專利名稱：干擾素α的干粉吸入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般的涉及干擾素α的吸入給藥劑型，特別的涉及干擾素α的干粉吸入劑。
背景技術(shù)：
干擾素(interferon, IFN)是一種最初由動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生的具有廣譜抗病毒作用的細(xì)胞因子類藥物，根據(jù)其產(chǎn)生部位與作用機(jī)理不同可以分為α、β、Y、λ等大的類型，而每種大的類型又可分為若干小的亞型，同一大的類型中不同的亞型間在一級(jí)結(jié)構(gòu)上差異很小，在二級(jí)以上高級(jí)結(jié)構(gòu)上非常接近。在幾種大的類型中，α型是應(yīng)用最廣的一種，目前臨床應(yīng)用的此型干擾素主要包括干擾素a 2a、干擾素a 2b、干擾素a lb、復(fù)合干擾素等?，F(xiàn)有技術(shù)中有很多關(guān)于干擾素α用于呼吸系統(tǒng)病毒性疾病治療的報(bào)道。在呼吸系統(tǒng)病毒性疾病的治療中，干擾素α —般以注射、霧化吸入或噴霧的方式給藥，分別制備成注射液、霧化吸入劑和噴霧劑。例如發(fā)表在《中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)》雜志2006年第3卷第6期645-647頁上的文章“干擾素治療病毒性肺炎療效觀察”報(bào)道了注射重組人干擾素a Ib治療小兒病毒性肺炎的療效，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明加用重組人干擾素a Ib治療的治療組與采用常規(guī)治療的對(duì)照組之間相比在療效上有顯著性差異。又如發(fā)表在《中國實(shí)用醫(yī)藥》2009年第4卷第9期151-152頁上的文章“干擾素霧化吸入治療病毒性肺炎療效分析”報(bào)道了霧化吸入重組人干擾素α治療小兒病毒性肺炎的療效，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明加用重組人干擾素α霧化吸入治療的治療組與采用一般治療的對(duì)照組相比在療效上有顯著性差異。再如中國專利CN 03147580. 9公開了一種治療病毒性肺炎的重組人干擾素α噴霧劑，其由重組人干擾素α原液配以適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)劑、粘膜吸收促進(jìn)劑、抑菌劑等制成，PH值在5. 0-8.0，體外抗病毒試驗(yàn)表明上述配方的重組人干擾素α噴霧劑對(duì)呼吸道或肺部易感染的HSV1和HSV2病毒均有較強(qiáng)的抑制作用，但對(duì)HSV2病毒的抑制作用更敏感。雖然干擾素α制備成注射液、霧化吸入劑或噴霧劑用于呼吸系統(tǒng)病毒性疾病的治療有明確的療效，但全身代謝的特點(diǎn)使注射液劑型實(shí)際發(fā)揮藥效的劑量大打折扣；霧化吸入劑和噴霧劑劑型則存在有效吸入劑量低，給藥劑量無法精確控制的缺點(diǎn)。干擾素α制備成干粉吸入劑，也即粉霧劑經(jīng)肺部吸入給藥則從劑型特點(diǎn)上可以完全克服以上注射液、霧化吸入劑和噴霧劑劑型存在的這些缺點(diǎn)。例如中國專利95193669. 7公開了一種干擾素的干粉吸入劑，其由干擾素水溶液制備并含有與藥物可接受 的輔料結(jié)合的治療有效量的干擾素，該干粉吸入劑優(yōu)選不含有滲透促進(jìn)劑但優(yōu)選含有輔料人血清白蛋白。又如中國專利申請(qǐng)200410018796. X公開了一種干擾素粉霧劑，其由下列重量百分比的物質(zhì)組成干擾素O. 0002% - 0.8%，稀釋劑70% - 97. 9%，活性保護(hù)劑O. 01% -5%，分散性助劑0% - 25%及保持pH 4 - 9范圍的緩沖鹽體系，該粉霧劑優(yōu)選不含有人血白蛋白和吸收促進(jìn)劑。以上現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的干擾素α的干粉吸入劑主要從干粉吸入劑可藥用輔料的種類與含量出發(fā)研究?jī)?yōu)化配方組成的制劑，但基本沒有涉及主藥干擾素α亞型與含量的優(yōu)化，因此有可能通過主藥干擾素α亞型與含量的優(yōu)化獲得性能更優(yōu)的干擾素α的干粉吸入劑，以更好的用于病毒性肺炎等病毒性疾病的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其較現(xiàn)有的干擾素α的干粉吸入劑安全性明顯提高。為實(shí)現(xiàn)此目的，在基礎(chǔ)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其含有治療有效量的干擾素a Ib與適宜量的干粉吸入劑可藥用輔料，所述的干粉吸入劑可藥用輔料按功能劃分包括活性保護(hù)劑、分散性助劑、PH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑、稀釋劑和/或大粒度載體中的一種或幾種?