一種中藥組合物在制備治療酮癥酸中毒合并類白血病反應藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種中藥組合物在制備治療糖尿病酮癥酸中毒合并類白血病反應藥物中的應用，該中藥組合物是由人參、黃精、蒼術、苦參、茯苓、麥冬、制何首烏、地黃、山茱萸、黃連、佩蘭等藥味組成，該方以益氣養(yǎng)陰，健脾運津為主，清熱化濕，活血通絡為輔，服用該藥物組合物制劑后，患者胰島素用量逐漸減少，且血糖控制正常平穩(wěn)，尿酮體轉陰時間明顯縮短，可以盡快控制病情。
【專利說明】一種中藥組合物在制備治療酮癥酸中毒合并類白血病反應藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，涉及一種中藥組合物在制備治療糖尿病酮癥酸中毒合并類白血病反應藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]糖尿病酮癥酸中毒(DKA)是由于胰島素不足以及升血糖激素不適當升高，引起糖、 脂肪和蛋白質的代謝紊亂，以至水、電解質和酸堿平衡失調(diào)，以高血糖、高血酮和代謝性酸中毒為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥。是糖尿病急性并發(fā)癥，嚴重時可導致昏迷。在感染、各種應激狀態(tài)下，胰島素缺乏、胰島素抵抗更加嚴重，對抗性調(diào)節(jié)激素增加，進一步加重了代謝紊亂。血糖升高，并發(fā)高甘油三酯血癥，滲透性利尿，誘發(fā)了 DKA。1926年由Krumbbaar首先報道類白血病反應，根據(jù)周圍血白細胞種類分型為中性?；蚴人峒毎毎?，淋巴細胞型， 單核細胞型，紅白血病型，漿細胞型。有學者把類白血病反應定義為由于感染、藥物或其它因素刺激機體造血組織引起的類似白血病的血液學改變,主要表現(xiàn)為外周血白細胞總數(shù)顯著增高，少數(shù)正常或減少，可出現(xiàn)幼稚細胞，有些還伴有貧血和血小板減少。類白血病反應的外周血象通常表現(xiàn)為幼稚細胞增多比骨做明顯，多數(shù)專著在定義類白血病反應時都傾向于以外周血的表現(xiàn)為依據(jù)，對于骨髓象的變化則不作診斷依據(jù)或標準。臨床上卻有個別病例的類白血病反應骨髓變化不僅早于外周血 ，而且比外周血更明顯。所以，也有學者把類白血病反應分類為外周類白血病反應和骨髓類白血病反應。
[0003]糖尿病酮癥酸中毒一般采用補充胰島素、補鉀、補堿、補液進行治療。但這種治療對于外周類白血病反應和骨髓類白血病反應治療效果并不明顯。
[0004]ZL 02146570.3公開了一種治療糖尿病的藥物組合物，臨床上治療II型糖尿病口渴多飲、消谷易饑、尿多消瘦、倦怠乏力等癥。該藥物組合物由人參、黃精、蒼術、苦參、茯苓、 麥冬、制何首烏、地黃、山茱萸、黃連、佩蘭等藥味組成。該專利并未記載該藥物組合物在制備治療糖尿病酮癥酸中毒合并類白血病反應藥物中的應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種中藥組合物在制備治療糖尿病酮癥酸中毒合并類白血病反應藥物中的應用，該中藥組合物是由人參、黃精、麥門冬、葛根、蒼術、佩蘭、丹參等組成，該組方著重從脾論治，以益氣養(yǎng)陰，健脾運津為主，清熱化濕，活血通絡為輔，扶助脾胃， 從而達到治療糖尿病酮癥酸中毒合并類白血病反應的目的。本發(fā)明中藥組合物中，作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來自《中藥大辭典》(1977年7月，第一版，上?？茖W技術出版社)和《中國藥典》(2010年版，中國醫(yī)藥科技出版社)。
[0006]本發(fā)明中藥組合物由如下重量份的原料藥制成:人參42-160、黃精50-200、蒼術30-100、苦參20-60、茯苓35-100、麥冬50-200、制何首烏35-100、地黃50-120、山茱萸 50-200、黃連 20-60、佩蘭 30-60、荔枝核 75-150、淫羊藿 30-60、知母 30-100、丹參 35-120、葛根50-200、地骨皮30-100，
