專利名稱：使用抗壞血酸穩(wěn)定化放射性藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及放射性藥物組合物的穩(wěn)定化，和保護(hù)其免于輻射分解性的和傳播性的基團(tuán)分解。具體地，本發(fā)明涉及抗氧化劑物質(zhì)通過(guò)緩沖該組合物在放射性藥物制劑中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明涉及抗氧化劑抗壞血酸在緩沖的條件下在特定PH范圍內(nèi)的下述應(yīng)用用于穩(wěn)定化可用于醫(yī)學(xué)成像的放射性藥物組合物，并從而增加該組合物的儲(chǔ)存期，同時(shí)維持該組合物適合施用給人類和其它哺乳動(dòng)物受試者。
背景技術(shù)：
放射性藥物是含有放射性核素的藥物。放射性藥物常規(guī)地用于核醫(yī)學(xué)中，以用于診斷或治療各種疾病。它們通常是具有確定組成的小的有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物。它們也可以是大分子，諸如未用放射性核素化學(xué)計(jì)量地標(biāo)記的抗體或抗體片段。放射性藥物形成診斷和治療各種疾病的化學(xué)基礎(chǔ)。通過(guò)靜脈內(nèi)注射放射性藥物，并使用Y照相機(jī)或PET照相機(jī)測(cè)定它的生物分布，可以得到體內(nèi)診斷信息。放射性藥物的生物分布通常取決于放射性標(biāo)記的化合物的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，且可以用于得到關(guān)于疾病的存在、進(jìn)展和狀態(tài)的信息。放射性藥物通?？梢苑殖?大類其生物分布僅由它們的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)決定的那些，和其最終的分布由它們的受體結(jié)合或其它生物學(xué)相互作用決定的那些。后一類經(jīng)常被描述為靶物-特異性的。最近，已經(jīng)將許多工作耗費(fèi)在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于診斷性成像的放射性藥物上，所述放射性藥物含有發(fā)射正電子的同位素。發(fā)射正電子的同位素包括82此、1241、"(、％和18F以及其它。這些同位素通過(guò)從原子核發(fā)射正電子而衰變。正電子是具有電子的等效質(zhì)量、但是具有對(duì)應(yīng)的正電荷的顆粒。在從原子核發(fā)射出以后，正電子移動(dòng)，直到它遇到電子，且二者的反應(yīng)導(dǎo)致質(zhì)量的物理湮沒(méi)。以511kEv的值，在相對(duì)方向釋放出能量，且由于所述湮沒(méi)不具有角動(dòng)量，從湮沒(méi)點(diǎn)間隔大約180度發(fā)射出光子，這允許精確地確定發(fā)生所述分解所沿的線。該性質(zhì)導(dǎo)致敏銳的靈敏度和分辨率，并允許極好的圖像重構(gòu)和質(zhì)量。碳、氮和氟同位素的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，它們可以摻入小的有機(jī)分子中，所述有機(jī)分子例如已知的或研究中的可以用于測(cè)定藥劑的生物分布以及診斷疾病的存在、不存在或范圍的藥物。通過(guò)具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的有機(jī)化學(xué)家和放射化學(xué)家已知的多種方法，可以使它們方便地插入這些分子中。在調(diào)查研究中廣泛地使用11C-碘代甲烷(11CH3I)、甲基化醇或胺， 以生成對(duì)應(yīng)的醚或烷基胺。然后將這些化合物適當(dāng)?shù)販缇?，配制，并注射進(jìn)受試者中。廣泛使用的許多PET放射性藥物的主要缺點(diǎn)是，與許多同位素有關(guān)的相對(duì)短的半衰期。銣-82、碳-11和氮-13分別具有1.27、20. 3和9. 97分鐘的半衰期。銣作為來(lái)自 82Sr-82Rb發(fā)生器的氯化物鹽施用，且未經(jīng)合成地修飾或處理。氮-13通常作為在回旋加速器中產(chǎn)生的氨(13NH3)施用，所述回旋加速器鄰近成像中心，適當(dāng)?shù)亟咏障鄼C(jī)。基于11C和 13N 二者的試劑已經(jīng)用于顯像劑的放射性標(biāo)記中。鑒于短的半衰期和在配制和施用藥物之前完成要求的反應(yīng)和純化所需的時(shí)間，需要克服大量工程和邏輯挑戰(zhàn)，以允許使用化合物作為放射性藥物。
