專利名稱：一種還原降解釋藥的喜樹堿超分子膠束前藥及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)、納米醫(yī)藥及新材料技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種還原降解釋藥的喜樹堿超分子膠束前藥及制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
喜樹堿(CPT)對治療多種惡性腫瘤具有顯著療效，其通過作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I (DNA topoisomerase I)來抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和有絲分裂。其閉合的 的內(nèi)酯環(huán)形式也即E環(huán)是抑制腫瘤的有效成份，但在生理pH下，E環(huán)20位羥基能與鄰位的酯羰基形成分子內(nèi) 氫鍵，使E環(huán)易于水解并開環(huán)形成羧酸鹽形式而導(dǎo)致其活性大大降低，且其水溶性很差，這阻礙了喜樹堿在臨床上的應(yīng)用。為了改善喜樹喊的水溶性，JianjunCheng 等(Molecular Pharmaceuticsl,2004，183-193)將喜樹堿(CPT)連接在環(huán)糊精聚合物(⑶P)上，對喜樹堿進(jìn)行改性，合成了高分子前藥CDP-CPT，從而提高了喜樹堿的水溶性，降低了其毒副作用，但由于其自身缺乏被動靶向，生物降解能力差，并且不具有細(xì)胞內(nèi)定點(diǎn)穩(wěn)定釋藥的功能，限制了其在臨床應(yīng)用。經(jīng)過對現(xiàn)有文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，二硫鍵(-S-S-)是一類還原敏感化學(xué)鍵，在人體谷胱甘肽的還原作用下可發(fā)生斷裂。同時研究發(fā)現(xiàn)，人體細(xì)胞外谷胱甘肽濃度很低，約2-20微摩爾/升，不足以使二硫鍵斷裂。而細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度可達(dá)10毫摩爾/升，特別是癌細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度甚至高達(dá)40毫摩爾/升，足以使二硫鍵斷裂。引入二硫鍵并以PEG為載體的納米膠束包裹喜樹堿藥物，在人體內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)定點(diǎn)釋藥、對病變組織具有被動靶向，提高水溶性，降低藥物毒副作用，具有較高的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療肺癌、前列腺癌等廣譜抗癌前藥及制備方法，即針對喜樹堿藥物的不足，充分模擬人體內(nèi)環(huán)境的特點(diǎn)，結(jié)合納米生物醫(yī)藥的最新研究成果，利用膠束和喜樹堿發(fā)生納米尺度自組裝的原理，設(shè)計(jì)、合成、組裝一類粒徑在100 nm左右、粒徑分布范圍窄、在血液中能長效循環(huán)、對癌變組織靶向性的納米膠束載藥系統(tǒng)，以提高喜樹堿的水溶性，同時最大限度減低其毒副作用，提高療效和生物利用度，以期克服目前治療肺癌、前列腺癌、乳腺癌等臨床應(yīng)用受到制約的屏障。本發(fā)明的具體技術(shù)方案是
一種還原降解釋藥的喜樹堿超分子膠束前藥，該前藥由超分子膠束與喜樹堿自組裝而成，所述超分子膠束具有下式結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種還原降解釋藥的喜樹堿超分子膠束前藥，其特征在于該前藥由超分子膠束與喜樹堿自組裝而成，所述超分子膠束具有下式結(jié)構(gòu)
2.—種權(quán)利要求I所述前藥的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟 a、將摩爾比為1:1.I的(N，N -雙丙烯酰胱胺和N- (2-氨乙基)胺基-0 -環(huán)糊精進(jìn)行邁克加成反應(yīng)合成得到polymerl ； b、將摩爾比為2.5:1的金剛烷酰氯和mPEG1900反應(yīng)合成polymer2 ； C、將步驟a得到polymerl和步驟b得到polymer2進(jìn)行包合得到超分子膠束；具體是取等摩爾比的polymerl和polymer2溶解在二甲基甲酰胺中，然后緩慢加入去離子水，在室溫下攪拌5h，透析2天除去二甲基甲酰胺，冷凍干燥； d、將步驟c得到的超分子膠束和喜樹堿進(jìn)行自組裝得到超分子膠束藥物；具體是將摩爾比為10:1的超分子膠束和喜樹堿溶于二甲基亞砜中攪拌使超分子膠束和喜樹堿充分混合均勻，用冷凍法除去二甲基亞砜，然后緩慢滴加去離子水，超聲，并用0.45 Mm的過濾頭過濾，冷凍干燥，即得到所述的超分子膠束前藥。
3.—種權(quán)利要求I所述前藥的應(yīng)用，其特征在于該前藥在人體細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽還原作用下使疏水鏈上的二硫鍵發(fā)生斷裂，喜樹堿從中釋放，用于治療肺癌、前列腺癌疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種還原降解釋藥的喜樹堿超分子膠束前藥及制備方法和應(yīng)用，即針對喜樹堿溶解性不好，通過超分子膠束對喜樹堿進(jìn)行物理包裹，合成一種可在人體環(huán)境中發(fā)生納米尺度分子自組裝、粒徑在100nm左右且分布范圍窄、在血液中能長效循環(huán)、對癌變組織靶向性的、藥物釋放速率可控的高分子納米膠束。提高喜樹堿的水溶性，最大限度減低其毒副作用，同時提高療效和生物利用度，以期克服目前喜樹堿臨床治療效果不理想的瓶頸。
文檔編號A61K9/10GK102671214SQ20121013565
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月4日
發(fā)明者余家會, 呂偉, 羅宇, 許珂, 駱萍 申請人:華東師范大學(xué)