優(yōu)選地，所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成:
人參42、黃精200、蒼術30、苦參60、茯苓35、麥冬200、制何首烏35、地黃120、山茱萸 50、黃60、佩蘭30、荔枝核150、淫羊藿30、知母100、丹參35、葛根200、地骨皮30。
[0007]或者優(yōu)選為:
人參102、黃精136、蒼術68、苦參56、茯苓83、麥冬136、制何首烏83、地黃102、山茱萸136、黃連56、佩蘭56、荔枝核136、淫羊藿56、知母68、丹參89、葛根136、地骨皮83。
[0008]或者優(yōu)選為:
人參160、黃精50、蒼術100、苦參20、茯苓100、麥冬50、制何首烏100、地黃50、山茱萸200、黃連20、佩蘭60、荔枝核75、淫羊藿60、 知母30、丹參120、葛根50、地骨皮100。
[0009]或者優(yōu)選為:
人參160、黃精50、蒼術30、苦參60、茯苓35、麥冬200、制何首烏100、地黃120、山茱萸 50、黃連20、佩蘭30、荔枝核150、淫羊藿30、知母100、丹參120、葛根50、地骨皮30。
[0010]本發(fā)明中藥組合物制劑的劑型優(yōu)選為片劑、膠囊劑、口服液或顆粒劑。
[0011]本發(fā)明中藥組合物顆粒劑的制備方法優(yōu)選為:
a、按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選、碎斷；
b、佩蘭、蒼術合并，加5-9倍量水，水蒸汽法提取揮發(fā)油，提取3-6小時，揮發(fā)油另器收集，水溶液過濾后備用；
C、山茱萸用5-9倍量50-90%乙醇做溶劑，浸潰12-48小時后，進行滲漉，收集滲漉液， 回收乙醇,并濃縮成60°C測定相對密度為1.30-1.35的稠膏，烘干，備用；
d、人參、麥冬、淫羊藿、知母、葛根，加6-10倍量50-90%乙醇，回流提取1-3次，每次1-3 小時，提取液過濾，回收乙醇，濃縮成稠膏，烘干，備用；
e、黃精、苦參、生地、制何首烏、茯苓、黃連、丹參、荔枝核、地骨皮，加7-11倍量水，煎煮 1-2次，每次1-3小時，提取液過濾，與步驟b中佩蘭、蒼術提油后的水溶液合并，濃縮成清膏，加乙醇調(diào)節(jié)醇濃度為50-80%，冷藏放置，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至稠膏，烘干，備用；
f、將步驟c所得山茱萸干膏、步驟d所得醇提干膏、步驟e所得水提醇沉干膏混合均勻，粉碎，加入適當藥學上可接受的輔料制粒；
g、步驟b所得揮發(fā)油加入乙醇溶解，噴入步驟f所得的顆粒，混勻，密閉，分裝，即得。
[0012]上述中藥組合物的其他劑型按比例稱取原料藥后，采用常規(guī)的制備方法制備，例如，范碧亭《中藥藥劑學》(上?？茖W出版社1997年12月第I版)記載的制備工藝，制成藥劑學可接受的常規(guī)劑型。
[0013]為使上述劑型能夠實現(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如:填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括:淀粉、 預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括:淀粉、預膠化淀粉、 微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等； 矯味劑包括:甜味劑及各種香精；防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括:PEG6000，PEG4000，蟲蠟等。為使上述劑型能夠實現(xiàn)中藥藥劑學，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學》，上海科學出版社1997年12月第I版中各劑型記載的輔料)。
[0014]本發(fā)明中藥組合物的用量，按活性組分原料藥總重量計，為15-40克/日，可每日服用一次，優(yōu)選為分2-4次服用；還優(yōu)選為20-35克/日，分2-4次服用；更優(yōu)選為27克/ 日，分3次服用。
