專利名稱：3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物I)的藥物組合物、制備這種組合物的方法和給予含有該化合物的藥物組合物的方法。置量
CFTR是在各種細(xì)胞類型中表達(dá)的cAMP/ATP介導(dǎo)的陰離子通道，包括吸收和分泌上皮細(xì)胞，在這些細(xì)胞中，它調(diào)節(jié)陰離子穿過膜的流量，以及其它離子通道和蛋白的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常功能對于保持電解質(zhì)在整個(gè)身體(包括呼吸和消化組織)中的轉(zhuǎn)移 是很關(guān)鍵的。CFTR由大約1480個(gè)編碼蛋白的氨基酸組成，這種蛋白由串聯(lián)重復(fù)的跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，各自包含六個(gè)跨膜螺旋和一個(gè)核苷酸結(jié)合域。兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域通過帶有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)的大的極性調(diào)節(jié)(R)域連接，這種位點(diǎn)調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞運(yùn)輸(trafficking)。已經(jīng)鑒定了編碼CFTR的基因，并將其排序(參見Gregory，R. J.等人(1990)Nature 347:382-386; Rich, D. P.等人(1990) Nature 347:358-362)，(Riordan, J.R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。這種基因的缺陷導(dǎo)致CFTR的突變，從而導(dǎo)致囊性纖維化(“CF”)，這是在人類當(dāng)中最常見的致命性遺傳疾病。在美國，在每2，500個(gè)幼兒當(dāng)中，囊性纖維化影響大約一個(gè)幼兒。在常規(guī)美國人口中，高達(dá)一千萬人攜帶缺陷基因的單個(gè)副本，但沒有明顯的有害影響。與此相反，帶有CF相關(guān)基因的兩個(gè)副本的個(gè)體出現(xiàn)虛弱和CF的致命后果，包括慢性肺疾病。在患有囊性纖維化的患者中，在呼吸上皮中內(nèi)源性表達(dá)的CFTR的突變導(dǎo)致頂端陰離子分泌降低，從而導(dǎo)致離子和流體輸送的失調(diào)。所導(dǎo)致的陰離子輸送的降低有助于粘液在肺中的積聚增加，并且伴有微生物感染，最終導(dǎo)致CF患者死亡。除了呼吸系統(tǒng)疾病之夕卜，CF患者典型地具有胃腸問題和胰腺機(jī)能不全，如果未經(jīng)治療，會(huì)導(dǎo)致死亡。另外，患有囊性纖維化的大部分男性不能生育，并且在患有囊性纖維化的女性當(dāng)中，生育力降低。與CF相關(guān)基因的兩個(gè)副本的嚴(yán)重后果相反，帶有CF相關(guān)基因的單個(gè)副本的個(gè)體對霍亂和脫水(起因于腹瀉)的耐受性提高，這也許可以解釋CF基因在人群中相對頻繁出現(xiàn)的原因。CF染色體的CFTR基因的序列分析展現(xiàn)了導(dǎo)致各種疾病的突變(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346:366-369; Dean, Μ.等人(1990)Cell 61:863:870;和 Kerem,B-S.等人(1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad.Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，按照科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的報(bào)道，在CF基因中，已經(jīng)鑒定了導(dǎo)致1000種以上疾病的突變。最流行的突變是CFTR氨基酸序列的508位缺失苯丙氨酸，并且通常稱為Λ F508-CFTR。這種突變出現(xiàn)在大約70%的囊性纖維化的病例中，并且與嚴(yán)重疾病有關(guān)。其它突變包括R117H和G551D。在ΛF508-CFTR中缺失殘基508妨礙了未成熟(nascent)蛋白正確地折疊。這導(dǎo)致突變蛋白不能脫離ER，從而不能輸送至質(zhì)膜。結(jié)果，存在于膜上的通道數(shù)目遠(yuǎn)比在表達(dá)野生型CFTR的細(xì)胞中所觀察到的數(shù)目少。除了輸送受損之外，突變導(dǎo)致通道門控出現(xiàn)缺陷。膜中的通道數(shù)減少和門控缺陷一起導(dǎo)致陰離子穿過上皮的輸送降低，從而導(dǎo)致離子和流體輸送出現(xiàn)缺陷。(Quinton, P. Μ. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。