專利名稱：疾病的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制血管通透性過高(vascular hyperpermeability)以及由其導(dǎo)致的水腫(其它不良作用的方法。本發(fā)明還涉及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架的方法。兩種方法包括向動物給藥達(dá)那唑(Danazol)化合物。
背景技術(shù)：
血管內(nèi)皮位于所有血管內(nèi)部。其作為血液與組織和器官的界面。內(nèi)皮形成半滲透屏障其保持血液隔室的完整性，但是允許水、離子、小分子、大分子和細(xì)胞以經(jīng)調(diào)節(jié)的方式通過。該過程的失調(diào)將導(dǎo)致血管滲漏到皮下組織中。滲漏到組織中的液體會引起水腫，其在多種疾病中可以引起嚴(yán)重且危及生命的后果。因此，非常需要用于減少水腫，尤其是在水腫的最早期階段減少水腫，以及生理學(xué)上恢復(fù)內(nèi)皮屏障的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供這樣的方法。具體地，本發(fā)明提供抑制血管通透性過高以及由其導(dǎo)致的水腫和其它不良作用的方法。本方法包括向有此需要的動物給藥血管-通透性過高-抑制量的達(dá)那唑化合物。本發(fā)明的抑制血管通透性過高包括抑制細(xì)胞旁途徑-引起的通透性過高以及轉(zhuǎn)胞吞作用-引起的通透性過高。近期的證據(jù)顯示轉(zhuǎn)胞吞作用-引起的通透性過高是多種疾病和病況中最終導(dǎo)致組織和器官的損害過程中的第一步。因此，本發(fā)明提供這些疾病和病況中的早期介入手段，其可以減少、延遲或甚至最終阻止在這些疾病和病況中組織和器官的損害。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)動物中內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架的方法。本方法包括向動物給藥有效量的達(dá)那唑化合物。在本文中使用的“血管通透性過高”表示與基礎(chǔ)水平相比，血管內(nèi)皮的通透性升高。在本文中使用的“血管通透性過高”包括細(xì)胞旁途徑-引起的通透性過高和轉(zhuǎn)胞吞作用-引起的通透性過高。在本文中使用的“細(xì)胞旁途徑-引起的通透性過高”表示由細(xì)胞旁途徑運輸引起的與基礎(chǔ)水平相比升高的血管通透性過高?！奔?xì)胞旁途徑-引起的通透性過高”的其它特征如下文所述。在本文中使用的“細(xì)胞旁途徑運輸(paracellular transport) ”表示離子、分子和液體通過內(nèi)皮的內(nèi)皮細(xì)胞之間的內(nèi)皮細(xì)胞間連接(IEJ)而移動。在本文中使用的“轉(zhuǎn)胞吞作用-引起的通透性過高”表示由轉(zhuǎn)胞吞作用引起的與基礎(chǔ)水平相比升高的血管通透性過高。在本文中使用的“轉(zhuǎn)胞吞作用(transcytosis) ”表示大分子以及相伴的液相血漿成分跨越內(nèi)皮的內(nèi)皮細(xì)胞的主動轉(zhuǎn)運?！稗D(zhuǎn)胞吞作用”的其它特征如下文所述。在本文中使用的“基礎(chǔ)水平”是指在正常組織或器官中發(fā)現(xiàn)的水平。在本文中使用的“抑制”及類似術(shù)語表示減少、延遲或阻止。當(dāng)動物目前具有由血管通透性過高介導(dǎo)的疾病或病癥、顯示出這類疾病或病癥的早期癥狀、或者具有發(fā)展這類疾病或病癥的傾向時，該動物“需要”本發(fā)明的治療。在本文中使用的“介導(dǎo)(mediated) ”及類似術(shù)語表示由血管通透性過高引起、引起血管通透性過高、涉及血管通透性過高、或者因血管通透性過高而加重。


