專利名稱：由生物降解性鎂合金制成的植入物的制作方法
由生物降解性鎂合金制成的植入物本發(fā)明涉及由可生物降解的鎂合金制成的植入物。本領(lǐng)域中已知用于很多不同用途的醫(yī)療植入物。在實(shí)施現(xiàn)代醫(yī)療植入物中的共同目標(biāo)是高的生物相容性，即被插入體內(nèi)的醫(yī)療產(chǎn)品的高度組織相容性。通常，為了實(shí)現(xiàn)醫(yī)療目的，植入物在體內(nèi)的僅臨時(shí)存在是必要的。因?yàn)榧词乖谑褂酶叨壬锵嗳菪缘某志貌牧蠒r(shí)也可能在長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)發(fā)生身體的排斥反應(yīng)，因此由在體內(nèi)不降解的材料制成的植入物通常要被再次移除。
用于避免附加手術(shù)干預(yù)的一種方法是完全或大部分地從可生物降解(可生物腐蝕)材料形成植入物。本文使用的術(shù)語(yǔ)生物降解被理解為完全由身體介質(zhì)的存在而引起的微生物過程或進(jìn)程的總和，這導(dǎo)致包含該材料的結(jié)構(gòu)的逐步降解。在特定的時(shí)間，植入物、或者至少植入物的包含可生物降解材料的部分失去其機(jī)械完整性。降解產(chǎn)物主要被身體再吸收，然而小量的殘留物通常是可容忍的。已基于合成性質(zhì)或天然來源的聚合物等開發(fā)了可生物降解材料。由于材料的性能，以及特別由于合成聚合物的降解產(chǎn)物，可生物降解聚合物的使用仍然受到顯著限制。因此，例如骨科植入物通常必須承受高的機(jī)械應(yīng)變，而血管植入物例如支架必須滿足對(duì)彈性模量、脆性、和成型性的非常特殊的要求，這取決于它們的設(shè)計(jì)。一種有希望的嘗試成果提供了可生物降解金屬合金的使用。例如，德國(guó)專利申請(qǐng)No. 197 31 021 Al中建議由一種金屬材料形成醫(yī)療植入物，該金屬材料的主要成分選自堿金屬、堿土金屬、鐵、鋅和鋁。據(jù)描述，基于鎂、鐵和鋅的合金特別合適。所述合金的次要成分可以為猛、鈷、鎳、鉻、銅、鎘、鉛、錫、娃、錯(cuò)、銀、金、鈕、鉬、娃、 丐、鋰、招、鋅和鐵。從歐洲專利I 419 793 BI知曉一種可生物降解鎂合金的用途，該鎂合金具有大于90重量％的鎂、3. 7-5. 5重量％的釔、I. 5-4. 4重量％的稀土金屬、以及小于I重量％的余部。其中公開的材料特別適于生產(chǎn)支架。歐洲專利申請(qǐng)I 842 507 Al中描述了另一種血管內(nèi)植入物，其中該植入物由包括釓的鎂合金制成并且該鎂合金不含釔。由可生物降解鎂合金制成的支架已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中。具體地，已經(jīng)研究了英國(guó)Magnesium Elektron公司的含乾(W)和稀土元素(E)的鎂合金ELEKTRON WE43(US4，401，621)，其中釔的含量為約4重量％，而稀土金屬(RE)的含量為約3重量％。經(jīng)常使用下述縮寫RE=稀土元素，LRE=輕稀土元素(La-Pm),和HRE=重稀土元素(Sm-Lu)。但是，發(fā)現(xiàn)這些合金響應(yīng)于熱機(jī)械處理。盡管這些類型的WE合金最初被設(shè)計(jì)用于需要高蠕變強(qiáng)度的高溫應(yīng)用，但是現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在具有反復(fù)變形和熱處理循環(huán)的加工期間發(fā)生顯微組織中的顯著變化。顯微組織中的這些變化是造成在生產(chǎn)期間的高廢料率、無(wú)縫管的不均勻性質(zhì)以及由此在最終產(chǎn)品中的不均勻性質(zhì)的原因。因此，機(jī)械性能收到有害地影響。特別地，在制造支架的過程中拉制管的拉伸性能劣化并且在加工期間出現(xiàn)斷裂。另外，在最終的管中發(fā)現(xiàn)機(jī)械性能、尤其是斷裂伸長(zhǎng)率(在拉伸測(cè)試期間低于屈服強(qiáng)度的管的早期斷裂)的大分散性。最終，支架的體內(nèi)降解太快且太不均勻，并且由此生物相容性可能由于因降解產(chǎn)物的組織過載所引起的發(fā)炎過程而較差。