然而，研究表明，即使少于野生型的CFTR，膜中AF508-CFTR的數(shù)量減少是功能性的減少。(Dalemans等人(1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning等人，supra; Pasyk and Foskett (1995),J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除了 ΛF508-CFTR之外，導(dǎo)致疾病的 CFTR 的其它突變(其導(dǎo)致運(yùn)輸(trafficking)、合成和/或通道門控出現(xiàn)缺陷)可以被向上或向下調(diào)節(jié)，改變陰離子分泌，改變疾病發(fā)展和/或嚴(yán)重程度。雖然CFTR還輸送除了陰離子之外的各種分子，但很明顯，這種作用(輸送陰離子)代表了輸送離子和水穿過上皮的重要機(jī)制中的一個(gè)要素。其它要素包括上皮Na+通道，ENaC, Na+/2C17K+共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道(負(fù)責(zé)將氯吸收到細(xì)胞中)。這些要素進(jìn)行合作，通過它們的選擇性表達(dá)，和在細(xì)胞內(nèi)定位，達(dá)到定向輸送穿過上皮。通過頂膜上存在的ENaC和CFTR與細(xì)胞基底外側(cè)表面上表達(dá)的Na+-K+-ATP酶泵和 Cl—通道的協(xié)調(diào)作用進(jìn)行氯吸收。氯從腔面的繼發(fā)性主動(dòng)運(yùn)輸導(dǎo)致胞內(nèi)氯的積聚，其然后通過Cl—通道被動(dòng)地脫離細(xì)胞，導(dǎo)致向量運(yùn)輸?；淄鈧?cè)表面上排列的Na+/2C17K+共同轉(zhuǎn)運(yùn)體、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道和腔面上的CFTR通過腔面上的CFTR來協(xié)調(diào)氯的分泌。因?yàn)樗旧矶喟氩荒苤鲃?dòng)輸送，所以，其依賴于微小的跨上皮滲壓梯度(通過鈉和氯的總體流動(dòng)產(chǎn)生)流過上皮。正如以上的討論，人們相信，AF508-CFTR中缺失殘基508可以妨礙未成熟蛋白正確地折疊，導(dǎo)致這種突變蛋白不能脫離ER，從而不能輸送至質(zhì)膜。結(jié)果，存在于質(zhì)膜中的成熟蛋白的數(shù)量不足，并且氯在上皮組織內(nèi)的輸送顯著地減少。事實(shí)上，通過ER機(jī)構(gòu)加工ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體的缺陷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的這種細(xì)胞現(xiàn)象不但表明了其是構(gòu)成CF疾病的基礎(chǔ)、而且是構(gòu)成許多其它孤立性和遺傳疾病的基礎(chǔ)。使ER機(jī)構(gòu)機(jī)能失調(diào)的兩個(gè)途徑是喪失與蛋白的ER輸出(export)進(jìn)行連接，導(dǎo)致降解，或這些有缺陷的/折疊錯(cuò)誤的蛋白的 ER積聚[Aridor M,等人，Nature Med. , 5 (7), ρρ 745-751 (1999) ; Shastry, B. S.,等人，Neurochem. International, 43, ρρ 1-7 (2003) ; Rutishauser, J.,等人，SwissMed ffkly, 132, ρρ 211-222(2002) ; Morello, JP 等人，TIPS, 21, pp. 466-469 (2000);Bross P.,等人，Human Mut. , 14, pp. 186-198(1999)]。國際PCT公開TO2007056341 公開了 3-(6-(1-(2, 2-二氟苯并[d] [1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的鹽形式，作為CFTR活性的調(diào)節(jié)齊[J，由此用于治療CFTR介導(dǎo)的疾病，例如囊性纖維化。美國專利申請12/327，902 (2008年12月4日申請)公開了 3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)環(huán)丙甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸的I型(其基本上是晶體和游離鹽形式，被稱為I型化合物I)。美國臨時(shí)專利申請61/321，729(2010年4月7日申請)公開了 3-(6-(I-(2，2-二氟苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的II型和HCl鹽形式A(分別是II型化合物I和化合物I HCl鹽形式A)。本文以引證的方式結(jié)合所有申請的全部內(nèi)容。然而，還需要容易制備并且適合于用作治療的含有I型、II型或HCl鹽形式A的化合物I的藥物組合物。
