專利名稱：鹽酸馬尼地平固體分散體及制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥品及其制備方法，具體涉及一種鹽酸馬尼地平固體分散體及制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是當(dāng)今世界最常見的心血管疾病之一，當(dāng)前高血壓的藥物治療是基于使用不同的藥物種類，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、利尿劑、β -受體阻滯劑以及鈣通道阻滯劑(也稱鈣拮抗劑)，鹽酸馬尼地平是第三代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，能夠抑制平滑肌細(xì)胞電壓依賴性鈣離子內(nèi)流，引起系統(tǒng)性的血管擴(kuò)張， 從而降低血壓，藥理、毒理實(shí)驗(yàn)均顯示鹽酸馬尼地平具有明確的藥效和較小的毒副作用。鈣離子拮抗劑屬于長效降壓藥物，通過選擇性阻斷電壓依賴性鈣通道，松弛血管平滑肌，降低血壓。經(jīng)過上市后多年的臨床探索和革新，已經(jīng)具備了血管選擇性高，性質(zhì)穩(wěn)定，療效確切，半衰期長，作用持久等臨床優(yōu)勢。鈣拮抗劑降壓作用的特點(diǎn)為①對(duì)高血壓患者的降壓幅度大，正常血壓患者對(duì)鈣拮抗劑的反應(yīng)不明顯。②藥物起效迅速、降壓平穩(wěn)、 副作用小，服藥順從性良好。③降壓同時(shí)不降低腦、冠脈和腎的血流，突然停藥不會(huì)引起血壓反跳。④對(duì)高血壓合并冠心病、心力衰竭、周圍血管病的也有效。⑤短期和長期治療均有效，且長期治療可使左心室肥厚消退，并防止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。⑥新一代的長效鈣拮抗劑作用周期長，服藥次數(shù)少，使用方便。⑦因不增加心率，故不增加心肌耗氧，不產(chǎn)生體位性低血壓。⑧對(duì)代謝無影響對(duì)血脂、血糖和電解質(zhì)無不良影響。鹽酸馬尼地平具有以下顯著特點(diǎn)(1)作用持續(xù)時(shí)間更長(2)高度的血管選擇性(3)對(duì)腎動(dòng)脈具有更高的選擇性(4)不良反應(yīng)少，病人依從性好。目前，對(duì)鹽酸馬尼地平的研究主要集中在合成鹽酸馬尼地平的工藝研究上，如中國專利公開號(hào)為CN101575313A的中國發(fā)明專利公開了一種新的方法除去馬尼地平堿粗品中的雜質(zhì)，提高鹽酸馬尼地平成品的純度及收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種具有能增加藥物溶出速率和溶出度，提高生物利用度的鹽酸馬尼地平固體分散體。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的一種鹽酸馬尼地平固體分散體，由鹽酸馬尼地平和分散介質(zhì)PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為10 90 40 60。本發(fā)明還公開了所述鹽酸馬尼地平固體分散體的制備方法將PEG6000加熱至60 80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸馬尼地平，攪拌分散20至50分鐘，傾倒在金屬面板上成薄層固體，并立即放置于-10°C以下驟冷0. 5至2小時(shí)，取出粉碎，即制得鹽酸馬尼地平固體分散體。更進(jìn)一步的方案是攪拌分散時(shí)間30分鐘。更進(jìn)一步的方案是薄層固體立即放置于-20°C以下驟冷1小時(shí)。PEG6000 的平均分子量 5500 7000。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種鹽酸馬尼地平固體分散體制劑，包括如下成分所述的鹽酸馬尼地平固體分散體30至80重量份乳糖30至85重量份 微晶纖維素60至160重量份硬脂酸鎂0. 5至2重量份PVPK303 至 8 重量份。所述的鹽酸馬尼地平固體分散體制劑為片劑或膠囊劑。所述鹽酸馬尼地平固體分散體制劑中，每片或每粒膠囊含鹽酸馬尼地平5至 20mg，最佳為 10mg。所述的鹽酸馬尼地平固體分散體制劑的制備方法是將鹽酸馬尼地平固體分散體與藥用輔料乳糖、微晶纖維素過100目篩篩混3次混合均勻，加入5% PVPK30水溶液，用18目篩制成顆粒，于50 60°C干燥，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片或裝入膠囊。