圖1顯示在HUVEC細(xì)胞與達(dá)那唑保溫之后檢測的OD水平，其作為達(dá)那唑抑制內(nèi)皮細(xì)胞初期增殖能力的量度標(biāo)準(zhǔn)。圖2顯示在與達(dá)那唑保溫之后HUVEC細(xì)胞的照片，其作為達(dá)那唑阻止內(nèi)皮細(xì)胞的管形成(tube formation)能力的量度標(biāo)準(zhǔn)。A =對照；B = 1 μ M達(dá)那唑、C = 10 μ M達(dá)那唑、D = 50 μ M 達(dá)那唑、及 E = 50 μ M LY294002。圖3顯示在用達(dá)那唑處理HUVEC細(xì)胞之后檢測的熒光，其作為達(dá)那唑阻止內(nèi)皮細(xì)胞入侵的能力的量度標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明目前優(yōu)選的實施方式的具體描述內(nèi)皮是控制從血液到組織實質(zhì)的分子交換的重要看門人。其在很大程度上控制具體的血管床到血源性分子(blood-borne molecule)的滲透。內(nèi)皮細(xì)胞屏障的滲透性和選擇性主要取決于不同血管床中的微脈管系統(tǒng)內(nèi)的內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和類型。不同器官的微血管床內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞顯示出結(jié)構(gòu)上的分化，其可以被分成三個主要的形態(tài)學(xué)類型竇狀型 (sinusoidal)、開窗型(fenestrated)和連續(xù)型。竇狀內(nèi)皮(也稱為“不連續(xù)內(nèi)皮”)具有大的細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)間隙(gap)并且無基底膜，其允許受到最小限度限制的從毛細(xì)血管腔到組織及從組織到毛細(xì)血管腔的分子運輸。在肝臟、脾臟和骨髓中發(fā)現(xiàn)了竇狀內(nèi)皮。開窗內(nèi)皮(fenestrated endothelium)的特征在于存在大量60 80nm直徑的被稱為窗的圓形的跨細(xì)胞的開口。在需要小分子快速交換的組織和器官中發(fā)現(xiàn)開窗內(nèi)皮，包括腎臟(腎小球、腎小管周圍毛細(xì)血管和上行直小血管(ascending vasa recta))、胰臟、腎上腺、內(nèi)分泌腺和腸。這些窗被細(xì)小的膈覆蓋，除了在發(fā)育成熟的、健康的腎小球中的那些。 參考 Ichimura 等人，J. Am. Soc. Nephrol.，19 :1463-1471 (2008)。連續(xù)性內(nèi)皮不含有窗或大的間隙。相反地，連續(xù)性內(nèi)皮的特征在于未被中斷的內(nèi)皮細(xì)胞單層。體內(nèi)的大部分內(nèi)皮為連續(xù)性內(nèi)皮，且連續(xù)性內(nèi)皮被發(fā)現(xiàn)位于或圍繞腦(血腦屏障)、膈、十二指腸、脂肪、心臟、腎臟的一些區(qū)域(乳突微脈管系統(tǒng)、下行直小血管)、大血管、肺部、腸系膜、神經(jīng)、視網(wǎng)膜(血視網(wǎng)膜屏障)、骨骼肌、睪丸和身體的其它組織和器官。連續(xù)性內(nèi)皮中的內(nèi)皮運輸隨細(xì)胞旁途徑和跨細(xì)胞的途徑出現(xiàn)被認(rèn)為是一種常識。 細(xì)胞旁途徑是在內(nèi)皮細(xì)胞之間，通過內(nèi)皮細(xì)胞間連接(IEJ)的途徑。在未受干擾的連續(xù)性內(nèi)皮中，通過擴散和對流來實現(xiàn)水、離子和小分子的細(xì)胞旁途徑運輸。大量水(最多40%) 也通過被稱為水通道的水-運輸膜通道跨細(xì)胞地跨越內(nèi)皮細(xì)胞屏障。大量刺激可以破壞 IEJ組織，從而打開內(nèi)皮屏障中的間隙。這些細(xì)胞間間隙的形成允許液體、離子、大分子(例如蛋白質(zhì))和其它血漿成分以不受限制的方式通過內(nèi)皮細(xì)胞之間。這種細(xì)胞旁途徑-引起的通透性過高產(chǎn)生的水腫和其它不良作用能夠最終導(dǎo)致組織和器官的損害?？缂?xì)胞途徑負(fù)責(zé)大分子跨過內(nèi)皮細(xì)胞的主動轉(zhuǎn)運，所述大分子例如白蛋白和其它血漿蛋白質(zhì)，是被稱作“轉(zhuǎn)胞吞作用”的過程。大分子的運輸出現(xiàn)在被稱作為細(xì)胞膜穴樣凹陷的小泡中。幾乎所有的連續(xù)性內(nèi)皮具有豐富的細(xì)胞膜穴樣凹陷，除了位于腦和睪丸中的連續(xù)性內(nèi)皮具有很少的細(xì)胞膜穴樣凹陷。