[0015]為闡明本發(fā)明中藥組合物治療糖尿病酮癥酸中毒合并類白血病反應的療效，用按實施例1方法所制得的藥物(以下稱本發(fā)明藥物)進行了下列試驗。
[0016]I資料與方法 1、資料與方法1.1 一般資料自2009年I月至2012年5月河北以嶺醫(yī)院內(nèi)分泌科或急診科收入院的糖尿病酮癥酸中毒合并類白血病患者25例，隨機分為對照組和治療組，其中對照組13例， 男8例，女5例，年齡在37~54歲之間，平均42歲；治療組12例，男9例，女3例，年齡在 42~59歲之間，平均49歲。
[0017]1.2臨床表現(xiàn)兩組患者均有不同程度的口干、煩渴、多飲、多尿，均有不同程度脫水，伴發(fā)熱7例，以腹痛為主要癥狀5例，淺昏迷13例，深昏迷4例。
[0018]1.3實驗室檢查
1.3.1糖尿病酮癥檢測:對照組隨機血糖11.1-48.6mmol/L，血K+ ≤3.5mmol/L 13 例,血酮(+ )或尿酮體(++_++++), C02-CP8.1-18.4mmol/L13 例，BUN6.2-17.6mmol/L12 例， 糖化血紅蛋白≥9.0%11例；治療組隨機血糖11.1-48.6mmol/L，血K+≤3.5mmol/L 12例， 血酮(+ )或尿酮體(++_++++)，C02-CP8.1-18.4mmol/Lll 例，BUN6.2-17.6mmol/L10 例，糖化血紅蛋白≥9.0%9例；
1.3.2血常規(guī)檢測:對照組白細胞≤11-29X 109/L 2例，占15.4%，30-50 X 109/L 5 例，占38.5%，≥50X 109/L 6例，占46.2%，血小板均在100-300X 109/L之間，紅細胞均在
3.5-5.5X 1012/L，其中，外周血原?；蛟缬琢＜毎?.01-0.02之間者11例，占84.6% ;治療組≤11-29X 109/L 3 例，占 25%，30-50X 109/L 4 例，占 33.3%，≥ 50 X 109/L 6 例，50%，血小板均在100-300X 109/L之間，紅細胞均在3.5-5.5X 1012/L，其中，外周血原?；蛟缬琢＜毎?.01-0.02之間者9例，占75% ；
1.3.3骨髓細胞學檢查:兩組均示增生活躍，其中，對照組中性粒細胞11例(84.6%)， 淋巴細胞或單核細胞2例(15.4%);治療組中性粒細胞10例(83.3%)，淋巴細胞或單核細胞 2 例(16.7%) o
[0019]2、治療方法
2.1對照組:入院后即給予胰島素泵通過連接管路與皮下植入的針頭持續(xù)皮下輸注胰島素，胰島素用量0.5u/kg，計算全天用量，全天胰島素用量X50%+3作為餐前大劑量，在餐前由泵輸注。余50%+24h作為基礎量，并根據(jù)血糖情況進行調(diào)整用量。同時給予大量補液、補鉀、糾正酸中毒、抗炎及其他對癥治療。
[0020]2.2治療組:在對照組的基礎上，給予口服本發(fā)明藥物9g/次，3次/日。療程為6周。
[0021]3、觀察指標3.1血糖監(jiān)測:治療前后空腹血糖(FBG)、治療前后餐后2h血糖(PBG)、尿酮體轉陰時間(h)、低血糖發(fā)生次數(shù)，每3h監(jiān)測一次酮體，消失后每天監(jiān)測一次至轉陰后2d，當靜脈血糖< 3.9mmol/L時定義為低血糖。
[0022]3.2血象和骨髓細胞學觀察指標比較:治療前后兩組血象和骨髓象變化。
[0023]3.3統(tǒng)計學方法:統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)均以±s表示，組間顯著性差異用t檢驗。
[0024]4、結果
4.1 一般檢查
兩組在年齡、性別差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05);肝腎功能、腫瘤四項檢查兩組差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；
4.2兩組治療前后血糖和酮體指標比較:
與治療前比較，兩組治療后空腹血糖和餐后2h血糖均明顯降低(P〈0.05)，且治療組降糖效果優(yōu)于對照組(P〈0.05);與對照組比較，治療組尿酮體轉陰時間明顯縮短，胰島素用量明顯減少(P〈0.05)，(結果見表1)。