概沭
本發(fā)明涉及含有3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物I)的藥物組合物、藥物制劑和固體劑型，其具有下面的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.口服給藥片劑，其包含 a.化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物IHCl鹽形式A ； b.填料； c.稀釋劑； d.崩解劑； e.表面活性劑； f.潤滑劑；和 g.粘合劑和助流劑中的至少一種。
2.權(quán)利要求I的片劑，其中化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物IHCl鹽形式A在該片劑中的存在數(shù)量為大約25 mg至大約250 mg的范圍。
3.權(quán)利要求I或2的片劑，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A在該片劑中的數(shù)量在片劑重量的大約15 wt%至大約75 wt%的范圍。
4.權(quán)利要求3的片劑，其中化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物IHCl鹽形式A在該片劑中的數(shù)量在片劑重量的大約20 wt%至大約45 wt%的范圍。
5.權(quán)利要求4的片劑，其中化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物IHCl鹽形式A在該片劑中的數(shù)量在片劑重量的大約40 wt%至大約60 wt%的范圍。
6.權(quán)利要求I至5的任一項(xiàng)的片劑，其中填料選自纖維素，改性纖維素，羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素羥甲基纖維素，羥丙基纖維素，醋酸纖維素，微晶纖維素，磷酸氫鈣，蔗糖，乳糖，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉或其任何聯(lián)用形式。
7.權(quán)利要求6的片劑，其中填料是微晶纖維素(MCC)，其在該片劑中的存在數(shù)量為片劑重量的大約20 wt%至大約50 wt%的范圍。
8.權(quán)利要求I至7的任一項(xiàng)的片劑，其中稀釋劑選自乳糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纖維素，磷酸鈣，淀粉，糖或其任何聯(lián)用形式。
9.權(quán)利要求8的片劑，其中稀釋劑是甘露糖醇，且其在該片劑中的存在數(shù)量為片劑重量的大約I wt%至大約30 wt%的范圍。
10.權(quán)利要求I至9的任一項(xiàng)的片劑，其中崩解劑選自瓊脂，藻膠，碳酸鈣，羧甲纖維素，纖維素，羥丙基纖維素，低取代的羥丙基纖維素，粘土，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聚維酮，樹膠，硅酸鎂鋁，甲基纖維素，聚克利林鉀，海藻酸鈉，羥基乙酸淀粉鈉，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，木薯淀粉或其任何聯(lián)用形式。
11.權(quán)利要求10的片劑，其中崩解劑是交聯(lián)羧甲纖維素鈉，其在該片劑中的存在濃度為片劑重量的5 丨％或更低。
12.權(quán)利要求I至11的任一項(xiàng)的片劑，其中表面活性劑選自月桂基硫酸鈉，十八烷基丁烯二酸鈉，聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯或其任何聯(lián)用形式。
13.權(quán)利要求12的片劑，其中表面活性劑是月桂基硫酸鈉，且其濃度為片劑重量的大約5 wt%或更低ο
14.權(quán)利要求I至13的任一項(xiàng)的片劑，其中助流劑選自膠體二氧化硅，滑石粉，玉米淀粉或其聯(lián)用形式。
15.權(quán)利要求14的片劑，其中助流劑是膠體二氧化硅，且其濃度為片劑重量的大約5wt%或更低。
16.權(quán)利要求I至15的任一項(xiàng)的片劑，其中粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮，磷酸氫鈣，蔗糖，玉米淀粉，改性纖維素或其任何聯(lián)用形式。
17.權(quán)利要求16的片劑，其中粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮，且其濃度小于片劑重量的10wt%。
18.權(quán)利要求I至17的任一項(xiàng)的片劑，其中潤滑劑選自硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，硬脂酸鈉，硬脂酸，硬脂酸鋁，亮氨酸，山崳酸甘油酯，氫化植物油或其任何聯(lián)用形式。
19.權(quán)利要求18的片劑，其中潤滑劑是硬脂酸鎂，且其濃度小于片劑重量的5wt%。
