專利名稱：呋喃并吡啶基-取代的1,4-二氫吡啶衍生物及其使用方法
呋喃并吡啶基-取代的1, 4- 二氫吡啶衍生物及其使用方法本發(fā)明涉及具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制活性的新型4-(呋喃并[3，2-C]吡啶-2-基)_1，4- 二氫吡啶衍生物，涉及其制備方法，并涉及其用于治療c-Met介導(dǎo)的疾病或c-Met介導(dǎo)的病況尤其是癌癥和其它增殖性病癥的用途。癌癥是最常見的分布廣的疾病之一。2002年全世界超過4. 4百萬人被診斷出患乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，超過2. 5百萬人死于這些毀滅性疾病(Globocan2002 Report, http://www_dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm)。僅僅在美國，預(yù)計2005年就有超過I. 25百萬新病例，超過500 000死于癌癥。預(yù)計這些新病例中的大部分為結(jié)腸癌(約100 000)、肺癌(約170 000)、乳腺癌(約210 000)和前列腺癌(約230 000)。預(yù)計癌癥的發(fā)病率和流行率兩者在未來10年內(nèi)增加大約15%，這反映出平均增長率為I. 4%(美國癌癥協(xié)會，Cancer Facts and Figures 2005 ；http://www. cancer.org/docroot /STT/content/STT_lx_cancer_Facts_Figures_2007. asp)。有很多種可產(chǎn)生癌癥的方式，這是其治療困難的原因之一。一種方式是細(xì)胞通過癌蛋白的轉(zhuǎn)化，所述癌蛋白起因于正常細(xì)胞蛋白的遺傳突變，其導(dǎo)致非生理學(xué)激活這些蛋白質(zhì)。從中產(chǎn)生多種癌蛋白的蛋白質(zhì)的一個家族為酪氨酸激酶(例如src激酶)，尤其是受體酪氨酸激酶(RTK)。在過去二十多年，很多研究手段已證明了受體酪氨酸激酶(RTK)介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在哺乳動物細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)中的重要性。最近，用酪氨酸激酶的選擇性小分子抑制劑作為抗致瘤劑在臨床上獲得了結(jié)果。c-Met受體亦為受體酪氨酸激酶。1980年代早期鑒定了其致瘤潛力，1980年代早期時自化學(xué)誘導(dǎo)的人骨肉瘤細(xì)胞系分離出突變的Met，其含有在其N-末端與二聚化結(jié)構(gòu)域融合的 Met 基因的激酶結(jié)構(gòu)域[C. S. Cooper 等，Tfeiare 311: 29-33 (1984)]。細(xì)胞Met蛋白為合成為單鏈190 kd前體的異二聚跨膜蛋白[G. A. Rodrigues等，MoL Cell Biol. 11: 2962-70 (1991)]。前體在307位氨基酸殘基后于細(xì)胞內(nèi)裂解，形成由二硫鍵連接的50 kd α-鏈和145 kd β-鏈。α-鏈完全在細(xì)胞內(nèi)，而β -鏈跨越質(zhì)膜。β -鏈由N-末端sema結(jié)構(gòu)域組成,所述結(jié)構(gòu)域與α -鏈一起介導(dǎo)配體結(jié)合。β-鏈胞外域的其余部分由富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域和四個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域組成，接著是跨膜區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有近膜結(jié)構(gòu)域、激酶結(jié)構(gòu)域和C-末端結(jié)構(gòu)域，其介導(dǎo)下游信號傳導(dǎo)。在配體結(jié)合后，誘導(dǎo)受體二聚化，并通過在近膜區(qū)(Υ1003)、激活激酶環(huán)(Υ1234和Υ1235)和羧基末端結(jié)構(gòu)域(Υ1349和Υ1356)的酪氨酸自磷酸化步驟的級聯(lián)來激活激酶結(jié)構(gòu)域。磷酸化的Υ1349和Υ1356包含用于結(jié)合下游c-Met信號傳導(dǎo)所必需的銜接蛋白的多底物停泊位點[C. Ponzetto等，CW7 77: 261-71 (1994)]。