轉(zhuǎn)胞吞作用是多步過程，其涉及連續(xù)的來自質(zhì)膜的細(xì)胞膜穴樣凹陷芽殖和裂變和跨細(xì)胞的易位，以及隨后的與相對質(zhì)膜(opposite plasmalemma)的對接和融合，在此細(xì)胞膜穴樣凹陷通過胞吐作用向間質(zhì)中釋放它們的成分。在正常的生理學(xué)條件下，轉(zhuǎn)胞吞作用是選擇性的并且受到了嚴(yán)密的調(diào)控。對于跨細(xì)胞途徑的基礎(chǔ)重要性的認(rèn)識正在逐步深入。血漿蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)胞吞作用， 尤其是白蛋白(其代表65%的血漿蛋白質(zhì))的轉(zhuǎn)胞吞作用受到格外的關(guān)注因為其調(diào)節(jié)經(jīng)血管的血液滲透壓梯度的能力?？梢哉J(rèn)識到，隨著增加的白蛋白和其它血漿蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)胞吞作用高于基礎(chǔ)水平，會增加它們的組織蛋白質(zhì)濃度，隨后會導(dǎo)致水移動跨過內(nèi)皮屏障，從而產(chǎn)生水腫。通過轉(zhuǎn)胞吞作用也會運輸?shù)兔芏戎鞍?LDL)跨過內(nèi)皮細(xì)胞。在高脂血癥中，已經(jīng)通過檢測LDL轉(zhuǎn)胞吞作用的顯著增加來作為動脈粥樣硬化形成的初期事件。LDL在內(nèi)皮下空間聚集，并陷入在擴張的基底膜(basal lamina)的細(xì)胞外基質(zhì)中。在高脂血癥中內(nèi)皮下脂蛋白聚集，隨后的一連串事件會導(dǎo)致粥樣斑塊的形成。已有報道稱早期的粥樣硬化病變有時會伴隨IEJ的打開以及LDL和白蛋白大量不受控制的通過。血管并發(fā)癥是糖尿病的特點。在大血管水平，動脈粥樣硬化過程的加速往往表現(xiàn)為疾病。關(guān)于微血管病，視網(wǎng)膜、腎小球以及神經(jīng)的微脈管系統(tǒng)的變化導(dǎo)致最多種的臨床并發(fā)癥，但是，隨著研究數(shù)量的持續(xù)增加，顯示糖尿病也會影響其它器官的微脈管系統(tǒng)，例如腸系膜、皮膚、骨骼肌、心臟、腦、以及肺部，導(dǎo)致另外的臨床并發(fā)癥。在所有這些血管床中， 血管通透性的改變可能代表了糖尿病內(nèi)皮功能障礙的特點。在連續(xù)性內(nèi)皮中，在糖尿病的早期，對于血漿大分子毛細(xì)管的通透性過高被解釋為跨內(nèi)皮的囊泡運輸?shù)膹娀?即，由增強轉(zhuǎn)胞吞作用引起)而不是IEJ的脫穩(wěn)定化。此外， 已有報道稱糖尿病患者的內(nèi)皮細(xì)胞包括腦的那些，含有與正常相比數(shù)量增加的細(xì)胞膜穴樣凹陷，以及糖化的蛋白質(zhì)、尤其是糖化的白蛋白會被內(nèi)皮細(xì)胞吸收，并且以比它們天然形式明顯更快的速度進行胞轉(zhuǎn)作用。此外，增強的大分子轉(zhuǎn)胞吞作用是會持續(xù)到超過糖尿病早期階段的過程，并且如果不對該疾病進行治療，可能是導(dǎo)致糖尿病患者組織和器官水腫的原因。該水腫隨后導(dǎo)致組織和器官的損害。在高血壓中也已經(jīng)報道了大分子跨細(xì)胞運輸?shù)念愃频脑黾印＜?xì)胞旁途徑-引起的通透性過高也是糖尿病和糖尿病血管并發(fā)癥的原因。細(xì)胞旁途徑的IEJ包括粘著連接(AJ)和緊密連接(TJ)。糖尿病改變在AJ和TJ兩者中的特定蛋白質(zhì)的含量、磷酸化和局限化，從而促進增加的內(nèi)皮屏障通透性。為了支持上述討論以及獲得更多的信息，參考Frank等人，Cell Tissue Res. ，335 :41-47(2009) ;Simionescu 等人，Cell Tissue Res. ，335 :27-40(2009)； van den Berg ^ A, J. 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Anat.，178 241-249(1987)。本發(fā)明提供抑制存在于含有連續(xù)性內(nèi)皮或被連續(xù)性內(nèi)皮圍繞的任何組合或器官中的血管通透性過高。如上所述，連續(xù)性內(nèi)皮存在于或圍繞腦(血腦屏障)、膈、十二指腸、 脂肪、心臟、腎臟的一些區(qū)域(乳突微脈管系統(tǒng)、下行直小血管)、大血管、肺部、腸系膜、神經(jīng)、視網(wǎng)膜(血視網(wǎng)膜屏障)、骨骼肌、皮膚、睪丸、臍靜脈和身體的其它組織和器官。