20.權(quán)利要求I至19的任一項(xiàng)的片劑，其中該片劑進(jìn)一步包含著色劑。
21.包含許多顆粒的藥物組合物,該組合物包含 a.化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物IHCl鹽形式A，數(shù)量為該組合物重量的大約20 wt%至大約80 wt%的范圍； b.填料，該填料數(shù)量為組合物重量的大約20wt%至大約50 wt%的范圍； c.崩解劑，數(shù)量為該組合物重量的大約Iwt%至大約5 wt%的范圍； d.表面活性劑,數(shù)量為組合物重量的大約2wt%至大約O. 3 wt%的范圍； e.稀釋劑，數(shù)量為組合物重量的大約Iwt%至大約30 wt%的范圍； f.潤滑劑，數(shù)量為組合物重量的大約O.3 wt%至大約5 wt%的范圍；和 g.至少一種粘合劑，數(shù)量為該組合物重量的大約20wt%至大約45 wt%,或助流劑,數(shù)量為該組合物重量的大約O. 05 wt%至大約2 wt%的范圍。
22.包含下列的片劑 a.化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物IHCl鹽形式A，數(shù)量為大約25 mg至大約250 mg的范圍； b.填料； c.稀釋劑； d.崩解劑； e.表面活性劑； f.潤滑劑；和 g.粘合劑和助流劑中的至少一種。
23.下列配方的片劑
24.下列配方的片劑
25.下列配方的片劑
26.下列配方的片劑
27.下列配方的片劑
28.下列配方的片劑
29.下列配方的片劑
30.下列配方的片劑
31.下列配方的片劑
32.適合于口服給藥的藥物組合物，其包含 a.化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物IHCl鹽形式A，數(shù)量為該組合物重量的大約20 wt%至大約80 wt%的范圍；b.填料，包括微晶纖維素，數(shù)量為組合物重量的大約20wt%至大約50 wt%的范圍； c.崩解劑，包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉，數(shù)量為該組合物重量的大約Iwt%至大約5 wt%的范圍； d.表面活性劑,包括月桂基硫酸鈉,數(shù)量為組合物重量的大約2wt%至大約O. 3 wt%的范圍；e.稀釋劑，包括甘露糖醇，數(shù)量為組合物重量的大約Iwt%至大約30 wt%的范圍； f.潤滑劑，包括硬脂酸鎂，數(shù)量為組合物重量的大約O.3 wt%至大約5 wt%的范圍；和 g.下列中的至少一種粘合劑，包括聚乙烯吡咯烷酮，數(shù)量為該組合物重量的大約O.Iwt%至大約5 wt%的范圍，和助流劑，包括膠態(tài)二氧化硅，數(shù)量為該組合物重量的大約O. 05wt%至大約2 wt%的范圍。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，進(jìn)一步包含該組合物重量的大約O.4 wt%的著色劑。
34.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中該藥物組合物包含許多顆粒。
35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中許多顆粒具有100μ m至大約2mm范圍的中間或平均粒徑。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中該藥物組合物是片劑。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中片劑含有包衣。
38.權(quán)利要求32至37的任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種額外的治療劑。
39.權(quán)利要求88的藥物組合物，其中額外的治療劑是CFTR調(diào)節(jié)劑。
40.權(quán)利要求39的藥物組合物，其中CFTR調(diào)節(jié)劑是CFTR增效劑。
41.單位劑型，其包含 a.占組合物重量的大約30wt%的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A ； b.占組合物重量的大約42wt%的微晶纖維素； c.占組合物重量的大約21wt%的甘露糖醇； d.占組合物重量的大約3wt%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉； e.占組合物重量的大約Iwt%的月桂基硫酸鈉； f.占組合物重量的大約2.5 wt%的硬脂酸鎂；和 g.占組合物重量的大約O.5 wt%的膠態(tài)二氧化硅。
42.單位劑型，其包含 a.大約50wt%的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A ； b.占組合物重量的大約30wt%的微晶纖維素； c.占組合物重量的大約13wt%的甘露糖醇； d.占組合物重量的大約2wt%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉； e.占組合物重量的大約4wt%的聚乙烯吡咯烷酮； f.占組合物重量的大約Iwt%的月桂基硫酸鈉；和 g.占組合物重量的大約O.5 wt%的硬脂酸鎂。