c-Met信號傳導(dǎo)的最關(guān)鍵的底物之一是支架銜接蛋白Gabl,其經(jīng)由獨特的磷酸酪氨酸結(jié)合位點(叫做mbs met結(jié)合位點)與Y1349或Y1356結(jié)合，這產(chǎn)生特有的長時間持續(xù)的胞內(nèi)信號。另一重要底物是銜接蛋白Grb2。視細(xì)胞環(huán)境而定，這些銜接蛋白介導(dǎo)各種胞內(nèi)信號途徑的激活，所述途徑如經(jīng)由ERK/MAPK、PI3K/Akt、Ras、JNK, STAT, NF κ B和β -聯(lián)蛋白進(jìn)行信號傳導(dǎo)的途徑。c-Met僅被肝細(xì)胞生長因子(HGF)及其剪接變體激活，HGF亦被稱為分散因子，HGF是c-Met 的唯一已知的生物學(xué)活性配體[L. Naldini 等,itocogefle 6: 501-4 (1991) ] HGF具有獨特的結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)顯示出與纖溶酶原家族的蛋白酶的相似性。其由氨基末端結(jié)構(gòu)域接著四個kringle結(jié)構(gòu)域和不具酶活性的絲氨酸蛋白酶同源結(jié)構(gòu)域組成。與c-Met相似，HGF被合成為惰性單鏈前體(前HGF)，其被絲氨酸蛋白酶(例如纖溶酶原激活物和凝結(jié)因子)在細(xì)胞內(nèi)裂解，轉(zhuǎn)化為二硫鍵連接的活性α-和β-鏈異二聚體。HGF以高親和力結(jié)合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，這使得其主要與細(xì)胞外基質(zhì)締合并限制其擴散。晶體結(jié)構(gòu)分析表明，HGF形成二聚體，其與C-Me結(jié)合時誘導(dǎo)受體的二聚化。間充質(zhì)細(xì)胞表達(dá)HGF，其與，尤其在上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)的C-Me的t結(jié)合在包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和造血細(xì)胞在內(nèi)的多種組織中導(dǎo)致多效作用。該作用通常包括以下現(xiàn)象中的一種或全部-J)刺激有絲分裂發(fā)生；通過其對肝細(xì)胞的促有絲分裂活性來鑒定刺激入侵和遷移；在獨立的實驗方法中，基于其對細(xì)胞運動性(〃分散〃)的誘導(dǎo)將HGF鑒定為分散因子；和iii)刺激形態(tài)發(fā)生(小管發(fā)生)。HGF在膠原蛋白基質(zhì)中誘導(dǎo)自犬腎細(xì)胞形成分支小管。此外，來自遺傳修飾的小鼠和來自細(xì)胞培養(yǎng)實驗的證據(jù)表明，c-Met起使生存受體(survival receptor)的作用，保護細(xì)胞免于細(xì)胞凋亡[N. Tomita等，Circulation 107: 1411-1417 (2003) ；S. Ding 等，財oot/ 101: 4816-4822 (2003)；、Q. Zeng 等，7； Biol. Chem. 277: 25203-25208 (2002) ；N. Horiguchi 等，itoco供《e 21:1791-1799 (2002) ；A. Bardelli 等，沒^ 15: 6205-6212 (1996) ；P. Longati 等，Death Differ. 3: 23-28 (1996) ；E. M. Rosen, Symp· Soc. Exp. Biol. 47: 227-234(1993)]。通過HGF協(xié)調(diào)實行這些生物學(xué)過程產(chǎn)生命名為“侵襲性生長”的特定遺傳程序。在正常情況下，c-Met和HGF對小鼠的胚胎發(fā)育必不可少，尤其是對胎盤和肝臟發(fā)育及對來自肢體節(jié)的成肌細(xì)胞的方向性遷移必不可少。c-Met或HGF基因的遺傳破壞產(chǎn)生顯示其獨特相互作用的完全一樣的表型。成年生物體內(nèi)c-Met/HGF的生理學(xué)作用理解得較不充分，但實驗證據(jù)提示它們參與傷口愈合、組織再生、造血作用和組織穩(wěn)態(tài)。癌蛋白TPR-MET的鑒定首先暗示c_Met可在腫瘤發(fā)生中起作用。另外的大量證據(jù)來自多種不同實驗方法。在人和鼠細(xì)胞系中過表達(dá)c-Met或HGF誘導(dǎo)致瘤性和當(dāng)在裸小鼠中表達(dá)時誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移表型。