在市售鎂合金例如WE43中使用輕稀土元素(LRE ;La、Ce、Pr、Nd)和重稀土金屬(HRE ;元素周期表中的元素:Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu)的混合物而非純合金元素減小了成本，并且已經(jīng)證實(shí)，除了基于Y和Nd的主要析出物以外，這些元素的另外析出物的形成進(jìn)一步增強(qiáng)該材料的高溫強(qiáng)度[King等人，59th Annual World MagnesiumConference, 2005, p. 15ff]。由此能夠推測(cè)的是,含HRE的析出物更穩(wěn)定會(huì)抵抗較高溫度下的生長(zhǎng)，因?yàn)檫@些元素與Y和Nd相比而言具有顯著更慢的擴(kuò)散速率。由此，它們顯著有利于WE合金的高溫強(qiáng)度(顆粒硬化效應(yīng))。但是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該材料用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用例如血管植入物(例如支架)或用于骨科植入物時(shí)，這些HRE析出物造成問題。HRE金屬間化合物顆粒能夠不利地影響合金的熱機(jī)械加工性。例如，制造造血管修復(fù)體，例如由金屬材料制成的支架，通常開始于由該材料制成的拉制無(wú)縫管。這種無(wú)縫管的生產(chǎn)通常為通過拉制的冷變形和隨后的熱處理的交替工藝以分別恢復(fù)變形性和延展性。在機(jī)械變形步驟期間，金屬間化合物顆粒引起問題，因?yàn)樗鼈兺ǔ＞哂斜戎車|(zhì)顯著更高的硬度。這導(dǎo)致在所述顆粒的鄰近區(qū)域中的裂紋形成并且由此導(dǎo)致(半成品)部件中的缺陷，這降低了它們就通過拉制而進(jìn)一步加工以及作為支架生 產(chǎn)用的最終部件而言的可用性。現(xiàn)在已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，盡管溫度狀況(regime)高到足以預(yù)期所有存在的顆粒的溶解，但是析出仍然發(fā)生。這表明主要以LRE形成的金屬間化合物相在特定合金的通常再結(jié)晶熱處理(300-525°C)期間不能溶解。因此，不能充分恢復(fù)用于進(jìn)一步變形處理或服役的延展性。如上所述，鎂具有用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的很多優(yōu)點(diǎn)，所述生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用例如可生物降解的插入件如支架、用于骨骼修復(fù)的螺釘/板和外科手術(shù)縫合材料。但是，對(duì)于很多應(yīng)用，用于鎂修復(fù)裝置的降解和失效的時(shí)間太快并且在腐蝕過程期間可能產(chǎn)生過多的氣體逸出(h2)。另外，受應(yīng)力的鎂裝置的失效可能因環(huán)境輔助開裂(EAC)而發(fā)生。也稱為應(yīng)力腐蝕開裂(SCC)或腐蝕疲勞(CF)的EAC是能夠?qū)е虏牧系耐蛔兪У默F(xiàn)象。這種失效常常發(fā)生在屈服強(qiáng)度(YS)以下。EAC發(fā)生的要求有三重即機(jī)械加載、敏感性的材料、以及合適的環(huán)境。ECSS (歐洲空間標(biāo)準(zhǔn)化合作組織)借助于工業(yè)認(rèn)可的測(cè)試、利用NaCl溶液來對(duì)各種金屬合金的敏感性進(jìn)行量化。ECSS-Q-70-36報(bào)告對(duì)若干Mg合金(包括Mg-Y-Nd-HRE-Zr合金WE54)的敏感性進(jìn)行排名。該文獻(xiàn)將材料分類為對(duì)SCC的高、中或低的抵抗性。WE54被分類為“低的對(duì)SCC抵抗性”(S卩，不良性能)。對(duì)于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，應(yīng)力作用于材料上，并且體內(nèi)環(huán)境(例如，血液)已知是非常腐蝕性。就ECSS測(cè)試而言，廣泛用于體外測(cè)試的SBF(模擬體液)包括NaCl。在本專利申請(qǐng)中描述的測(cè)試表明，通過HRE添加物的選擇性使用能夠改進(jìn)Mg-Y-Nd-HRE-Zr合金體系的EAC性能。這為生物醫(yī)學(xué)植入物提供了顯著益處，其中過早失效可具有災(zāi)難性結(jié)果，例如Atrens (Overview of stress corrosion cracking ofmagnesium alloys-8th International conference on Magnesium alloys-DGM 2009)涉及支架在心臟手術(shù)中的潛在使用，其中由于SCC導(dǎo)致的斷裂將可能是致命的。