優(yōu)選地，連續(xù)性內(nèi)皮是發(fā)現(xiàn)存在于腦、心臟、肺部、神經(jīng)或視網(wǎng)膜中或周圍的連續(xù)性內(nèi)皮。本發(fā)明還提供抑制存在于含有開窗內(nèi)皮或被開窗內(nèi)皮圍繞的任何組織和器官中的血管通透性過高。如上所述，開窗內(nèi)皮存在于或圍繞腎(腎小球、腎小管周圍毛細(xì)血管和上行直小血管)、胰臟、腎上腺、內(nèi)分泌腺和腸。優(yōu)選，開窗內(nèi)皮是發(fā)現(xiàn)存在于腎中，尤其是在于腎的腎小球中的開窗內(nèi)皮。此外，通過血管通透性過高引起的任何疾病或病癥可以通過本發(fā)明的方法來治療。這樣的疾病和病癥包括糖尿病、高血壓和動脈粥樣硬化。尤其是糖尿病的血管并發(fā)癥，包括含有連續(xù)性內(nèi)皮或開窗內(nèi)皮的腦、心臟、腎臟、 肺部、腸系膜、神經(jīng)、視網(wǎng)膜、骨骼肌、皮膚以及其它組織和器官的血管并發(fā)癥可以通過本發(fā)明來治療。這些血管并發(fā)癥包括水腫、LDL在內(nèi)皮下空間聚集、加速的動脈粥樣硬化、以及下述并發(fā)癥腦(血管壁的加速老化)、心臟(心肌水腫、心肌纖維化、舒張期功能障礙、糖尿病性心肌病)、腎臟(糖尿病性腎病)、肺部(在患糖尿病的母親中胎兒肺部發(fā)育的滯后、 一些肺部生理學(xué)參數(shù)的變化和感染敏感性的增加)、腸系膜(血管增生)、神經(jīng)(糖尿病性神經(jīng)病變)、視網(wǎng)膜(黃斑水腫和糖尿病性視網(wǎng)膜病)和皮膚(發(fā)紅、變色、干燥和潰瘍)。糖尿病性視網(wǎng)膜病是導(dǎo)致失明的主要原因，其影響估計二千一百萬患有糖尿病的美國人中的約25%。盡管其發(fā)病率和發(fā)展可以通過加強血糖和血壓控制來降低，但幾乎所有患有1型糖尿病的患者和超過60%患有2型糖尿病的患者最終會發(fā)展成糖尿病性視網(wǎng)膜病。糖尿病性視網(wǎng)膜病存在兩個階段。第一，非增生性視網(wǎng)膜病變，是該疾病的較早階段且其特征在于增加的血管通透性、小動脈瘤、水腫以及最終的血管閉塞。新生血管不是非增生性階段的成分。在這個階段的大部分視覺喪失是由于黃斑(視網(wǎng)膜的中心區(qū)域)中的液體
8積累。這種液體積累被稱為黃斑水腫并且可以導(dǎo)致暫時或永久的視力降低。糖尿病性視網(wǎng)膜病的第二階段被稱為增生性視網(wǎng)膜病變，且其特征在于異常新血管的形成。不幸地是，這種異常新生血管可以是非常嚴(yán)重的損傷，這是因為其可以引起眼部的出血、視網(wǎng)膜瘢痕組織、糖尿病患者的視網(wǎng)膜剝離或青光眼，這些中的任何均可以導(dǎo)致視力降低或失明。黃斑水腫也會出現(xiàn)在增殖階段。糖尿病性神經(jīng)病變是糖尿病常見的嚴(yán)重的并發(fā)癥。存在四種主要類型的糖尿病性神經(jīng)病變周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、神經(jīng)根神經(jīng)叢病變(radiculoplexus neuropathy)以及單一神經(jīng)病變。周圍神經(jīng)病變(最常見的糖尿病性神經(jīng)病變類型)的表現(xiàn)和癥狀包括麻木或感覺疼痛的能力降低、或溫度的變化(尤其是腳部和腳趾)、麻刺感或發(fā)燙感覺、銳痛、走路時的疼痛、對于非常輕的接觸極其敏感、肌無力、走路困難、以及嚴(yán)重的腳部問題(例如潰爛、感染、變形以及骨和關(guān)節(jié)疼痛)。自主神經(jīng)病變影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，自主神經(jīng)系統(tǒng)控制心臟、膀胱、肺部、胃、腸、性器官以及眼部，這些區(qū)域中的任何部分均可能出現(xiàn)問題。神經(jīng)根神經(jīng)叢病變(也稱為糖尿病肌萎縮、股神經(jīng)病或近端神經(jīng)病變 (proximal neuropathy))通常影響臀部、肩部或腹部的神經(jīng)，通常影響身體的一側(cè)。單一神經(jīng)病變是指僅損害一個神經(jīng)，通常是胳膊、腿或面部的神經(jīng)。