小鼠中轉(zhuǎn)基因過表達(dá)c-Met或HGF誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。最令人感興趣的是，在散發(fā)性及遺傳性乳頭狀腎癌(HPRC)以及其它癌癥類型中業(yè)已鑒定c-Met錯義突變或激活受體的突變，所述其它癌癥類型如肺癌、胃癌、肝癌、頭頸癌、卵巢癌和腦癌。值得注意的是，HPRC家族的特定c-Met突變隔離疾病，形成c-Met激活和人癌癥之間的因果聯(lián)系[L. Schmidt等，艙i. Genet. 16: 68-73 (1997) ；B. Zbar等，Adv. Cancer Res. 75: 163-201 (1998)]。具最強轉(zhuǎn)化活性的激活突變位于激活環(huán)(D1228N/H和Y1230H/D/C)和鄰近的P+1環(huán)(M1250T)處。發(fā)現(xiàn)另外的較弱的突變靠近催化環(huán)并在激酶結(jié)構(gòu)域的A葉內(nèi)。此外，在肺腫瘤中觀察到c-Met的近膜結(jié)構(gòu)域中的一些突變，它們不直接激活激酶，而是通過使其抵抗遍在蛋白化和隨后的降解來穩(wěn)定該蛋白質(zhì)[M.Kong-Beltran 等，Caflcer Res. 66: 283-9 (2006) ；T. E. Taher 等，J Iimunol. 169:3793-800 (2002) ；P. Peschard 等，Cell 8: 995-1004 (2001)]。令人感興趣的是，c-Met的體細(xì)胞突變與各種癌癥侵襲性增加及廣泛轉(zhuǎn)移有關(guān)。盡管種系和體細(xì)胞突變頻率低(低于5%)，但已觀察到其它主要機理，其在缺乏突變時通過旁分泌或自分泌機理導(dǎo)致c-Met信號傳導(dǎo)的反常。在源自間充質(zhì)細(xì)胞的腫瘤如骨肉瘤或橫紋肌肉瘤(其生理上產(chǎn)生HGF)及起源于外胚層的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳癌中觀察到旁分泌激活。
然而，最常見的病例是其中C-Met被過表達(dá)的癌，如在結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肝癌中所觀察的。過表達(dá)可例如通過基因擴增產(chǎn)生，如在胃和肺腫瘤細(xì)胞系中所觀察的。最近在肺腫瘤細(xì)胞系中檢測到c-Met的過表達(dá),所述細(xì)胞系獲得對EGF 受體抑制的抗性[J. A. Engelmann 等，316: 1039-1043 (2007)]。一些過表達(dá)c-Met的上皮腫瘤亦共表達(dá)HGF，導(dǎo)致產(chǎn)生自分泌c-Met/HGF刺激環(huán)，藉此繞過對源自基質(zhì)細(xì)胞的HGF的需要。一般而言，發(fā)現(xiàn)不管具體的機理如何，在人癌癥中C-Met的異常激活通常與差預(yù)后有關(guān)[J.G. Christensen 等，Zeit 225: 1-26 (2005)]。總而言之，進(jìn)行了大量的驗證C-Met作為重要的癌癥靶標(biāo)的體外和體內(nèi)研究，可在http://www. vai. org/met [C. Birchmeieri. Rev. Mol. Cell Biol. 4: 915—25(2003)]中查看綜合列表。已經(jīng)遵循幾種策略在人腫瘤中減弱異常的Met信號傳導(dǎo)，包括HGF拮抗劑和小分子抑制劑等。很多小分子抑制劑目前處于臨床開發(fā)，例如ARQ-197 (Arqule) ,foretinib (XL_880、Exelixis/GSK)和 PH-2341066 (Pfizer);最近已對它們進(jìn)行評述[J. J. Cui, Expert Opin. Ther. Patents 17: 1035-45 (2007)]。因此，待根據(jù)本發(fā)明解決的技術(shù)問題可視為提供對C-Met激酶具有有效抑制活性的備選化合物，由此提供用于治療c-Met介導(dǎo)的疾病、尤其是癌癥和其它增殖性病癥的新治療選擇。從EP O 217 530-A1和EP O 630 895-A1已知在4位荷有雙環(huán)雜芳基的1，4-二氫吡啶衍生物，其可用作具鈣激動劑或拮抗劑活性的心血管藥物。在WO 2006/066011-A2中闡述了 3-氰基-4-(雜)芳基-1，4-二氫吡啶，其作為留族受體和鈣通道活性二者的調(diào)節(jié)劑對治療心血管疾病有價值。最近在WO 2008/071451-A1中揭示了某些擁有c-Met激酶抑制活性的3-氰基-4-雜芳基-1，4- 二氫吡啶。在一個方面，本發(fā)明涉及通式(I)的4_(呋喃并[3，2_c]吡啶-2-基)-l，4-二氫吡啶衍生物
