專利名稱：具有粘著層的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，將該系統(tǒng)的背襯層加以硅氧烷化的方法以及該背襯層的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有背襯層、與背襯層接觸且具有硅酮粘著劑的聚合物層以及與聚合物層接觸的可分離的保護層的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)的經(jīng)硅氧烷化的背襯層的制造方法及該背襯層的用途。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)或活性成份貼片目前已確立成為一種藥物劑型。雖然如此，但是與該藥物劑型有關(guān)連的一些問題迄今尚未令人滿意地解決。這些問題之一特別涉及所謂的基質(zhì)系統(tǒng)或具有與基質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)構(gòu)造的系統(tǒng)。該種類的基質(zhì)系統(tǒng)或基質(zhì)TTS在最簡單的情況下由背襯層、包含活性成份的且優(yōu)選自粘性的基質(zhì)層和在使用前移除的保護層所組成。在貼敷TTS—段時間之后通常在皮膚上觀察到在貼片的周邊形成或多或少的微黑色邊緣，或在移除TTS時在皮膚上留下粘著劑殘余物。在適宜貼用數(shù)天的TTS的實例中，該現(xiàn)象出現(xiàn)的程度特別顯著。這兩種現(xiàn)象的原因是貼片基質(zhì)與系統(tǒng)的背襯層的粘著性不足。所述不足的粘著性以及在貼用位置的身體活動引起在系統(tǒng)邊緣露出粘著劑，使露出的粘著劑可能會與衣服接觸。與衣服接觸的結(jié)果使織物纖維掛在露出的粘著劑上，并通常使其成為深暗的外觀。在移除TTS之后，露出的粘著劑以深暗的痕跡形式留在皮膚上。如果與背襯層的粘著性特別弱時，則成塊的基質(zhì)也可能從背襯層脫落且留在皮膚上。特別容易引起該現(xiàn)象的是以硅酮為主的粘著劑。這是由于硅酮粘著劑相當(dāng)非極性，因此相對差地粘附在具有與或高或低的極性的通常由聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)構(gòu)成的背襯層表面上。其它因素為硅酮粘著劑僅具有低的內(nèi)聚力，因此具有特別極其顯著的從系統(tǒng)露出的傾向。因此硅酮粘著劑具有粘稠液體的行為，并且在較大面積上擴展，由此也被稱為“冷流”。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的任務(wù)在于改進在經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的背襯層與含有至少一種硅酮粘著劑的活性成份聚合物層的粘著性，而且很大程度上阻止硅酮粘著劑從系統(tǒng)露出。該任務(wù)是根據(jù)本發(fā)明于文端所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)而如此實現(xiàn)的，其在背襯層接觸表面具有通過硅氧烷化作用而獲得的粘著層。
具體實施例方式在本發(fā)明的構(gòu)造中，粘著層為有機聚硅氧烷層。粘著層特別包含含有乙烯基的有、機聚硅氧烷及含有Si-H基團的有機聚硅氧烷。在優(yōu)選的方式中，背襯層為選自聚酯，尤其為聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨基甲酸酯、與聚酯組合的EVA層、聚偏二氯乙烯、聚芳酰胺和乙烯-(甲基)丙烯酸酯共聚物的塑料薄膜。自權(quán)利要求5至9的特征闡明本發(fā)明進一步的構(gòu)造。制備用于透皮治療系統(tǒng)的背襯層的本發(fā)明的方法，其特征在于，將與具備微貯庫的聚合物層接觸的背襯層表面硅氧烷化。該方法優(yōu)選地通過將含有乙烯基團的有機聚硅氧烷與含有Si-H官能團的有機聚硅氧烷混合并在催化劑的存在下用該混合物涂布背襯層表面而實現(xiàn)。然后將經(jīng)涂布的背襯層表面熱處理，直到形成牢固地固定在背襯層上的有機聚硅氧烷層為止。所使用的催化劑為例如鉬催化劑。熱處理在熱烘箱中或熱通道中完成。溫度為約80至100°C，并也可以小于80°C。任何自粘式系統(tǒng)，在此為經(jīng)皮治療系統(tǒng)、非活性成份貼片、標(biāo)簽或粘著膠帶，在使 用前必須通過可再分離的保護層加以保護。