糖尿病性神經(jīng)病變的常規(guī)并發(fā)癥包括四肢的喪失(例如，腳趾、腳步或腿)、沙爾科關(guān)節(jié)(Charcot joint)、尿路感染、尿失禁、無知覺性低血糖(甚至可能是致死的)、低血壓、消化問題(例如，便秘、腹瀉、惡心以及嘔吐)、性功能障礙(例如，勃起功能障礙)、以及出汗增加或減少?？梢钥闯?，癥狀可以從輕微到疼痛、到失去能力以及甚至是致死的。糖尿病性腎病是在美國引起末期腎臟疾病的最普遍的原因。其是糖尿病的血管并發(fā)癥，影響腎臟的腎小球毛細(xì)血管并且降低腎臟的過濾能力。首先顯示患有腎病的是超過濾的出現(xiàn)，以及隨后的微量白蛋白尿。嚴(yán)重的蛋白尿和持續(xù)衰退的腎功能出現(xiàn)在末期腎臟疾病之前。通常，在腎病的任何表現(xiàn)出現(xiàn)之間，通常忽視視網(wǎng)膜病變。對于由糖尿病引起的末期腎臟疾病患者通常建議進行腎移植。接受移植的患者5年存活率為約60 %，相比地，進行透析的患者5年存活率僅為2%。高血壓通常發(fā)展很多年，并且其最終會影響幾乎每個人。未受控制的高血壓會增加嚴(yán)重健康問題的風(fēng)險，所述嚴(yán)重健康問題包括心力衰竭、充血性心力衰竭、中風(fēng)、周圍動脈疾病、腎衰竭、動脈瘤、眼部損傷、以及在記憶或認(rèn)知方面出現(xiàn)問題。動脈粥樣硬化也是逐漸發(fā)展的。動脈粥樣硬化能夠影響冠狀動脈、頸動脈、周圍動脈或微脈管系統(tǒng)，動脈粥樣硬化的并發(fā)癥包括冠心病(其可以引起心絞痛或心力衰竭)、 冠狀微血管疾病、頸動脈疾病(其可以引起短暫性腦缺血發(fā)作或中風(fēng))、周圍動脈疾病(其可以引起對于熱和冷的敏感度的喪失或甚至是組織死亡)、以及動脈瘤。根據(jù)本發(fā)明可以治療的其它疾病和病癥包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDQ、老化相關(guān)性黃斑變性、腦水腫、脈絡(luò)膜水腫、脈絡(luò)膜炎、冠狀微血管疾病、腦微血管疾病、伊爾斯氏病(Eals disease)，由損傷(例如，創(chuàng)傷或燒傷)引起的水腫、與高血壓相關(guān)的水腫、血管小球的血管泄露、失血性休克、歐文-加斯綜合征(Irvine Gass Syndrome)、 缺血、黃斑水腫(例如，由血管閉塞、眼內(nèi)手術(shù)后(例如，白內(nèi)障手術(shù))、葡萄膜炎或視網(wǎng)膜色素變性引起，以及由糖尿病引起的其它疾病)、腎炎(例如，腎小球腎炎、血清病性腎炎以及Thy-I腎炎)、腎病、腎病水腫、腎病綜合征、神經(jīng)病、組織水腫引起的器官衰竭(例如，在敗血病中或由創(chuàng)傷引起)、先兆子癇、肺水腫、肺高血壓、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(例如，分支或中心靜脈阻塞)、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病變(例如，動脈硬化性視網(wǎng)膜病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變、放射性視網(wǎng)膜病變、鐮狀紅細(xì)胞性視網(wǎng)膜病變以及早熟性視網(wǎng)膜病變，以及其它糖尿病性視網(wǎng)膜病)、無癥狀性腦梗死、全身炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS)、移植腎腎小球病、葡萄膜炎、血管泄露綜合征、玻璃體出血以及Von Hippie Lindau 病。此外，已知一些藥物(包括那些用于治療多發(fā)性硬化的藥物)會引起血管通透性過高， 并且達(dá)那唑可以用來減少在使用這些藥物時的上述不期望的副作用。遺傳性和獲得性血管性水腫可以明確地與那些可以通過本發(fā)明治療的疾病和病癥區(qū)分。在本文中使用的“治療”表示減少(全部或部分地)癥狀、減少疾病或病癥的持續(xù)時間或嚴(yán)重程度，包括治愈疾病，或預(yù)防疾病或病癥。近期的證據(jù)顯示轉(zhuǎn)胞吞作用-引起的通透性過高是在多種疾病和病癥中最終導(dǎo)致組織和器官損害的過程的第一步。