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物
2.權(quán)利要求I的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物，其中 R1為氫、甲基、乙酰基或苯甲?；? R2為氰基； R3為甲基、二氟甲基或三氟甲基； 或 R2和R3連接并與它們所連接的碳原子一起形成下式稠環(huán)
3.權(quán)利要求I或2的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物，其中 R1為氫或苯甲酰基； R2為氰基； R3為甲基、二氟甲基或三氟甲基； 或 R2和R3連接并與它們所連接的碳原子一起形成下式稠合內(nèi)酯環(huán)
4.一種用于制備如權(quán)利要求1-3所定義的式(I)化合物的方法，所述式(I)化合物中R4為氫，R1代表氫、(C1-C6)-烷基羰基或任選取代的苯甲?；?，所述方法的特征在于讓式(II)呋喃并吡啶醛
5.用于治療或預(yù)防疾病的權(quán)利要求1-3中任一項所定義的化合物。
6.權(quán)利要求1-3中任一項所定義的化合物用于制備用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性病癥的藥物組合物的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所述細(xì)胞增殖性病癥為癌癥。
8.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-3中任一項所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種另外的治療劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述另外的治療劑為抗腫瘤劑。
11.用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性病癥的權(quán)利要求8-10中任一項所定義的藥物組合物。
12.—種在哺乳動物中治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性病癥的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1-3中任一項所定義的化合物或權(quán)利要求8-10中任一項所定義的藥物組合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥為癌癥。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥為乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭或頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或?qū)嶓w瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。
15.權(quán)利要求13的方法，其中權(quán)利要求1-3中任一項所定義的化合物或權(quán)利要求8-10中任一項所定義的藥物組合物與外科或放射療法聯(lián)合給予。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制活性的新型4-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-1,4-二氫吡啶衍生物，涉及其制備方法，并涉及其用于治療c-Met介導(dǎo)的疾病或c-Met介導(dǎo)的病況尤其是癌癥和其它增殖性病癥的用途。
文檔編號A61P35/00GK102712653SQ201080052355
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月18日
發(fā)明者A.瓦卡洛波洛斯, H.布里姆, K.齊默曼, M.米歇爾斯, N.托伊施 申請人:拜耳制藥股份公司