保護層可由各種材料組成，例如，PET、聚乙烯或聚丙烯，并且在與粘著劑接觸的面上加以特別處理，以便其盡可能輕易地從粘著層分離。對于與不基于硅酮的粘著劑組合的應(yīng)用，這種表面處理經(jīng)常由所謂的硅氧烷化作用構(gòu)成。該硅氧烷化作用在涂布方程中將例如含有乙烯基團的有機聚硅氧烷與含有SiH官能團的有機聚硅氧烷以混合物在鉬催化劑的存在下涂布在待處理的薄膜上，在此通過熱處理形成堅固地粘著于基底的有機聚硅氧烷層。不基于硅酮的粘著劑(如聚丙烯酸酯粘著劑)與如此處理的表面的結(jié)合極差，而硅酮粘著劑極好地粘附于這樣的表面。在貼敷試驗中顯示，基于硅酮粘著劑的非活性成份貼片和以該方式處理的背襯層在移除之后在皮膚上留下相對極少的粘著劑殘余物，并使在貼片周邊形成“黑色”邊緣的傾向減低。在基于硅酮粘著劑的TTS的情況下，通過對貼敷的TTS施予外部的熱來提高透過皮膚的活性成份滲透率。在例如US 6，488，959A1及US 6，261，595A1中詳細描述了這類系統(tǒng)。通過在此一定會提高至約45°C的溫度，使通過冷流的硅酮粘著劑的擴展傾向大幅度地增強。在這樣的條件下更有可能在移除貼片之后在貼片周邊形成深暗的邊緣且使粘著劑殘余物留在皮膚上。在這樣的系統(tǒng)中，背襯層的硅氧烷化具有很大的優(yōu)點，因為盡管有加熱，很大程度上阻止了粘著劑的擴展。經(jīng)證實，所述背襯層的硅氧烷化作用對于基于硅酮粘著劑和用于活性成份的兩親性溶劑的所謂微貯庫系統(tǒng)是同樣特別重要的。在EP 1191 927B1中詳細描述了這樣的微貯庫系統(tǒng)。在制造這樣的系統(tǒng)時，將活性成份溶解在兩親性溶劑中，例如二丙二醇或1，3- 丁二醇，并將溶液分散在粘著劑溶液中。隨后將分散液涂布在之后的TTS的保護層上，去除粘著劑的溶劑，并將該經(jīng)干燥的膜壓迭于背襯層上。在此顯示了未加以硅氧烷化的背襯層實質(zhì)上不粘附于這樣的膜。其原因是在經(jīng)干燥的含有活性成份的膜的表面上形成了非常薄的兩親性溶劑膜。改變制造方法，例如直接涂布在背襯層上，并不會改進經(jīng)干燥的膜的粘著性。但是，加以硅氧烷化的背襯層在與微貯庫層接觸之后立即產(chǎn)生非常好的粘著性，而不取決于膜材料本身的化學(xué)性質(zhì)。雖然通過使用較低惰性的材料(例如，乙烯與醋酸乙烯酯的共聚物)于這樣的系統(tǒng)的背襯層也可以達到改進的粘著性，但是這種材料具有吸收活性成份與溶劑的缺點。因此最好使用由聚酯或類似的惰性材料所構(gòu)成的加以硅氧烷化的背襯層實現(xiàn)如上述的微貯庫系統(tǒng)。
唯一的附圖展示經(jīng)皮治療系統(tǒng)5，其包含背襯層I、牢固地固定在背襯層上的粘著層4、聚合物層2及可分離式保護層3。粘著層4為有機聚硅氧烷層，其包含含有乙烯基團的有機聚硅氧烷及含有Si-H官能團的有機聚硅氧烷。背襯層I是由聚合物膜材料所構(gòu)成的。適宜的聚合物為聚酯，尤其為聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨基甲酸酯、與聚酯組合的EVA層、PVDC、聚芳酰胺及乙烯-(甲基)丙烯酸酯共聚物。更多適宜的材料為乙基纖維素、纖維素醋酸酯、玻璃紙、紙、金屬-聚合物復(fù)合物及乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。在聚合物層2中的硅酮粘著劑是選自例如聚硅氧烷及聚硅氧烷混合物。在聚合物層2中存在的是微貯庫，其包括至少一種在兩親性溶劑中溶解的活性成份。適宜的兩性溶劑為1，3-丁二醇、二甘醇單甲醚、二甘醇二甲醚、二丙二醇、丙二醇、四氫糠醇、二甘醇單丁醚、三甘醇和二甘醇的羧酸酯及6-18個碳原子的聚氧乙基化脂肪醇。保護層3懸于聚合物層2的兩面上，所以其毫無問題地可粘牢且可分離。
加以硅氧烷化的背襯層的使用對微貯庫系統(tǒng)的制造毫無任何影響。甚至對于已上市的TTS可從純粹技術(shù)的觀點而言毫無問題地通過經(jīng)硅氧烷化的背襯層置換未經(jīng)硅氧烷化的背襯層。涉及活性成份釋放的TTS的特性在置換中保持不變，因為所貼敷的厚度小于10微米的硅酮層實質(zhì)上不吸收任何活性成份。由此綜上所述可以說明通過加以硅氧烷化的背襯層的應(yīng)用改進了基于硅酮粘著劑的TTS的貼敷特性，并使特別的系統(tǒng)例如基于硅酮粘著劑和兩親性溶劑的微貯庫系統(tǒng)在技術(shù)上可行。