43.單位劑型，其包含 a.大約60wt%的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A ； b.占組合物重量的大約20wt%的微晶纖維素； c.占組合物重量的大約13wt%的甘露糖醇； d.占組合物重量的大約2wt%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉；e.占組合物重量的大約4wt%的聚乙烯吡咯烷酮； f.占組合物重量的大約Iwt%的月桂基硫酸鈉；和 g.占組合物重量的大約O.5 wt%的硬脂酸鎂。
44.單位劑型，其包含a.大約60wt%的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A ； b.占組合物重量的大約34wt%的微晶纖維素； c.占組合物重量的大約13wt%的甘露糖醇； d.占組合物重量的大約4wt%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉； e.占組合物重量的大約4wt%的聚乙烯吡咯烷酮； f.占組合物重量的大約Iwt%的月桂基硫酸鈉；和 g.占組合物重量的大約I.5 wt%的硬脂酸鎂。
45.單位劑型，其包含 a.大約150至250mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A ； b.大約40至50mg的甘露糖醇； c.大約120至130mg的微晶纖維素； d.大約10至20mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉； e.大約10至20mg的聚乙烯卩比咯燒酮； f.大約I至5mg的月桂基硫酸鈉；和 g.大約I至5mg的硬脂酸鎂。
46.單位劑型，其包含a.大約200mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A； b.大約43mg的甘露糖醇； c.大約123mg的微晶纖維素； d.大約15mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉； e.大約13mg的聚乙烯吡咯烷酮； f.大約3mg的月桂基硫酸鈉；和 g.大約4mg的硬脂酸鎂。
47.單位劑型，其包含a.大約70wt%的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A ； b.占組合物重量的大約12wt%的微晶纖維素； c.占組合物重量的大約11wt%的甘露糖醇； d.占組合物重量的大約2wt%的交聯(lián)羧甲纖維素鈉； e.占組合物重量的大約4wt%的聚乙烯吡咯烷酮； f.占組合物重量的大約Iwt%的月桂基硫酸鈉；和 g.占組合物重量的大約O.5 wt%的硬脂酸鎂。
48.權(quán)利要求I至47的任一項(xiàng)的片劑、藥物組合物或單位劑型，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A具有O. I微米至50微米的粒徑。
49.權(quán)利要求I至47的任一項(xiàng)的片劑、藥物組合物或單位劑型，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A具有O. I微米至20微米的粒徑。
50.權(quán)利要求I至47的任一項(xiàng)的片劑、藥物組合物或單位劑型，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A具有O. I微米至10微米的粒徑。
51.權(quán)利要求I至47的任一項(xiàng)的片劑、藥物組合物或單位劑型，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A具有I. O微米至5微米的粒徑。
52.權(quán)利要求I至47的任一項(xiàng)的片劑、藥物組合物或單位劑型，其中化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A具有2. O微米的粒徑D50。
53.制備藥物組合物的方法，該方法包括下列步驟將治療有效量的化合物1、1型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A和至少一種選自下列的造粒賦形劑混合粘合劑；助流劑；表面活性劑；潤滑劑；崩解劑；填料；稀釋劑和其聯(lián)用形式，形成混合物；將該混合物混合；壓制該混合物，形成藥物組合物。
54.權(quán)利要求53的方法，其中該方法包含許多顆粒。
55.權(quán)利要求53的方法，其中壓制混合物包括在輥壓機(jī)中壓制混合物，形成混合物的壓縮片材；將混合物的片材碾磨，形成許多顆粒。
56.權(quán)利要求54的方法，進(jìn)一步包括將許多顆粒與至少一種藥物可接受的賦形劑一起壓制，形成片劑。