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是由于鹽酸馬尼地平在水中幾乎不溶，屬于難溶性藥物，本發(fā)明將鹽酸馬尼地平制成鹽酸馬尼地平固體分散體來加快藥物釋放是一種有效的方法，能改善鹽酸馬尼地平的溶出；提高鹽酸馬尼地平的生物利用度；增加鹽酸馬尼地平的穩(wěn)定性，利于藥物的貯存。通過鹽酸馬尼地平固體分散體制備而成的鹽酸馬尼地平固體分散體制劑，同樣具有溶出度高、 生物利用度高、易于貯存的特點(diǎn)，方便大規(guī)模應(yīng)用。取本發(fā)明實(shí)施例制備的樣品照中國藥典2010年版二部X C第一法溶出度測定法， 以0. lmol/1鹽酸溶液(含0.5%十二烷基硫酸鈉)500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)/min， 經(jīng)45分鐘時(shí)測定，藥物溶出量不低于90%，比采用普通濕法/或干法制粒制備的樣品(平均為75% )高出15%。
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。實(shí)施例一一種鹽酸馬尼地平固體分散體，由鹽酸馬尼地平和分散介質(zhì)PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為10 90，其中PEG6000的平均分子量為5500 7000。鹽酸馬尼地平固體分散體的制備方法PEG6000加熱至60 80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸馬尼地平，攪拌分散30分鐘，迅速傾倒在金屬面板上成薄層固體，立即放置于-20°C以下驟冷1小時(shí)，取出粉碎過100目篩，即制得鹽酸馬尼地平固體分散體。實(shí)施例二
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一種鹽酸馬尼地平固體分散體，由鹽酸馬尼地平和分散介質(zhì)PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為25 75，其中PEG6000的平均分子量為5500 7000。鹽酸馬尼地平固體分散體的制備方法PEG6000加熱至60 80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸馬尼地平，攪拌分散50分鐘，迅速傾倒在金屬面板上成薄層固體，立即放置于-30°C驟冷0.5小時(shí)，取出粉碎過80目篩，即制得鹽酸馬尼地平固體分散體。實(shí)施例三一種鹽酸馬尼地平固體分散體，由鹽酸馬尼地平和分散介質(zhì)PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為40 60，其中PEG6000的平均分子量為5500 7000。鹽酸馬尼地平固體分散體的制備方法PEG6000加熱至60 80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸馬尼地平，攪拌分散20分鐘，迅速傾倒在金屬面板上成薄層固體，立即放置于-20°C驟冷2小時(shí)，取出粉碎過100目篩，即制得鹽酸馬尼地平固體分散體。實(shí)施例四用實(shí)施例一制備的鹽酸馬尼地平固體分散體制備鹽酸馬尼地平片和鹽酸馬尼地平膠囊。配方比例如下
片劑膠囊
鹽酸馬尼地平固體分散體50g50g
(含鹽酸馬尼地平)(5g)(5g)
乳糖40g40g
微晶纖維素80g80g
硬脂酸鎂IgIg
PVPK305g5g
制成1000片1000粒注本實(shí)施例中相當(dāng)于每片/粒膠囊含鹽酸馬尼地平5mg。制備方法為鹽酸馬尼地平固體分散體與藥用輔料乳糖、微晶纖維素過100目篩篩混3次混合均勻，加入5% PVPK30水溶液100g，用18目篩制成顆粒，于50 60°C干燥，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片或裝入膠囊。實(shí)施例五用實(shí)施例二制備的鹽酸馬尼地平固體分散體制備鹽酸馬尼地平片和膠囊。片劑膠囊
鹽酸馬尼地平固體分散體40g40g
(含鹽酸馬尼地平)(12.5g)(IOg)
乳糖85g85g
微晶纖維素60g60g
硬脂酸鎂0. 5g0. 5g
PVPK303g3g