相應(yīng)地更長(zhǎng)壽命的發(fā)射正電子的同位素可以摻入新的成像用的放射性示蹤劑中。 這些包括前述的mI和18F,它們分別具有4. 2天和107. 9分鐘的半衰期。近來(lái)最普遍地使用WF，因?yàn)樗プ兺耆峭ㄟ^(guò)發(fā)射正電子，且具有有利的半衰期。近2小時(shí)允許合成地?fù)饺敕肿又小⒓兓㈦S后從位于中央的放射性藥物進(jìn)行分布，避免了對(duì)現(xiàn)場(chǎng)(on-site)回旋加速器或每月購(gòu)買82Sr-82Rb發(fā)生器的需要/投資。在生產(chǎn)、配制、銷售和遞送藥劑的過(guò)程中，同位素通常以由每種具體同位素的物理學(xué)決定的零級(jí)速率衰變。但是，該衰變也可以通過(guò)輻射分解觸發(fā)藥劑的化學(xué)衰變。這可以通過(guò)自由基反應(yīng)進(jìn)行傳播，并嚴(yán)重降低組合物的質(zhì)量。放射性藥物組合物在施用之前或在施用過(guò)程中的分解，可以急劇地降低靶向潛力，并增加治療性的放射性藥物組合物的毒性。因而，在某些情況下，重要的是，確保放射性核素連接在靶向部分上，并進(jìn)一步確保靶向劑的特異性得到保持。輻射分解的原因是自由基(諸如羥基和超氧化物自由基)的形成(Garrison， W. Μ. Chem. Rev. 1987，87，381-398)。自由基對(duì)于有機(jī)分子是非常反應(yīng)性的。這些自由基對(duì)有機(jī)分子的反應(yīng)性，可以影響放射性藥物組合物的溶液穩(wěn)定性。放射性藥物組合物的穩(wěn)定化， 是靶物-特異性的放射性藥物的開發(fā)中的一個(gè)重現(xiàn)挑戰(zhàn)，且經(jīng)常采用自由基清除劑作為穩(wěn)定劑，以使放射性標(biāo)記的分子的輻射分解最小化。有些穩(wěn)定劑是“清除自由基的抗氧化劑”， 其可以容易地與羥基和超氧化物自由基反應(yīng)。放射性藥物組合物的穩(wěn)定劑可以有利地具有下述特征當(dāng)它用于人類施用時(shí)低毒性或基本上沒(méi)有毒性，對(duì)放射性標(biāo)記的化合物向靶細(xì)胞或組織的遞送或受體結(jié)合具有低干擾或基本上沒(méi)有干擾，和/或使放射性藥物穩(wěn)定合理的時(shí)間段(例如，在制備、銷售、儲(chǔ)存和運(yùn)輸放射性藥物的過(guò)程中)的能力。諸如抗壞血酸等自由基清除劑已經(jīng)用于穩(wěn)定化99mTc (DeRosch等人，W095/33757) 和 1867l88Re (Anticancer Res. 1997，17，1783-1796)放射性藥物。美國(guó)專利 5，393，512 公開了抗壞血酸作為186Re和131I-標(biāo)記的抗體或抗體片段的穩(wěn)定劑的應(yīng)用。美國(guó)專利5，093，105 和5，306，482公開了抗壞血酸作為99mTc放射性藥物的抗氧化劑的應(yīng)用。為了在發(fā)生顯著的損害之前使用諸如抗壞血酸等抗氧化劑來(lái)終止衰變途徑，已經(jīng)開發(fā)了幾種策略?？箟难嵋呀?jīng)用于不同的藥物和放射性藥物組合物中。不同于其它的緩沖劑諸如琥珀酸和氨基羧化物，抗壞血酸不含有氨基或羧基。PCT/US94/06276公開了穩(wěn)定劑諸如抗壞血酸和抗壞血酸的水溶性的鹽和酯。美國(guó)專利No. 6，066，309公開了抗壞血酸及其衍生物在穩(wěn)定化放射性標(biāo)記的蛋白和肽中的應(yīng)用，以對(duì)抗放射性標(biāo)記的氧化損失和自輻射分解。在某些情況下，在放射性標(biāo)記 (包括任何需要的溫育時(shí)間段)以后，但是在患者施用之前，加入抗壞血酸。另外，將抗壞血酸的衍生物定義為抗壞血酸的鹽、抗壞血酸的酯或它們的混合物。盡管已經(jīng)公開了抗壞血酸/抗壞血酸鹽作為多種診斷性的和治療性的放射性藥物組合物的穩(wěn)定劑的應(yīng)用(參見，例如，Deausch, Ε. A.等人/美國(guó)專利No. 5，384，113/1995 ； Vanderheyden, J. -L.