過早失效的后果可包括再干預(yù)、患者創(chuàng)傷等。所使用的合金必須仍是可成型的并且表現(xiàn)出足夠的強(qiáng)度。本發(fā)明的目的是克服或至少減輕上述問題中的一個(gè)或多個(gè)。存在對(duì)具有如下性質(zhì)的可生物降解Mg合金的需要改進(jìn)的加工性能，特別是以新的高度復(fù)雜的技術(shù)例如微擠壓，并且如果適用，具有改進(jìn)的材料機(jī)械性能，例如強(qiáng)度、延展性和應(yīng)變硬化。具體地，在植入物為支架的情形中，最終裝置的支承強(qiáng)度和材料的管材拉制性能應(yīng)得到改進(jìn)。本發(fā)明的另外方面可以是增強(qiáng)材料的抗腐蝕性，更具體而言，減緩降解、加快防護(hù)轉(zhuǎn)變層的形成、和減少析氫。在支架的情形中，增強(qiáng)抗腐蝕性將延長(zhǎng)植入物能夠在體內(nèi)提供足夠支承能力的時(shí)間。本發(fā)明的另一方面可以是通過避免在合金或腐蝕產(chǎn)物中的有毒成分而增強(qiáng)材料的生物相容性。通過本發(fā)明的植入物能夠?qū)崿F(xiàn)上述方面中的一個(gè)或多個(gè)。本發(fā)明的植入物全部或 部分由可生物降解的鎂合金制成，所述鎂合金包含Y :0-10.0 重量％Nd :0-4. 5 重量％Gd :0-9.0 重量 ％Dy :0-8.0 重量％Ho :0-19.0 重量％Er :0-23.0 重量％Lu :0-25.0 重量 ％Tm :0-21.0 重量％Tb :0-21.0 重量％Zr :0. 1-1. 5 重量％Ca :0-2.0 重量 ％Zn :0-1. 5 重量％In :0-12.0 重量％Sc :0-15.0 重量％附帶雜質(zhì)總量至多為0. 3重量％余量為鎂并且滿足下述條件a) Ho、Er、Lu、Tb和Tm的總含量大于5. 5重量% ；b) Y、Nd和Gd的總含量大于2重量％ ;和c)除鎂以外的所有合金化合物的總含量大于8. 5重量％。在替代方案中，本發(fā)明的植入物全部或部分由可生物降解的鎂合金制成，所述鎂合金由以下組成Y :0-10.0 重量％Nd :0-4. 5 重量％Gd :0-9.0 重量 ％Dy :0-8.0 重量％Ho :0-19.0 重量％Er :0-23.0 重量％Lu :0-25.0 重量 ％Tm :0-21.0 重量％Tb :0-21.0 重量％
Zr :0. 1-1. 5 重量％Ca :0-2.0 重量 ％Zn 0-l. 5 重量％In :0-12.0 重量％Sc :0-15.0 重量％附帶雜質(zhì)總量至多為0. 3重量％余量為鎂并且滿足下述條件a) Ho、Er、Lu、Tb和Tm的總含量大于5. 5重量% ；
b) Y、Nd和Gd的總含量大于2重量％ ;和c)除鎂以外的所有合金化合物的總含量大于8. 5重量％。與常規(guī)的鎂合金尤其是WE合金如WE43或WE54相比，使用本發(fā)明的Mg合金來制
造植入物導(dǎo)致加工性的改進(jìn)、抗腐蝕性和生物相容性的提高。表I :各種LRE和HRE在鎂中的固體溶解度
權(quán)利要求
1.全部或部分由生物降解性鎂合金制成的植入物，該鎂合金包含Y :0-10. O 重量％Nd 0-4. 5 重量％Gd 0-9. O 重量％ Dy 0-8. O 重量％Ho 0-19. O 重量％Er 0-23. O 重量％Lu 0-25. O 重量％Tm 0-21. O 重量％Tb 0-21. O 重量％Zr :0. 1-1. 5 重量％Ca 0-2. O 重量％Zn 0-1. 5 重量％In 0-12. O 重量％Sc 0-15. O 重量％ 附帯雜質(zhì)總量至多為O. 3重量％ 其中，條件為 a)Ho、Er、Lu、Tb和Tm的總含量等于或大于5. 5重量% ； b)Y、Nd和Gd的總含量等于或大于2重量％ ； c)除鎂外的所有合金化合物的總含量等于或大于8.5重量％ ;和 d)余量為鎂以達(dá)到100重量％。
2.如權(quán)利要求I所述的植入物,其中Y的含量為I.0-6. O重量％。
3.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，Nd的含量為O.05-2. 5重量％。
4.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物,其中，Gd的含量為0-4.O重量％。