制成1000片1000粒注本實(shí)施例中相當(dāng)于每片/粒膠囊含鹽酸馬尼地平10mg。制備方法同實(shí)施例四。實(shí)施例六用實(shí)施例一制備的鹽酸馬尼地平固體分散體制備鹽酸馬尼地平片和膠囊。
片劑膠囊
鹽酸馬尼地平固體分散體80g80g
(含鹽酸馬尼地平)(20g)(20g)
乳糖30g30g
微晶纖維素160g160g
硬脂酸鎂2g2g
PVPK308g8g
制成1000片1000粒注本實(shí)施例中相當(dāng)于每片/粒膠囊含鹽酸馬尼地平20mg。制備方法同實(shí)施例四。將取本發(fā)明實(shí)施例制備的樣品和普通濕法制粒制備的片劑和膠囊劑樣品分別隨機(jī)選取六片片劑或六粒膠囊劑，按照中國藥典2010年版二部X C第一法溶出度測定法，以 0. lmol/1鹽酸溶液(含0.5%十二烷基硫酸鈉)500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)/min，經(jīng) 45分鐘時(shí)測定藥物溶出量見下表
權(quán)利要求
1.一種鹽酸馬尼地平固體分散體，其特征在于所述固體分散體由鹽酸馬尼地平和分散介質(zhì)PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為10 90 40 60。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸馬尼地平固體分散體，其特征在于所述PEG6000的平均分子量5500 7000。
3.權(quán)利要求1或2所述鹽酸馬尼地平固體分散體的制備方法，其特征在于將PEG6000 加熱至60 80°C成液體狀，在不斷攪拌下加入鹽酸馬尼地平，攪拌分散20至50分鐘，傾倒在金屬面板上成薄層固體，并立即放置于-20°C以下驟冷0. 5至2小時(shí)，取出粉碎，即制得鹽酸馬尼地平固體分散體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，其特征在于攪拌分散時(shí)間30分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，其特征在于薄層固體立即放置于-20°C以下驟冷1小時(shí)。
6.一種鹽酸馬尼地平固體分散體制劑，其特征在于包括如下成分 權(quán)利要求1或2制備的鹽酸馬尼地平固體分散體30至80重量份乳糖30至85重量份微晶纖維素60至160重量份硬脂酸鎂0. 5至2重量份 PVPK30 3至8重量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述鹽酸馬尼地平固體分散體制劑，其特征在于所述的鹽酸馬尼地平固體分散體制劑為片劑或膠囊劑。
8.權(quán)利要求6或7所述的鹽酸馬尼地平固體分散體制劑的制備方法，其特征在于 將所述鹽酸馬尼地平固體分散體與藥用輔料乳糖、微晶纖維素過100目篩篩混3次混合均勻，加入5% PVPK30水溶液，用18目篩制成顆粒，于50 60°C干燥，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片或裝入膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸馬尼地平固體分散體，由鹽酸馬尼地平和分散介質(zhì)PEG6000組成，鹽酸馬尼地平與PEG6000的重量比為10∶90～40∶60。本發(fā)明還公開了一種鹽酸馬尼地平固體分散體制劑，包括鹽酸馬尼地平固體分散體、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、PVPK30。本發(fā)明另外公開了上述固體分散體及固體分散體制劑的制備方法。本發(fā)明將鹽酸馬尼地平制成鹽酸馬尼地平固體分散體來加快藥物釋放是一種有效的方法，能改善鹽酸馬尼地平的溶出；提高鹽酸馬尼地平的生物利用度；增加鹽酸馬尼地平的穩(wěn)定性，利于藥物的貯存。通過鹽酸馬尼地平固體分散體制備而成的鹽酸馬尼地平固體分散體制劑，同樣具有溶出度高、生物利用度高、易于貯存的特點(diǎn)，方便大規(guī)模應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102512392SQ201110449428
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月29日
發(fā)明者朱德其, 馬一明 申請(qǐng)人:成都恒瑞制藥有限公司