；钚员Ｗo(hù)劑起到保護(hù)干擾素α在干粉吸入劑制備、貯存與運(yùn)輸中活性不喪失或較少喪失的作用，可以是白蛋白、氨基酸、多元醇、環(huán)糊精、卵磷脂類物質(zhì)中的一種或多種的 組合，優(yōu)選白蛋白、賴氨酸、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、大豆卵磷脂中的一種或多種的組合，并更優(yōu)選不包括白蛋白的優(yōu)選物質(zhì)中的一種或多種的組合。分散性助劑起到分散制備得到的干擾素α的干粉吸入劑的顆粒到適宜的分散度，防止顆粒之間彼此團(tuán)聚和粘連的作用，可以是酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合，優(yōu)選亮氨酸、苯丙氨酸。pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑起到將干粉吸入劑溶解后的pH穩(wěn)定在生理適宜pH的作用，包括但不局限于磷酸鹽緩沖溶液體系、枸櫞酸鹽緩沖溶液體系、抗壞血酸鹽緩沖溶液體系，要求生理安全且能將pH調(diào)節(jié)并穩(wěn)定在5. 0-8. O之間。稀釋劑起到在主藥含量與其他可藥用輔料含量的基礎(chǔ)上填充增加干粉吸入劑顆粒重量到所需裝填量或吸入量的作用，可以是多元醇、氨基酸類物質(zhì)中的一種或多種的組合，優(yōu)選甘露醇、木糖醇、乳糖、海藻糖、棉籽糖、亮氨酸、蘇氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合，并更優(yōu)選甘露醇、乳糖、亮氨酸、蘇氨酸中的一種或多種的組合。大粒度載體起到幫助將干粉吸入劑顆粒從給藥部位輸送到咽喉部位的作用。當(dāng)制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒粒度較小且分散度較高時(shí)，其適于從咽喉部位通過呼吸道輸送到肺部，但并不適于從給藥部位輸送到咽喉部位，此時(shí)需要在制備得到的干粉吸入劑顆粒中加入大粒度載體；而當(dāng)制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒雖然單個(gè)較小但彼此間有較松散的粘連從而可形成粒度達(dá)50-100 μ m的松散聚集體時(shí)(少許施加外力，如增加外界空氣流，粘連的干粉吸入劑顆粒就會(huì)分散成彼此之間獨(dú)立的干粉吸入劑顆粒)，則無需在制備得到的干擾素α的干粉吸入劑的顆粒中添加大粒度載體。這樣的大粒度載體可以選擇乳糖、甘露醇、磷脂、氨基酸等物質(zhì)中的一種或多種的組合，優(yōu)選乳糖和甘露醇中的一種或兩種的組合，并更優(yōu)選乳糖。大粒度載體的平均粒度應(yīng)在25-300 μ m之間，優(yōu)選50-200 μ m之間，并更優(yōu)選50-100 μ m之間。干粉吸入劑顆粒與大粒度載體混合的比例按重量計(jì)應(yīng)在100:1-1:100之間，優(yōu)選在50:1-1:50之間，并更優(yōu)選在20:1-1:20之間。應(yīng)當(dāng)指出的是，不排除選用一種或一類物質(zhì)同時(shí)起到上述多種干粉吸入劑可藥用輔料功能作用的情況。上述干擾素α的干粉吸入劑顆?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的凍干-機(jī)械粉碎法、噴霧干燥法、超臨界流體法、結(jié)晶法等方法制備，優(yōu)選采用噴霧干燥法制備。在采用噴霧干燥法制備干擾素α的干粉吸入劑顆粒時(shí)應(yīng)首先制備噴霧干燥用的溶液，也即將除大粒度載體外構(gòu)成干粉吸入劑的各種成分分別溶解后合并或統(tǒng)一溶解成溶液狀態(tài)，然后將該溶液用于后續(xù)的噴霧干燥。噴霧干燥用溶液中的固含量會(huì)影響噴霧干燥的效率及噴霧干燥得到的干粉吸入劑顆粒的性能，其一般應(yīng)在O. 5-10% (m/v)之間，優(yōu)選在1-5% (m/v)之間，并更優(yōu)選在1-3% (m/v)之間。在噴霧干燥中，影響制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒的性能的主要制備工藝參數(shù)包括噴霧干燥氣體進(jìn)口溫度、噴霧氣體流量、噴液流量等。噴霧干燥氣體進(jìn)口溫度越高，干燥速度越快，物料處理能力越大，但干擾素α及干粉吸入劑可藥用輔料在噴霧干燥過程中越容易發(fā)生生物失活和/或化學(xué)降解/反應(yīng)，因此適宜的進(jìn)口溫度為80-140°C，優(yōu)選90-130°C，并更優(yōu)選100-120°C。噴霧氣體流量越高，干燥速度越快，物料處理能力越大，但同時(shí)動(dòng)力消耗越大，干擾素α及干粉吸入劑可藥用輔料在噴霧干燥過程中越容易發(fā)生生物失活和/或化學(xué)降解/反應(yīng)，因此對(duì)于像Buchi Β-290這樣的小型噴霧干燥儀，適宜的氣體流量是200 - 1000L/ h，優(yōu)選300-800 L/h，并更優(yōu)選500 - 700 L/h，其他類型的噴霧干燥儀的噴霧氣體流量可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)器放大縮小時(shí)操作參數(shù)轉(zhuǎn)換的一般原理進(jìn)行換算。