，等人 / 美國(guó)專利 No. 5，393，512/1995 ；Flanagan, R. J.和 Tartaglia， D./ 美國(guó)專利 No. 5,093，105/1992 ；Tartaglia, D.和 Flanagan, R. J. / 美國(guó)專利 No. 5，306，482/1994 ；Shochat, D.等人 / 美國(guó)專利 No. 5，961，955/1999 ；和 Zamora, P. 0.和 Merek,M. J. /美國(guó)專利No. 6，066，309/2000)，關(guān)于在特定pH范圍內(nèi)使用抗壞血酸鹽來(lái)增強(qiáng)用于臨床應(yīng)用的化合物的抗氧化作用，幾乎沒(méi)有公開或沒(méi)有公開。
盡管已經(jīng)在文獻(xiàn)中例證了諸如抗壞血酸等抗氧化劑的重要應(yīng)用，幾乎沒(méi)有注意被放在抗氧化劑的狀態(tài)上，例如，當(dāng)將它加入緩沖溶液中進(jìn)行穩(wěn)定性研究(在低PH，或?qū)τ谶m合注射的物質(zhì)而言在更高的PH)時(shí)?？梢赃x擇適合人類注射的物質(zhì)，以具有高于4. 0的pH，從而減少在注射部位處與強(qiáng)酸性溶液有關(guān)的局部化刺激和疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。通常，注射用溶液已經(jīng)用在6-8的pH范圍內(nèi)的磷酸鹽(磷酸鹽緩沖鹽水(PBS))緩沖。但是，在處于典型的生物學(xué)pH范圍(6-8)的緩沖溶液中采用抗壞血酸/抗壞血酸鹽，經(jīng)常會(huì)表現(xiàn)出更低的穩(wěn)定化放射性藥物溶液的能力。 相反，盡管以前的工作可能證實(shí)使用在低PH值0-3)的抗壞血酸時(shí)放射性藥物制劑的穩(wěn)定性，這樣的制劑通常不適用于動(dòng)物模型或人類，這是由于上面指出的局部化反應(yīng)。另外，以前的工作可能闡述了抗壞血酸在廣闊的酸性PH范圍是有用的，或根本沒(méi)有指定具體范圍。 迄今為止，據(jù)信，當(dāng)使用抗壞血酸用于放射性藥物的臨床應(yīng)用時(shí)，幾乎不存在關(guān)于技術(shù)人員選擇PH的指導(dǎo)。因此，需要改進(jìn)的組合物和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了抗壞血酸作為在一定pH范圍內(nèi)的穩(wěn)定劑的應(yīng)用。在含水乙醇或水性緩沖液中配制藥劑和穩(wěn)定劑，使得溶液優(yōu)選地在約3. 5-5. 5的酸性pH范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約4-5范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在約4-4. 5范圍內(nèi)。因而，在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含一種或多種放射性藥物化合物以及包括抗壞血酸的穩(wěn)定劑，其中所述組合物的PH是在約3. 5-5. 5范圍內(nèi)。作為本發(fā)明組合物的一部分的放射性藥物化合物可以選自魚藤酮、噠螨靈、喹螨醚、霸螨靈、吡螨胺、粉蝶霉素和2-取代的色酮類和它們的類似物。在有些實(shí)施方案中，所述放射性藥物化合物是至少一種選自下述的成員噠螨靈和其類似物。在有些實(shí)施方案中，所述放射性藥物化合物是至少一種選自下述的成員含有具有在5位取代的親脂側(cè)鏈的2-烷基-4-氯-2H-噠嗪-3-酮的化合物。在有些實(shí)施方案中，所述放射性藥物化合物是2-叔丁基-4-氯-5-W-(2-[18F]氟-乙氧基甲基)_芐氧基]-2H-噠嗪-3-酮。在有些實(shí)施方案中，所述放射性藥物化合物被放射性同位素標(biāo)記，諸如選自"C、 13N、18F、％r、124I、125I和131I的放射性同位素。在有些實(shí)施方案中，所述放射性同位素選自 "(？^和18F。在有些實(shí)施方案中，所述放射性同位素是18F。 在前述實(shí)施方案中的任一個(gè)中，所述放射性藥物組合物包含約5至lOOmg/mL抗壞血酸，更優(yōu)選約25至500mg/mL，更優(yōu)選約50至200mg/mL。