圖I展示根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮治療系統(tǒng)。主要組件符號說明I :背襯層2 :聚合物層3:可分離式保護層4 :粘著層5 :經(jīng)皮治療系統(tǒng)。
權(quán)利要求
1.經(jīng)皮治療系統(tǒng)(5)，其包含背襯層(I)、與背襯層(I)接觸且包含硅酮粘著劑的聚合物層(2)以及與聚合物層(2)接觸的可分離式保護層(3)，其特征在于，背襯層(I)的接觸面提供通過硅氧烷化作用所獲得的粘著層(4)。
2.如權(quán)利要求I的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于，粘著層(4)為有機聚硅氧烷層。
3.如權(quán)利要求I的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于，粘著層(4)包含含有乙烯基團的有機聚硅氧烷及含有Si-H基團的有機聚硅氧烷。
4.如權(quán)利要求I的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于，背襯層(I)為選自聚酯尤其為聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨基甲酸酯、與聚酯組合的EVA層、聚偏二氯乙烯、聚芳酰胺和乙烯-(甲基)丙烯酸酯共聚物的塑料薄膜。
5.如權(quán)利要求I的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于，背襯層(I)是由選自乙基纖維素、纖維素醋酸酯、玻璃紙、紙、金屬-聚合物復(fù)合物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的材料所構(gòu)成。
6.如權(quán)利要求I的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于，聚合物層(2)包含基于硅酮聚合物及樹脂的娃麗粘著劑。
7.如權(quán)利要求I的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于，硅酮粘著劑選自聚硅氧烷或聚硅氧烷的混合物。
8.如權(quán)利要求I的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于，聚合物層(2)包含溶解在兩親性溶劑中的活性醫(yī)藥成份的微貯庫。
9.如權(quán)利要求I的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，其特征在于，兩親性溶劑是選自1，3_丁二醇、二甘醇單乙醚、二甘醇二甲醚、二丙二醇、丙二醇、四氫糠醇、二甘醇單丁醚、三甘醇和二甘醇的羧酸酯、6-18個碳原子的聚氧乙基化脂肪醇和它們的混合物。
10.制造在經(jīng)皮治療系統(tǒng)中所使用的背襯層的方法，其特征在于，將與具備微貯庫的聚合物層接觸的背襯層的表面加以硅氧烷化。
11.如權(quán)利要求10的方法，其特征在于，將含有乙烯基團的有機聚硅氧烷與含有Si-H官能基團的有機聚硅氧烷混合并在催化劑的存在下以該混合物涂布背襯層表面。
12.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于，將經(jīng)涂布的背襯層表面熱處理，直到形成牢固地固定在背襯層上的有機聚硅氧烷層。
13.硅氧烷化背襯層在經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的用途。
14.如權(quán)利要求13的背襯層的用途，其特征在于，在該背襯層上通過硅氧烷化作用牢固地固定了有機聚娃氧燒層。
15.如權(quán)利要求14的背襯層的用途，其特征在于，包含微貯庫和至少一種溶解在其中的活性成份以及至少一種硅酮粘著劑的該系統(tǒng)的聚合物層是以自粘式與有機聚硅氧烷層結(jié)合的。
全文摘要
經(jīng)皮治療系統(tǒng)5包含背襯層1、粘著層4、聚合物層2及可分離式保護層3。粘著層4為有機硅氧烷層且通過硅氧烷化作用固定在背襯層1上。
文檔編號A61K47/34GK102755305SQ20121026398
公開日2012年10月31日 申請日期2005年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月13日
發(fā)明者J·萊昂哈德, W·穆勒 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司