噴液流量越低，氣液流量比越大，干燥速度越快，得到的干粉吸入劑顆粒的粒度越小，但同時(shí)處理量會(huì)明顯降低，處理時(shí)間會(huì)明顯延長(zhǎng)，而處理時(shí)間過長(zhǎng)又更易弓I起干擾素α及可藥用輔料在噴霧干燥過程中發(fā)生生物失活和/或化學(xué)降解/反應(yīng)，因此對(duì)于像BuchiΒ-290這樣的小型噴霧干燥儀,適宜的噴液流量是I - 10ml/min,優(yōu)選2 - 8ml/min,并更優(yōu)選3 - 5ml/min，其他類型的噴霧干燥儀的氣體流量可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)器放大縮小時(shí)操作參數(shù)轉(zhuǎn)換的一般原理進(jìn)行換算。其他噴霧干燥條件方面，對(duì)噴霧干燥氣體的種類一般沒有特殊要求，用空氣即可，但為了防止噴霧干燥氣體與干擾素α及干粉吸入劑可藥用輔料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，也可以選擇氮?dú)饣蚨栊詺怏w作為噴霧干燥氣體。噴液的溫度一般選擇冰點(diǎn)溫度(0°C)至室溫(25°C)間的溫度。通過對(duì)上述噴霧干燥過程中操作參數(shù)的控制，應(yīng)該使制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒中50%以上顆粒的粒度O. 1-10 μ m之間，優(yōu)選70%以上顆粒的粒度在1_5 μ m之間，并更優(yōu)選80%以上顆粒的粒度在2-4 μ m之間。由于水分含量過高會(huì)導(dǎo)致制備得到的干擾素α的干粉吸入劑流動(dòng)性降低，在貯存過程中顆粒粒度增大，主藥生物學(xué)活性降低，因此通過上述噴霧干燥過程中操作參數(shù)的控制，應(yīng)該使制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒中水分含量控制在5%以下，優(yōu)選3%以下，并最優(yōu)選2. 5%以下。通過上述方法制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒應(yīng)視情況決定是否與大粒度的載體混合。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，單次給藥劑量中含有I - 200 μ g的干擾素a lb。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，單次給藥劑量中含有50 - 200 μ g的干擾素a lb。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，每20mg中含有O. 3 - Img的活性保護(hù)劑，O. 6 - 5mg的分散性助劑，I - 4. 8mg的pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑，3 -9mg的稀釋劑,O - 15mg的大粒度載體。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其中所述的活性保護(hù)劑選自白蛋白、賴氨酸、2-羥丙基-β_環(huán)糊精、大豆卵磷脂中的一種或多種的組
入
口 ο在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其中所述的分散性助劑選自酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其中所述的pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、抗壞血酸鹽緩沖溶液中的一種或、多種的組合。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其中所述的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、亮氨酸、蘇氨酸中的一種或多種的組合。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其中所述的大粒度載體選自乳糖和甘露醇中的一種或兩種的組合。本發(fā)明中使用的術(shù)語“干粉吸入劑”(Dry Power Inhalation, DPI),也稱為“粉霧劑”，是指將微粉化的藥物和/或載體以單劑量或多劑量?jī)?chǔ)庫形式，采用特殊的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)或被動(dòng)吸入霧化藥物至呼吸道乃至肺部的制劑。本發(fā)明中使用的術(shù)語“治療有效量”表示當(dāng)施用藥物活性成分用于治療或預(yù)防疾病時(shí)，藥物活性成分的量足以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的治療或預(yù)防。治療有效量將依藥物活性成分、疾病和它的嚴(yán)重性和所治療病人的年齡、體重等而異。本發(fā)明中使用的術(shù)語“干粉吸入劑可藥用輔料”是指在干粉吸入劑處方設(shè)計(jì)時(shí)，為解決干粉吸入劑的成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性等問題，加入到干粉吸入劑中的除藥物活性成分以外自身對(duì)人體或動(dòng)物體安全的其他輔助成分。本發(fā)明中使用的術(shù)語“復(fù)合干擾素”(consensus interferon或integratedinterferon)是指在中國專利申請(qǐng)CN02159950. 5中于序列表3公開序列并在說明書實(shí)施例中公開制備方法的復(fù)合干擾素。