在有些實(shí)施方案中，存在大于約 5mg、大于約10mg、大于約20mg、大于約30mg、大于約40mg、大于約50mg、大于約IOOmg或大于約200mg抗壞血酸/毫升。 本發(fā)明也提供了一種用于制備在前述實(shí)施方案中的任一個(gè)中所述的組合物的方法，所述方法包括將含有放射性藥物化合物的第一溶液加入在約3. 5-5. 5的pH范圍內(nèi)、更優(yōu)選在約4-5范圍內(nèi)、甚至更優(yōu)選在約4-4. 5范圍內(nèi)的含有抗壞血酸的第二溶液中，以形成包含放射性藥物化合物和抗壞血酸的第三溶液。在有些實(shí)施方案中，在將第一溶液加入第二溶液中之前，通過(guò)色譜法純化放射性藥物化合物。在有些實(shí)施方案中，在將第一溶液加入第二溶液中之前，沒(méi)有通過(guò)色譜法純化放射性藥物化合物。在有些實(shí)施方案中，所述方法另外包括下述步驟在將第一溶液加入第二溶液中以后，并在將所述組合物用于患者之前，調(diào)節(jié)第三溶液的PH至約6-8。此外，作為本發(fā)明的一部分，存在這樣的方法，所述方法包括給患者施用含有抗壞血酸的放射性藥物組合物，使得所述組合物具有在約3. 5-5. 5范圍內(nèi)、更優(yōu)選在約4-5范圍內(nèi)、甚至更優(yōu)選在約4-4. 5范圍內(nèi)的pH。本發(fā)明涉及這些以及在下文中描述的其它重要的目標(biāo)。


圖1顯示了本發(fā)明的不同組合物的放射化學(xué)純度隨時(shí)間而變化的圖。圖2顯示了本發(fā)明的不同組合物在(a)4.0、(b)8.2、(c)6.3、(d)5.4、(e)6.0和 (f)4. 5的pH時(shí)放射化學(xué)雜質(zhì)形成速率的圖。圖 3 顯示了包含在(a) 20mg/mL (| ρ | > 0. 001)、(b) 50mg/mL、(c) 100mg/mL 禾口 (d) 200mg/mL濃度的抗壞血酸的系列溶液的放射化學(xué)純度的圖。
具體實(shí)施例方式使用抗壞血酸作為緩沖劑，存在幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)?？箟难嵋呀?jīng)被批準(zhǔn)用于藥物和放射性藥物用途?？箟难峋哂?. 2的pKa，且在pH 3. 0-5. O具有緩沖容量。在更高的濃度(> 50mg/mL或0. 25M)，它也可以在5. 5-6. O或更高的pH范圍具有足夠的緩沖容量。通常，它也被用作主要緩沖劑。本發(fā)明一般地涉及新穎的組合物(例如，放射性藥物組合物)，和放射性藥物組合物中的抗氧化劑抗壞血酸在特定PH范圍的抗氧化能力和穩(wěn)定化作用的意外的且急劇的增力口。在該pH，大部分抗氧化劑被質(zhì)子化，然而溶液的酸性不會(huì)大至造成受試者的嚴(yán)重反應(yīng)。 它特別適用于在本文所述的條件下進(jìn)行生產(chǎn)和儲(chǔ)存規(guī)程，并在施用給受試者的5、10或15 分鐘內(nèi)，調(diào)節(jié)至更高的PH。在有些實(shí)施方案中，提供了放射性示蹤劑(例如，18F-標(biāo)記的放射性示蹤劑)，其使用抗壞血酸作為穩(wěn)定劑和/或作為臨床的PET顯像劑。本發(fā)明有利地提供了在特定pH范圍內(nèi)的放射性藥物制劑，其利用抗壞血酸作為穩(wěn)定劑。所述PH范圍會(huì)增加該組合物的穩(wěn)定性和貯存期，同時(shí)使注射后的嚴(yán)重的局部化的部位反應(yīng)最小化。另外，有些實(shí)施方案利用抗壞血酸作為放射性藥物組合物中的穩(wěn)定劑，用于制備標(biāo)記的分子、尤其是18F-標(biāo)記的分子。在某些情況下，在制備、銷售和運(yùn)輸放射性藥物組合物的過(guò)程中，抗壞血酸和它的類似物在特定PH范圍內(nèi)可以用作穩(wěn)定劑，尤其是對(duì)于用諸如18F等放射性同位素標(biāo)記的那些化合物。選擇的放射性藥物組合物的pH位于抗氧化劑的主要pKa或(在二堿性離子的情況下)次要PKa處或附近。對(duì)于具有4. 17的pK的抗壞血酸，可以選擇pH在約3. 5-5. 5、約 4-5或4-4. 5的范圍內(nèi)。抗壞血酸通常用作本發(fā)明的放射性藥物組合物的穩(wěn)定化組分?？箟难岜环Q作維生素C，且已經(jīng)被用作抗氧化劑來(lái)防止某些放射性藥物(W095/33757 ；Anticancer Res. 1997，17，1783-1796 ；美國(guó)專利5，093，105，和美國(guó)專利5，306，482)或放射性標(biāo)記的肽 (美國(guó)專利5，393，512 ；美國(guó)專利5，384，113和美國(guó)專利5，961，955)的輻射分解。