因此，本發(fā)明提供在這些疾病和病癥中的早期介入手段，其能夠減少、延遲或甚至潛在地預(yù)防在這些疾病和病癥中組合和器官的損傷。例如，基于對于能夠通過本發(fā)明治療的疾病或病癥(上述的那些疾病和病癥)中的一種的診斷，可以對動物立即進行治療。備選地，優(yōu)選對于下述動物的治療，所述動物在存在癥狀之前具有發(fā)展為這樣的疾病或癥狀的表現(xiàn)或傾向。糖尿病、高血壓以及動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)以及危險度因子是眾所周知的，并且對于顯示這些早期表現(xiàn)或危險度因子的動物的治療可以在疾病或病癥的癥狀存在之前開始(即預(yù)防地)。例如，根據(jù)診斷，對于被確診為患有糖尿病的患者的治療可以立即開始。具體地， 糖尿病患者應(yīng)當(dāng)優(yōu)選在出現(xiàn)血管并發(fā)癥的任何癥狀之前，用達(dá)那唑化合物來治療，盡管這經(jīng)常是不可能的，因此大多數(shù)糖尿病患者在其確診時已顯示這些癥狀(參見下文)。備選的，糖尿病患者應(yīng)當(dāng)在非增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病較為輕微(即，小動脈瘤和視網(wǎng)膜內(nèi)出血的輕微水平)時接受治療。參見Diabetic Retinopathy，第9頁(編輯Elia Duh，M.D.， Human PreSS，2008)。這樣的早期治療可以提供預(yù)防黃斑水腫和從視網(wǎng)膜病變發(fā)展為增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病的最佳機會。此外，糖尿病性視網(wǎng)膜病的存在被認(rèn)為是其它糖尿病的微血管并發(fā)癥存在或?qū)l(fā)展的表現(xiàn)(參見Id.，474-477頁)，并且早期的治療還可以預(yù)防或減少這些其它的并發(fā)癥。當(dāng)然，糖尿病血管并發(fā)癥的更為發(fā)展的疾病和病癥也可以利用有益結(jié)果來治療。但是，如上文所述，在糖尿病被確診時，血管并發(fā)癥通常已經(jīng)存在。相應(yīng)地，優(yōu)選對于具有發(fā)展為糖尿病的早期表現(xiàn)或傾向的病人進行預(yù)防性治療。這些早期表現(xiàn)和危險度因子包括空腹血糖高但是還未足夠確定為糖尿病(“糖尿病前期”)、高胰島素血癥、高血壓、血脂障礙(高膽固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白、和/或低水平高密度脂蛋白)、肥胖(體重指數(shù)高于2 、不活潑、超過45歲、睡眠不足、家族糖尿病史、少數(shù)種族、妊娠糖尿病史、以及多囊卵巢綜合征史。相似地，根據(jù)診斷，對于被確診為患有高血壓的患者的治療可以立即開始。高血壓通常不會引起任何癥狀，但是對于具有發(fā)展為高血壓的傾向的患者可以開始預(yù)防性治療。 高血壓的危險度因子包括年齡、種族(在黑人中高血壓更為常見)、家族史(高血壓在家族中延續(xù))、超重或肥胖、缺乏活力、吸煙、飲食中鹽分過多、飲食中鉀過少、飲食中維生素D過少、飲酒過多、壓力水平高、一定的慢性條件(例如，高膽固醇、糖尿病、腎臟疾病以及睡眠性呼吸暫停)以及使用某些藥物(例如，口服避孕藥、苯丙胺、減肥藥丸、以及其它冷和過敏藥物(allergy medications))。對于被確診為動脈粥樣硬化的患者可以在診斷后立即開始治療。但是，優(yōu)選對于具有發(fā)展為動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)或傾向的患者進行預(yù)防性治療。動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)和危險度因子包括年齡、動脈瘤或早期心臟疾病的家族史、高血壓、高膽固醇、高甘油三酯、胰島素耐受性、肥胖、吸煙、缺乏體力活動、不健康飲食、以及高C-反應(yīng)蛋白水平。用來抑制血管通透性過高的本發(fā)明的方法包括向有此需要的動物給藥有效量的達(dá)那唑化合物以抑制血管通透性過高。在此使用的“達(dá)那唑化合物”是指達(dá)那唑、達(dá)那唑的前藥以及達(dá)那唑和其前藥藥學(xué)上可接受的鹽。達(dá)那唑(17 α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3_d]-異噁唑-17 β -醇)是已知的