[0025]表1兩組血糖和酮體觀察指標比較(X土s)
【權利要求】
1.一種中藥組合物在制備治療糖尿病酮癥酸中毒合并類白血病反應藥物中的應用， 其特征在于，該中藥組合物是由如下重量份的原料藥制成:人參42-160、黃精50-200、蒼術30-100、苦參20-60、茯苓35-100、麥冬50-200、制何首烏35-100、地黃50-120、山茱萸 50-200、黃連 20-60、佩蘭 30-60、荔枝核 75-150、淫羊藿 30-60、知母 30-100、丹參 35-120、 葛根50-200、地骨皮30-100。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成:人參42、黃精200、蒼術30、苦參60、茯苓35、麥冬200、制何首烏35、地黃120、山茱萸 50、黃連60、佩蘭30、荔枝核150、淫羊藿30、知母100、丹參35、葛根200、地骨皮30。
3.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成:人參102、黃精136、蒼術68、苦參56、茯苓83、麥冬136、制何首烏83、地黃102、山茱萸136、黃連56、佩蘭56、荔枝核136、淫羊藿56、知母68、丹參89、葛根136、地骨皮83。
4.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成:人參160、黃精50、蒼術100、苦參20、茯苓100、麥冬50、制何首烏100、地黃50、山茱萸200、黃連20、佩蘭60、荔枝核75、淫羊藿60、 知母30、丹參120、葛根50、地骨皮100。
5.如權利要求1所述的應用，其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成:人參160、黃精50、蒼術30、苦參60、茯苓35、麥冬200、制何首烏100、地黃120、山茱萸 50、黃連20、佩蘭30、荔枝核150、淫羊藿30、知母100、丹參120、葛根50、地骨皮30。
6.如權利要求1-5任一項所述的應用，其特征在于所述中藥組合物的制劑劑型為片劑、膠囊劑、口服液或顆粒劑。
7.如權利要求6所述的應用，其特征在于所述顆粒劑的制備方法為:a、按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選、碎斷；b、佩蘭、蒼術合并，加5-9倍量水，水蒸汽法提取揮發(fā)油，提取3-6小時，揮發(fā)油另器收集，水溶液過濾后備用；C、山茱萸用5-9倍量50-90%乙醇做溶劑，浸潰12-48小時后，進行滲漉，收集滲漉液， 回收乙醇,并濃縮成60°C測定相對密度為1.30-1.35的稠膏，烘干，備用；d、人參、麥冬、淫羊藿、知母、葛根，加6-10倍量50-90%乙醇，回流提取1-3次，每次1-3 小時，提取液過濾，回收乙醇，濃縮成稠膏，烘干，備用；e、黃精、苦參、生地、制何首烏、茯苓、黃連、丹參、荔枝核、地骨皮，加7-11倍量水，煎煮 1-2次，每次1-3小時，提取液過濾，與步驟b中佩蘭、蒼術提油后的水溶液合并，濃縮成清膏，加乙醇調(diào)節(jié)醇濃度為50-80%，冷藏放置，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至稠膏，烘干，備用；f、將步驟c所得山茱萸干膏、步驟d所得醇提干膏、步驟e所得水提醇沉干膏混合均勻，粉碎，加入適當藥學上可接受的輔料制粒；g、步驟b所得揮發(fā)油加入乙醇溶解，噴入步驟f所得的顆粒，混勻，密閉，分裝，即得。
【文檔編號】A61P3/12GK103505628SQ201210216389
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月28日 優(yōu)先權日:2012年6月28日
【發(fā)明者】魏聰, 常麗萍, 安軍永, 王永, 王猛, 秦攏, 王超 申請人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司