具體實(shí)施例方式通過如下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不局限于如下的實(shí)施例。實(shí)施例I :干擾素α的干粉吸入劑顆粒的制備按如下表I中的配方配制各噴霧干燥用溶液，并按表2對(duì)應(yīng)的噴霧干燥條件用Buchi Β-290噴霧干燥儀噴霧干燥該溶液(全部液體噴霧完成后繼續(xù)保持噴霧干燥氣體進(jìn)口溫度與流量15分鐘)，從而制備得到干擾素α的干粉吸入劑顆粒。表I制備干擾素α的干粉吸入劑顆粒的噴霧干燥用溶液配方
權(quán)利要求
1.干擾素α的干粉吸入劑，其特征是含有治療有效量的干擾素alb與適宜量的干粉吸入劑可藥用輔料，所述的干粉吸入劑可藥用輔料按功能劃分包括活性保護(hù)劑、分散性助齊U、PH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑、稀釋劑和/或大粒度載體中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是單次給藥劑量中含有I-200 μ g的干擾素a lb。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是單次給藥劑量中含有50-200 μ g的干擾素a lb。
4.根據(jù)權(quán)利要求I- 3之一所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是每20mg的干粉吸入劑中含有O. 3 - Img的活性保護(hù)劑，O. 6 - 5mg的分散性助劑，I - 4.8mg的pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑,3 - 9mg的稀釋劑,0 - 15mg的大粒度載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求I- 3之一所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是所述的活性保護(hù)齊U選自白蛋白、賴氨酸、2-羥丙基-β -環(huán)糊精、大豆卵磷脂中的一種或多種的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求I- 3之一所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是所述的分散性助劑選自酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求I- 3之一所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是所述的pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、抗壞血酸鹽緩沖溶液中的一種或多種的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求I- 3之一所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是所述的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、亮氨酸、蘇氨酸中的一種或多種的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求I- 3之一所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是所述的大粒度載體選自乳糖和甘露醇中的一種或兩種的組合。
全文摘要
本發(fā)明屬于蛋白質(zhì)類藥物的制劑領(lǐng)域，涉及干擾素α的干粉吸入劑，其含有治療有效量的干擾素α1b與適宜量的干粉吸入劑可藥用輔料，所述的干粉吸入劑可藥用輔料按功能劃分包括活性保護(hù)劑、分散性助劑、pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑、稀釋劑和/或大粒度載體中的一種或幾種。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的干擾素α的干粉吸入劑單次給藥劑量中含有1 - 200μg的干擾素α1b。本發(fā)明的干擾素α的干粉吸入劑較現(xiàn)有技術(shù)的干擾素α的干粉吸入劑安全性明顯提高。
文檔編號(hào)A61P31/12GK102727469SQ20121023662
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月7日
發(fā)明者劉金毅, 周敏毅, 程永慶 申請(qǐng)人:北京三元基因工程有限公司