發(fā)病率:在所有受到癡呆癥影響的人中，有近50%的人患有阿爾茨海默氏病，當癡呆癥患者的年齡超過85歲時，這個比例將增長到70%。在老年人的死亡原因中，AD已 經成為繼心血管、腫瘤和腦卒中之后的第四號殺手。因此研究治療AD的藥物成為目前新藥研究的熱點之一。
[0003]據(jù)艾美仕市場研究公司(ims health)報告顯示,2007年全球七大藥品市場500強暢銷藥物中，抗老年性癡呆類藥物市場已達到了 64.1億美元，同比上一年增長了 24.18%。2008年，抗老年性癡呆藥物市場比上一年同期增長了 12.49%，達到了 72.11億美元的市場規(guī)模，近三年的年平均增長率約為23%，遠遠高于全球藥品市場年均5%~6%的增幅?！度虬柎暮Ｄ?010年報告》指出，治療癡呆癥相關的總費用達到6040億美元。
[0004]由此可見，抗老年癡呆藥物市場潛力巨大。然而，根據(jù)2012年發(fā)布的《全球阿爾茨海默病2011年報告》顯示，全球預計3600萬人患有癡呆癥，其中多達3/4的患者未經診斷并無法獲得相關治療和護理。在高收入國家，僅有20%至50%的癡呆癥病例得到初級護理；在中低收入國家，這一比例僅為10%。
[0005]目前治療老年癡呆的藥物主要有以下幾種:(I)膽堿酯酶抑制劑:如他克林、多奈哌齊、石杉堿甲、加蘭他敏等，老年癡呆的一個主要原因是膽堿不足，導致患者記憶減退、定向力喪失、行為和個性改變等。因此，具有增強膽堿能作用的藥物在老年癡呆癥的治療方面發(fā)揮了重要作用。(2)鈣離子拮抗劑:如尼莫地平、鹽酸氟桂嗪等。(3)大腦代謝調節(jié)劑:如尼麥角林、阿米三嗪、吡拉西坦等。(4)神經保護劑:如腦活素。目前治療老年性癡呆的臨床用藥中乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)療效最確切、臨床應用范圍最廣。
[0006]膽堿酯酶是生物神經傳導中的一種關鍵酶，膽堿酯酶依其催化底物的特異性分為乙酰膽堿酯酶(AChE)與丁酰膽堿酯酶。乙酰膽堿酯酶會催化乙酰膽堿的裂解反應，導致乙酰膽堿的缺失、神經信號傳導失敗，進而導致患者認知功能下降，記憶能力喪失，臨床上表現(xiàn)為老年癡呆癥狀。乙酰膽堿酯酶抑制劑可以抑制AChE活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高突觸間隙乙酰膽堿的水平，保證神信號的正常傳導，從而發(fā)揮對老年癡呆癥的治療作用。[0007]EP 0296560A2中公開的鹽酸多奈哌齊(E2020)是第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)引起的乙酰膽堿水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。E2020由日本衛(wèi)材和輝瑞制藥有限公司共同開發(fā)，于1997年在美國上市，是第二個被美國FDA批準的用于輕度及中度老年癡呆癥治療的藥物，目前已在包括中國在內的50多個國家和地區(qū)獲準上市，是目前治療老年癡呆比較安全有效的藥物，現(xiàn)已成為治療輕中度老年癡呆癥的首選藥物。鹽酸多奈哌齊對乙酰膽堿酯酶選擇性親和力比對丁酰膽堿酯酶強1250倍，它能明顯抑制腦組織中的膽堿酯酶而丁酰膽堿酯酶主要存在于中樞神經之外，因此E2020對外周心臟(心肌)或小腸(平滑肌)無作用，毒副作用少。與他克林相t匕，E2020效果更好，選擇性更高，中樞神經毒性更小。因此，E2020成為臨床治療老年癡呆的一線用藥，2010年全球銷售額達到了 34億美元。
[0008]但是，目前抗AD新藥研究的總體發(fā)展速度與市場需求仍有較大的差距，真正有效的治療藥物仍屈指可數(shù)。目前市場上的藥物已不能滿足廣大患者需求，因此，這需要研發(fā)更多的乙酰膽堿酯酶抑制劑來滿足市場需求。

【發(fā)明內容】

[0009]本發(fā)明的一個目的在于提供一種通式I所示的氟取代的環(huán)狀胺類化合物、其可藥用的鹽、外消旋體、R-異構體、S-異構體或它們的混合物。
[0010]本發(fā)明的另一個目的在于提供一種上述通式I所示的氟取代的環(huán)狀胺類化合物的制備方法。
[0011]本發(fā)明的再一個目的在于提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自上述通式I所示的氟取代的環(huán)狀胺類化合物、其可藥用的鹽、外消旋體、R-異構體、s-異構體或它們的混合物中的一種或多 種。
[0012]本發(fā)明的又一個目的在于提供一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，其包含選自上述通式I所示的氟取代的環(huán)狀胺類化合物、其可藥用的鹽、外消旋體、R-異構體、s-異構體或它們的混合物中的一種或多種。
[0013]本發(fā)明的又一個目的在于提供上述通式I所示的氟取代的環(huán)狀胺類化合物、其可藥用的鹽、外消旋體、R-異構體、S-異構體或它們的混合物在制備用于治療與乙酰膽堿酯酶相關的神經系統(tǒng)疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森綜合癥、癲癇、精神分裂癥等疾病的藥物中的用途。
[0014]本發(fā)明的又一個目的在于提供一種治療與乙酰膽堿酯酶相關的神經系統(tǒng)疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森綜合癥、癲癇、精神分裂癥等疾病的方法，其包括向需要該治療的患者給藥選自上述通式I所示的氟取代的環(huán)狀胺類化合物、其可藥用的鹽、外消旋體、R-異構體、s-異構體或它們的混合物中的一種或多種。
[0015]基于上述目的，本發(fā)明提供了一種具有如下通式I所示結構的氟取代的環(huán)胺類化合物，及其外消旋體、R-異構體、s-異構體、可藥用鹽或它們混合物:
[0016]
【權利要求】
1.一種具有如下通式1所示結構的氟取代的環(huán)胺類化合物，或者其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物:
2.根據(jù)權利要求1所述的氟取代的環(huán)胺類化合物或者其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其中， X為(CH2)p或CO，ρ為1者2; R1為取代或未取代的C3-C8環(huán)烷基或者取代或未取代的C6-C12芳基；所述R1中的取代基為選自鹵素、C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基擬基、用鹵素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、羧基、巰基、磺酰基、苯基、萘基和3-12元雜環(huán)基中的相同或不同的1~5個取代基；或者在所述C6-C12芳基上的兩個相鄰的取代基與其相鄰的芳環(huán)上的碳原子共同構成C3-C7環(huán)烷基、c3-c7環(huán)烯基或者3-7元雜環(huán)基；所述雜環(huán)基含有1~3個選自氧、硫和氮中的雜原子； R2和R3各自獨立地選自氧、竣基、甲氧基擬基、乙氧基擬基、丙氧基擬基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和2-甲基丙基中；或者民和&連接在一起共同形成亞甲基、亞乙基或亞丙基;R4為選自氫、鹵素、C1-C6烷基、用鹵素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素取代的C1-C6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基和-0 [ (CH2) q0] rR5中的1~3個相同或不同的取代基；R5選自氫、鹵素X1-C；烷基和鹵素取代的C1-Ce烷基^為1、2或3 ;r為1、2或3。
3.根據(jù)權利要求2所述的氟取代的環(huán)胺類化合物或者其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其中， 札為C3-C8的環(huán)烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基；所述&中的取代基為選自鹵素、Crc6烷基、C1-Ce烷氧基、用鹵素取代的C1-Ce烷氧基、C1-Ce烷氧基羰基、C2_C6烯基、c2-c6炔基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巰基、磺?；捅交械膄 5個相同或不同的取代基，或者在所述苯基上的兩個相鄰的取代基與其相鄰
的苯環(huán)上的碳原子共同構成
4.根據(jù)權利要求3所述的氟取代的環(huán)胺類化合物或者其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其中， R:為環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或取代或未取代的苯基，所述苯基的取代基為選自鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2_甲基丙基、苯基、甲氧基擬基、乙氧基擬基和丙氧基擬基中的1 5個相同或不同的取代基，或者在所述苯基上的兩個相鄰的取代基與其相鄰的苯環(huán)上的碳原子共同構
5.根據(jù)權利要求1所述的氟取代的環(huán)胺化合物或者其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其中所述氟取代的環(huán)胺化合物具有如下通式II的結構:
6.根據(jù)權利要求1所述的氟取代的環(huán)胺化合物或者其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其中，所述氟取代的環(huán)胺化合物選自如下化合物:
7.根據(jù)權利要求1所述的氟取代的環(huán)胺類化合物或者其外消旋體、R_異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們的混合物，其中， 所述可藥用鹽為所述氟取代的環(huán)胺類化合物與無機酸或有機酸反應制得，所述無機酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸或磷酸，所述有機酸為檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、撲酸、羥基馬來酸、苯乙酸、苯甲酸、水楊酸、谷氨酸、抗壞血酸、對胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸或羥乙磺酸。
8.—種如權利要求1所述的氟取代的環(huán)胺化合物的制備方法，該制備方法按照如下方案1或方案2進行:` 方案1:
9.一種藥物組合物，其含有治療有效量的選自權利要求1所述的氟取代的環(huán)胺化合物、其可藥用的鹽、外消旋體、R-異構體和S-異構體中的一種或多種，以及任選地，一種或多種可藥用的載體、賦形劑、佐劑、輔料和/或稀釋劑。
10.一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，其含有治療有效量的選自權利要求1所述的氟取代的環(huán)胺化合物、其可藥用的鹽、外消旋體、R-異構體和S-異構體中的一種或多種。
11.如權利要求1所述的氟取代的環(huán)胺化合物、其外消旋體、R-異構體、S-異構體或可藥用鹽在制備治療或預防與乙酰膽堿酯酶相關的神經系統(tǒng)疾病的藥物中的用途，所述與乙酰膽堿酯酶相關的神經系統(tǒng)疾病優(yōu)選為老年性癡呆、帕金森綜合癥、癲癇或精神分裂癥。
【文檔編號】A61P25/18GK103787954SQ201210418613
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年10月26日 優(yōu)先權日:2012年10月26日
【發(fā)明者】柳紅, 章海燕, 周宇, 傅燕, 蔣華良, 唐希燦, 陳凱先 申請人:中國科學院上海藥物研究所