合成類固醇激素。其結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.一種在有需要的動物中抑制血管通透性過高的方法，其包括向所述動物給藥血管-通透性過高-抑制量的達(dá)那唑化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述動物因為存在由血管通透性過高引起的疾病或病癥而需要達(dá)那唑化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，一旦診斷出所述疾病或病癥，立即開始給藥達(dá)那唑化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述疾病或病癥為糖尿病。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述疾病或病癥為動脈粥樣硬化。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述疾病或病癥為高血壓。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述疾病或病癥為急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征，老化相關(guān)性黃斑變性、腦水腫、脈絡(luò)膜水腫、脈絡(luò)膜炎、冠狀微血管疾病、腦微血管疾病、伊爾斯氏病、由損傷引起的水腫、與高血壓相關(guān)的水腫、血管小球的血管泄露、失血性休克、歐文-加斯綜合征、缺血、黃斑水腫、腎炎、腎病、腎病水腫、腎病綜合征、神經(jīng)病、組織水腫引起的器官衰竭、先兆子癇，肺水腫、肺高血壓、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病變、無癥狀性腦梗死、全身炎癥反應(yīng)綜合征、移植腎腎小球病、葡萄膜炎、血管泄露綜合征、玻璃體出血或Von Hippie Lindau病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述疾病或病癥為黃斑水腫。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述疾病或病癥為神經(jīng)病。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述疾病或病癥為視網(wǎng)膜病。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述疾病或病癥為糖尿病的血管并發(fā)癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述血管并發(fā)癥為水腫、低密度脂蛋白在內(nèi)皮下空間聚集、加速的動脈粥樣硬化、腦血管壁的加速老化、心肌水腫、心肌纖維化、舒張期功能障礙、糖尿病性心肌病、在患糖尿病的母親中胎兒肺部發(fā)育的滯后、一種或多種肺部生理學(xué)參數(shù)的變化、感染敏感性增加、腸系膜中的血管增生、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、以及皮膚的發(fā)紅、變色、干燥和潰瘍。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述血管并發(fā)癥為水腫。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述血管并發(fā)癥為糖尿病性心肌病。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述血管并發(fā)癥為糖尿病性神經(jīng)病變。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述血管并發(fā)癥為糖尿病性黃斑水腫。