專利名稱：含iRGD序列的多肽放射性藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及放射性藥物領(lǐng)域，具體地，涉及含iRGD序列的多肽放射性藥物。
背景技術(shù)：
血管增生，即在已有血管的基礎(chǔ)上生成新的血管的過程，是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。整合素ανβ3在血管的新生過程中起著重要的作用。作為新生血管相關(guān)的分子標(biāo)志物之一，它高表達(dá)在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面和某些腫瘤細(xì)胞表面(成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、 成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺瘤和前列腺癌等)，而在已存在的血管和正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)。 整合素α νβ 3在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中的高度限制表達(dá)，使其成為一個(gè)非常有吸引力的靶點(diǎn)，用于腫瘤的診斷和治療。整合素α νβ 3主要通過和細(xì)胞外基質(zhì)中的含RGD序列配體結(jié)合發(fā)揮作用。RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸，Arg-Gly-Asp)序列是廣泛分布的細(xì)胞識(shí)別體系的基本單位，是纖粘連蛋白的獨(dú)特結(jié)構(gòu)。含RGD序列的配體與整合素具有高親和力和特異性，可作為拮抗劑與整合素進(jìn)行競爭結(jié)合，從而阻斷血管上皮細(xì)胞增殖的信使傳遞，終止細(xì)胞增殖，使血管不能生長，導(dǎo)致癌腫組織供養(yǎng)系統(tǒng)中斷，細(xì)胞萎縮、凋亡。自從 125I-3-iodo-Tyr4-cyclo (Arg-Gly-Asp-Tyr (D)-Val)作為放射性標(biāo)記的 RGD 類似物被研究以來，篩選和尋找親和力更好含RGD序列的多肽，對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾，采用放射性核素對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記就成為腫瘤分子核醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。iRGD是通過噬菌體技術(shù)篩選出來的二硫鍵環(huán)化RGD多肽序列(Sugahara, K. N. ； Teesalu, T. ；Karmali, P. P. ；Kotamraju, V. R. ;Agemy，L ；Girard, O. Μ. ；Hanahan, D. ；Mattrey, R. F. ;Ruoslahti， Ε. Tissue-Penetrating Delivery of Compounds and Nanoparticles into Tumors. Cancer Cell 2009，16，510.)，它不僅與整合素受體具有高度親和力，還與Neuropilin-I具有高度親和力，而后者是血管內(nèi)皮生長因子-165的受體，在血管的生成、發(fā)育和腫瘤轉(zhuǎn)移中起著重要的作用(Sugahara, K. N. ；Teesalu, T. ；Karmali, P. P. ；Kotamraju, V. R. ；Agemy, L.； Greenwald, D. R. ；Ruoslahti, E. Coadministration of a Tumor-Penetrating Peptide Enhances the Efficacy of Cancer Drugs. Science 2010,328,1031·)。與傳統(tǒng)的 RGD 多肽序列相比較，iRGD具有兩個(gè)親和的靶點(diǎn)，同時(shí)還具有強(qiáng)大的穿膜作用，可有效的深入組織和細(xì)胞，使其不但能與膜上受體特異性結(jié)合，還能與細(xì)胞漿及細(xì)胞核受體結(jié)合，其原理如圖I所示。。因此放射性核素標(biāo)記的iRGD多肽類似物具有分子靶向整合素α νβ 3受體、 Neuropilin-I受體和細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)三重功能，其作為診斷藥物會(huì)大大提高靶/非靶比，從而有效的提高靈敏度，改善顯像質(zhì)量；作為治療藥物可顯著提高治療效果。但目前還未見文獻(xiàn)報(bào)道iRGD用作放射性藥物的研究。

發(fā)明內(nèi)容
為此，本發(fā)明提供了一種含iRGD序列的多肽放射性藥物，其具有分子靶向整合素 α ν β 3受體、NeuiOpiIin-Ι受體和細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)三重功能，其作為診斷藥物會(huì)大大提高靶/非靶比，從而有效的提高靈敏度，改善顯像質(zhì)量，作為治療藥物可顯著提高治療效果。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種含iRGD序列的多肽放射性藥物，所述多肽
(peptide)的序列中含有
權(quán)利要求
1.一種含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽(peptide)的序列中含有
2.如權(quán)利要求I所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽的序列為 或 或 或其修飾產(chǎn)物，二聚體，0聚體。
3.如權(quán)利要求2所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽序列的修飾產(chǎn)物包括在所述多肽序列的氨基端經(jīng)乙酰化修飾，羧基端經(jīng)氨基化修飾，或在所述多肽序列上偶聯(lián)氨基酸、寡肽或者化合物。
4.如權(quán)利要求3所述的的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述寡肽為分子量不大于10個(gè)氨基酸的小分子肽。
5.如權(quán)利要求3所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述化合物的分子量小于3000，包括疊氮戊酸，丙炔酸，聚乙二醇(PEG)，PEG4,1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷-I，4， 7-三乙酸(NOTA) ,1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-I，4，7，10-四乙酸(DOTA)，巰基乙酰三甘氨酸(MAG3)，MAG2, N3S, N2S2類配體，二乙基三胺五乙酸(DTPA)，6-肼基吡啶-3-甲酸(HYNIC)。