57.權(quán)利要求56的方法，其中至少一種藥物可接受的賦形劑選自硬脂酸鎂、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和其聯(lián)用形式。
58.按照權(quán)利要求57的方法，其中壓制許多顆粒，制備硬度至少5kP的片劑。
59.權(quán)利要求53的方法，其中壓制混合物形成藥物組合物的步驟進(jìn)一步包括干燥該混合物。
60.權(quán)利要求53的方法，其中將混合物混合包括將混合物混合,直到該混合物基本上均勻?yàn)橹埂?br> 61.權(quán)利要求53至60的任一項(xiàng)的方法，其中許多顆粒是通過化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A與包含表面活性劑和粘合劑的造粒流體混合而形成的。
62.權(quán)利要求61的方法，其中表面活性劑是月桂基硫酸鈉。
63.給予片劑的方法，包括口服給予患者片劑，每天至少一次，片劑包含 a.大約25至200mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A ; b.填料； c.稀釋劑； d.崩解劑； e.表面活性劑； f.粘合劑和助流劑中的至少一種；和 g.潤滑劑。
64.權(quán)利要求63的方法，其中片劑包含大約25mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
65.權(quán)利要求63的方法，其中片劑包含大約75mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
66.權(quán)利要求63的方法，其中片劑包含大約100mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
67.權(quán)利要求63的方法，其中片劑包含大約150mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
68.權(quán)利要求63的方法，其中片劑包含大約200mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
69.給予片劑的方法，包括口服給予患者片劑，每天兩次，片劑包含 a.大約25至200mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A ; b.填料； c.稀釋劑； d.崩解劑； e.表面活性劑； f.粘合劑和助流劑中的至少一種；和 g.潤滑劑。
70.權(quán)利要求69的方法，其中片劑包含大約25mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
71.權(quán)利要求69的方法，其中片劑包含大約50mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
72.權(quán)利要求69的方法，其中片劑包含大約75mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
73.權(quán)利要求69的方法，其中片劑包含大約100mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
74.權(quán)利要求69的方法，其中片劑包含大約150mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
75.權(quán)利要求69的方法，其中片劑包含大約200mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
76.給予片劑的方法，包括口服給予患者片劑，每12小時(shí)一次，片劑包含 a.大約25至200mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A ; b.填料； c.稀釋劑； d.崩解劑； e.表面活性劑； f.粘合劑和助流劑中的至少一種；和g.潤滑劑。
77.權(quán)利要求76的方法，其中片劑包含大約25mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
78.權(quán)利要求76的方法，其中片劑包含大約50mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
79.權(quán)利要求76的方法，其中片劑包含大約75mg的化合物I、I型化合物I、II型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
80.權(quán)利要求76的方法，其中片劑包含大約100mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
81.權(quán)利要求76的方法，其中片劑包含大約150mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