本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗壞血酸”包括抗壞血酸本身以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的該酸的類似物和鹽。抗壞血酸是可容易地得到的GRAS(公認(rèn)為安全的)物質(zhì)，且可以以最終制劑的高達(dá)200mg/ mL水平用于藥物組合物和用于生物學(xué)目的的其它制劑中。在基本上所有的加工步驟過(guò)程中以及施用給受試者時(shí)，以前的包含抗壞血酸的組合物通常處于在生物學(xué)PH范圍(例如， 6-8)內(nèi)的pH值，以減少與酸性溶液有關(guān)的刺激和疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。但是，在生物學(xué)pH范圍內(nèi)， 抗壞血酸/抗壞血酸鹽在緩沖溶液中穩(wěn)定化放射性藥物溶液的能力令人驚訝地降低。在本發(fā)明所公開的放射性藥物組合物中使用抗壞血酸或它的類似物的一些優(yōu)點(diǎn)包括⑴以高產(chǎn)率(> 90% )制備放射性藥物組合物的能力，和(2)在維持放射性藥物的放射化學(xué)純度或RCP( > 90% )的同時(shí)，儲(chǔ)存放射性藥物組合物幾小時(shí)或甚至幾天的能力。 在某些情況下，可以將抗壞血酸鹽加入制劑中。在某些情況下，抗壞血酸可以以不帶電荷的形式使用，或者用于組合物中，其中在適當(dāng)?shù)腜H，將更高百分比的抗壞血酸質(zhì)子化。不受任何特定理論的約束，抗氧化劑的效能在某些情況下可能與抗氧化劑中的氫-氧鍵的非離子性質(zhì)直接相關(guān)，在酸性水平(其中大部分抗氧化劑是質(zhì)子化形式)具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性。在有些實(shí)施方案中，在沒(méi)有其它穩(wěn)定劑化合物存在下，放射性藥物組合物可以包含抗壞血酸作為穩(wěn)定劑。本發(fā)明預(yù)見到這樣的放射性藥物制劑其含有一種或多種在下文中描述的心肌灌注顯像劑或放射性藥物化合物以及抗壞血酸，其在上文所述的pH范圍內(nèi)。最近，已經(jīng)公開了幾組新穎的心肌灌注顯像劑(Casebier等人，美國(guó) 2007036716A1 ；Purohit & Casebier，美國(guó) 2006083681 Al；Radeke 等人，美國(guó) 2005244332A1 ；Casebier等人，W02005/079391A2)，它們對(duì)于潛在的臨床診斷用途而言具有非常合乎需要的性質(zhì)。這些藥劑經(jīng)常被制備為放射性示蹤劑，且經(jīng)常用放射性同位素 (諸如放射性同位素18F)進(jìn)行標(biāo)記。在本發(fā)明中有用的一些放射性藥物化合物可以是線粒體復(fù)合物I(MC-I)的有效抑制劑，且具有潛在的臨床效用。這些化合物可以用放射性示蹤劑(在下文中描述的，諸如 18F,作為實(shí)例)進(jìn)行放射性標(biāo)記，且因此，以防止輻射分解性的開始衰變的方式穩(wěn)定化溶液可能是所需要的。幾類化合物可以用作在本發(fā)明的上下文中的放射性藥物化合物，如下面更完整地描述的。例如，天然產(chǎn)物魚藤酮是一種已知的商業(yè)殺蟲劑，且被廣泛地用于商業(yè)。主要的活性模式是通過(guò)MC-I的抑制。該化合物對(duì)于農(nóng)作物應(yīng)用而言是方便的，這是由于它的功效以及它在環(huán)境中快速分解為無(wú)危險(xiǎn)產(chǎn)物。已知魚藤酮的幾種類似物會(huì)抑制MC-1，且一些已經(jīng)被用于心肌灌注成像的非人模型中，諸如二氫氟代魚藤酮(dihydrof luorotenone，DHFR)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含一種或多種放射性藥物化合物以及包含抗壞血酸的穩(wěn)定劑，其中所述組合物的PH是在約3. 5-5. 5范圍內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述PH是在約4-5范圍內(nèi)。