6.如權(quán)利要求2所述的含Irgd序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽的二聚體是將連接劑L與多肽單體，即iRGD，連接，再將兩個(gè)連接有連接劑L的iRGD 二聚化而合成的多肽二聚體，即E [L-(iRGD) ]2，所述連接劑L為PEG4或G3。
7.如權(quán)利要求6所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽的四聚體是將所述多肽的二聚體E [L-(iRGD) ]2用連接劑L連接，再連接兩個(gè)連有L的多肽的二聚體而合成四聚體，即E{E[L-(iRGD)]2}2。
8.如權(quán)利要求I所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽經(jīng)第一雙功能偶聯(lián)劑(chelator)修飾后,再與放射性金屬核素絡(luò)合形成M_chelator-peptide,其中M為放射性金屬核素64Cu，67Ga, 68Ga, 90Y, 111In或mLu,第一雙功能偶聯(lián)劑為DOTA，NOTA或 DTPA。
9.如權(quán)利要求I所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽經(jīng)第二雙功能偶聯(lián)劑(chelator)修飾后可與放射性金屬核素絡(luò)合形成N-chelator-peptide,其中N為放射性金屬核素99mTc，186Re,，188Re,第二雙功能偶聯(lián)劑為MAG3, HYNIC, NXS4_X類配體或者三羰基化合物等。
10.如權(quán)利要求I所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽經(jīng)18F T 己 O
11.如權(quán)利要求10所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽經(jīng)18F 標(biāo)記為所述多肽與N-琥珀酰亞胺4-[18F]苯甲酰酯(18F-SFB)偶聯(lián)，形成的放射性藥物結(jié)構(gòu)式如下
12.如權(quán)利10要求所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽經(jīng)18F 標(biāo)記為所述多肽經(jīng)半胱氨酸修飾后，再與N-[2-(18F-對(duì)氟苯甲?；?乙基]馬來酰亞胺([18FlFBEM), (18F-FBABM)或(18F-FpyME)(請(qǐng)給出中文名稱)偶聯(lián)，形成的放射性藥物結(jié)構(gòu)式如下
13.如權(quán)利10要求所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽經(jīng)18F 標(biāo)記為所述多肽經(jīng)ΝΟΤΑ、DOTA、p-SCN-Bn-NOTA, p-SCN-Bn-PCTA修飾后螯合與鋁結(jié)合的 18F-氟離子，形成的放射性藥物結(jié)構(gòu)式如下
14.如權(quán)利10要求所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽經(jīng)18F 標(biāo)記為F-18化學(xué)策略標(biāo)記多肽，即為所述多肽經(jīng)丙炔酸修飾后，再與18F-氟乙基疊氮反應(yīng)，形成的放射性藥物結(jié)構(gòu)式如下
15.如權(quán)利I要求所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽經(jīng)碘放射性核素直接標(biāo)記或間接標(biāo)記。
16.如權(quán)利15所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述直接標(biāo)記為在催化劑iodogen、氯胺-T、N-氯代琥珀酰亞胺或乳過氧化物酶的作用下，將碘放射性核素引入到所述多肽的酪氨酸殘基的苯環(huán)上。
17.如權(quán)利16所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，通過N-琥珀酰亞胺 4-[*1]苯甲酰酯Γ -SIB)與所述多肽偶聯(lián)，其中代表123I，124I，125I或1311，碘放射性核素在苯環(huán)的位置不僅限于酰胺基的對(duì)位，還包括苯環(huán)上的其他任意位置，形成的放射性藥物結(jié)構(gòu)式如下
18.如權(quán)利16所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽經(jīng)半胱氨酸修飾后再與Ν-[2-Γ -對(duì)碘苯甲?；?乙基]馬來酰亞胺(『Ι-ΙΒΕΜ)偶聯(lián)，其中可以是1231，1241，1251或1311，另外碘放射性核素在苯環(huán)的位置不僅限于酰胺基的對(duì)位，還包括苯
19.如權(quán)利I所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，其特征在于，所述多肽經(jīng)76Br或 211At標(biāo)記，通過N-琥珀酰亞胺4-ΓΧ]苯甲酰酯Γ -SXB)或Ν-[2-ΓΧ-對(duì)碘苯甲酰基)乙基]馬來酰亞胺，其中X為76Br或211At與多肽偶聯(lián)，形成的放射性藥物結(jié)構(gòu)式如下
20.如權(quán)利要求I 19任一項(xiàng)所述的含iRGD序列的多肽放射性藥物，在整合素α νβ 或神經(jīng)纖毛蛋白-I受體有關(guān)疾病的顯像和治療藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含iRGD序列的多肽放射性藥物，所述多肽(peptide)的序列中含有或或者該多肽經(jīng)偶聯(lián)放射性金屬核素或者正電子核素標(biāo)記而成，其具有分子靶向整合素αvβ3受體、Neuropilin-l受體和細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)三重功能，其作為診斷藥物會(huì)大大提高靶/非靶比，從而有效的提高靈敏度，改善顯像質(zhì)量，作為治療藥物可顯著提高治療效果。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102600489SQ20121004476
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月24日
發(fā)明者吳湖炳, 王全師, 韓彥江 申請(qǐng)人:南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院