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述血管并發(fā)癥為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述糖尿病性視網(wǎng)膜病為非增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述血管并發(fā)癥為糖尿病性腎病。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述動物因有一種或多種發(fā)生由血管通透性過高引起的疾病或病癥的早期表現(xiàn)或傾向，而需要達(dá)那唑化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述疾病或病癥為糖尿病、高血壓或動脈粥樣硬化。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管通透性過高是下述部位或下述部位周圍發(fā)現(xiàn)的連續(xù)性內(nèi)皮的血管通透性過高，所述部位為腦、膈、十二指腸、脂肪、心臟、腎臟、大血管、肺部、腸系膜、神經(jīng)、視網(wǎng)膜、骨骼肌、皮膚或睪丸。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，在下述部位或下述部位周圍發(fā)現(xiàn)所述連續(xù)性內(nèi)皮，所述部位為腦、心臟、肺部、神經(jīng)或視網(wǎng)膜。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管通透性過高是在下述部位或下述部位周圍發(fā)現(xiàn)的開窗內(nèi)皮的血管通透性過高，所述部位為腎臟、胰臟、腎上腺、內(nèi)分泌腺或腸。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中，在腎臟中發(fā)現(xiàn)開窗內(nèi)皮。
26.根據(jù)權(quán)利要求1 25中任一項所述的方法，其中，所述達(dá)那唑化合物是達(dá)那唑。
27.根據(jù)權(quán)利要求1 沈中任一項所述的方法，其中，所述達(dá)那唑化合物口服給藥。
28.根據(jù)權(quán)利要求1 27中任一項所述的方法，其中，所述動物是人。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中，所述血管-通透性過高-抑制量是每天Ing IOOmg達(dá)那唑化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中，所述血管-通透性過高-抑制量是每天Img IOOmg達(dá)那唑化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述血管-通透性過高-抑制量是每天IOmg 90mg達(dá)那唑化合物。
32.—種調(diào)節(jié)動物中內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架的方法，其包括向動物給藥有效量的達(dá)那唑化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架包括抑制肌動蛋白張力絲形成。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架包括引起、增加或延長皮質(zhì)肌動蛋白環(huán)的形成。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架包括抑制ΜιοΑ。
全文摘要
本發(fā)明提供在有需要的動物中抑制血管通透性過高的方法。該方法包括向所述動物給藥血管-通透性過高-抑制量的達(dá)那唑化合物。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)動物中內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞骨架的方法。所述方法包括向動物給藥有效量的達(dá)那唑化合物。
文檔編號A61K31/58GK102481304SQ201080037235
公開日2012年5月30日 申請日期2010年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月22日
發(fā)明者D.巴-奧 申請人:Dmi采集公司