5.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，Y、Nd和Gd在Mg合金中的總含量大于3. O重量％。
6.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物,其中，Dy的含量為0-6.O重量％。
7.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，Ho的含量為4-15.O重量％。
8.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，Er的含量為4.0-15. O重量％。
9.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物,其中，Lu的含量為4.0-15. O重量％。
10.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，Tm的含量為4.0-15. O重量％。
11.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物,其中，Tb的含量為4.0-15. O重量％。
12.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，Dy、Ho、Er、Lu、Tb和Tm的總含量在6.5-25. O重量％的范圍內(nèi)。
13.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，Zr的含量為O.2-0. 6重量％。
14.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，Ca的含量為0-1.O重量％。
15.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，Zn的含量為0-0.5重量％。
16.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，In的含量為0-2.5重量％。
17.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，In、Zr、Ca和Zn的總含量在O.2-2. O重量％的范圍內(nèi)。
18.如前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)所述的植入物，其中，所述植入物為支架。
19.生物降解性鎂合金在制造植入物中的用途，所述鎂合金包含 Y :0-10. O 重量％ Nd 0-4. 5 重量％ Gd 0-9. O 重量％ Dy 0-8. O 重量％ Ho 0-19. O 重量％ Er 0-23. O 重量％ Lu 0-25. O 重量％ Tm 0-21. O 重量％ Tb 0-21. O 重量％Zr :0. 1-1. 5 重量％ Ca 0-2. O 重量％ Zn 0-1. 5 重量％ In 0-12. O 重量％ Sc 0-15. O 重量％ 附帯雜質(zhì)總量至多為O. 3重量％ 其中，條件為 a)Ho、Er、Lu、Tb和Tm的總含量等于或大于5. 5重量% ； b)Y、Nd和Gd的總含量等于或大于2重量％ ； c)除鎂外的所有合金化合物的總含量等于或大于8.5重量％ ;和 d)余量為鎂以達(dá)到100重量％。
20.如權(quán)利要求19所述的用途，其中，所述植入物為支架。
全文摘要
本發(fā)明涉及由可生物降解的鎂合金制成的植入物。本發(fā)明的植入物全部或部分地由可生物降解鎂合金制成，所述鎂合金包含Y0-10.0重量％、Nd0-4.5重量％、Gd0-9.0重量％、Dy0-8.0重量％、Ho0-19.0重量％、Er0-23.0重量％、Lu0-25.0重量％、Tm0-21.0重量％、Tb0-21.0重量％、Zr0.1-1.5重量％、Ca0-2.0重量％、Zn0-1.5重量％、In0-12.0重量％、Sc0-15.0重量％、附帶雜質(zhì)的總量至多為0.3重量％，余量為鎂并且滿足下述條件a)Ho、Er、Lu、Tb和Tm的總含量大于5.5重量%；b)Y、Nd和Gd的總含量大于2重量%；以及c)除鎂以外的所有合金化合物的總含量大于8.5重量%。
文檔編號(hào)A61F2/82GK102762235SQ201180010623
公開日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月25日
發(fā)明者B·吉羅爾德 申請(qǐng)人:百多力股份公司