82.權(quán)利要求76的方法，其中片劑包含大約200mg的化合物1、1型化合物1、11型化合物I和/或化合物I HCl鹽形式A。
83.治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法，該方法包括給予該患者權(quán)利要求I至52的任一項(xiàng)的片劑、藥物組合物或單位劑型，其中疾病選自囊性纖維化，哮喘，吸煙誘導(dǎo)的COPD，慢性支氣管炎，鼻竇炎，便秘，胰腺炎，胰腺機(jī)能不全，由先天性的雙向不存在輸精管(CBAVD)所引起的男性不育癥，輕微肺病，自發(fā)性胰腺炎，過敏性支氣管肺曲霉病(ABPA)，肝臟疾病，遺傳性的(肺)氣腫，遺傳性的血色沉著病，凝血-纖溶缺乏癥，蛋白C缺乏，I型遺傳性的血管性水腫，脂質(zhì)處理缺陷，家族性高膽留醇血癥，I型乳糜微粒血癥，無β脂蛋白血癥，溶酶體儲(chǔ)存疾病，粘脂病第二型(I-cell disease)/假Hurler，粘多糖病，Sandhof/Tay-Sachs, II型Crigler-Naj jar,內(nèi)分泌病變/高胰島素血癥(hyperinsulemia),糖尿病，Laron侏儒癥,髓過氧化物酶缺乏，原發(fā)性甲狀旁腺功能減退，黑素瘤，I型glycanosis⑶G,先天性的甲狀腺機(jī)能允進(jìn),成骨不全,遺傳性的血纖維蛋白原過少，ACT 缺乏,尿崩癥(DI), neurophyseal DI, neprogenic DI, Charcot-Marie Tooth 綜合癥，Perlizaeus-Merzbacher疾病，神經(jīng)變性疾病，阿爾海默氏疾病，帕金森氏癥，肌萎縮性側(cè)索硬化，漸進(jìn)性的核上性麻痹，Pick’s疾病,一些多麩酰胺神經(jīng)障礙，Huntington’s, I型脊髓小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)，脊椎和延髓肌肉萎縮，齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮，萎縮性肌強(qiáng)直，海綿狀腦病，遺傳性的Creutzfeldt-Jakob疾病(由于朊病毒蛋白處理缺陷),Fabry疾病，Straussler-Scheinker綜合癥，C0PD,干眼病，Sjogren’s疾病,骨質(zhì)疏松癥,骨質(zhì)減少,Gorham’s綜合癥,氯通道病,先天性肌強(qiáng)直(Thomson和Becker形式)，111型巴特氏綜合征，Dent’s疾病，驚跳癥，癲癇，驚跳癥，溶酶體貯積病，Angelman綜合癥，原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(P⑶)，纖毛的結(jié)構(gòu)和/或功能性遺傳病癥，原位倒置的P⑶(亦稱Kartagener綜合癥)，沒有原位倒置的PCD或纖毛發(fā)育不全。
84.權(quán)利要求83的方法，其中疾病是囊性纖維化，(肺)氣腫，COPD或骨質(zhì)疏松癥。
85.權(quán)利要求83的方法，其中疾病是囊性纖維化。
86.權(quán)利要求83至85的任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有囊性纖維化橫跨膜受體(CFTR)，該受體帶有Λ F508突變。
87.權(quán)利要求83至85的任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有囊性纖維化橫跨膜受體(CFTR)，該受體帶有R117H突變。
88.權(quán)利要求83至85的任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有囊性纖維化橫跨膜受體(CFTR)，該受體帶有G551D突變。
89.權(quán)利要求83至85的任一項(xiàng)的方法，其中該方法包括給予額外的治療劑。
90.試劑盒，其包括權(quán)利要求I至52的任一項(xiàng)的片劑、藥物組合物或單位劑型和其使用說明書。
91.權(quán)利要求90的試劑盒，其中化合物I是I型化合物1，其存在于片劑、藥物組合物或劑量單位中，數(shù)量從25 mg至大約200 mg的范圍。
全文摘要
藥物組合物，其包含化合物1，(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸)和至少一種選自下列的賦形劑填料，稀釋劑，崩解劑，表面活性劑，粘合劑，助流劑和潤滑劑，該組合物適合于口服給予需要其的患者，用于治療CFTR介導(dǎo)的疾病，例如囊性纖維化。治療需要其的患者的方法，包括口服給予患者化合物1的藥物制劑。
文檔編號A61K9/28GK102917692SQ201180027960
公開日2013年2月6日 申請日期2011年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月7日
發(fā)明者M.J.費(fèi)爾維斯, R.G.阿拉戈瓦, R.R.考施克, I.N.卡迪亞拉, C.R.楊 申請人:弗特克斯藥品有限公司