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述pH是在約4-4.5范圍內(nèi)。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述放射性藥物化合物是至少一種選自下述的成員魚藤酮、噠螨靈、喹螨醚、霸螨靈、吡螨胺、粉蝶霉素和2-取代的色酮類以及它們的類似物。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述放射性藥物化合物是至少一種選自下述的成員噠螨靈和其類似物。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述放射性藥物化合物是至少一種選自下述的成員含有具有在5位取代的親脂側(cè)鏈的2-烷基-4-氯-2H-噠嗪-3-酮的化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述放射性藥物化合物是2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18F]氟-乙氧基甲基)_芐氧基]-2H-噠嗪-3-酮。
8.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述放射性藥物化合物用放射性同位素標(biāo)記。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述放射性同位素選自=11Cj3NJ8FJ6Bin124L125I 和"1I。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述放射性同位素選自'(^^和1’。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述放射性同位素是18F。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含大于約5mg抗壞血酸/毫升。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含大于約IOmg抗壞血酸/毫升。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含大于約20mg抗壞血酸/毫升。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含大于約30mg抗壞血酸/毫升。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含大于約40mg抗壞血酸/毫升。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含大于約50mg抗壞血酸/毫升。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含大于約IOOmg抗壞血酸/毫升。
19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包含大于約200mg抗壞血酸/毫升。
20.一種用于制備組合物的方法，所述方法包括將包含放射性藥物化合物的第一溶液加入在約3. 5-5. 5的pH范圍內(nèi)的包含抗壞血酸的第二溶液中，以形成包含所述放射性藥物化合物和抗壞血酸的第三溶液。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述pH是在約4-5范圍內(nèi)。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述pH是在約4-4.5范圍內(nèi)。
23.如權(quán)利要求20所述的方法，其中在將所述第一溶液加入所述第二溶液中之前，通過(guò)色譜法純化所述放射性藥物化合物。
24.如權(quán)利要求20所述的方法，其中在將所述第一溶液加入所述第二溶液中之前，沒(méi)有通過(guò)色譜法純化所述放射性藥物化合物。
25.如權(quán)利要求20所述的方法，其另外包括下述步驟在將所述第一溶液加入所述第二溶液中以后，調(diào)節(jié)所述第三溶液的PH至約6-8。
26.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述放射性藥物化合物是至少一種選自下述的成員魚藤酮、噠螨靈、喹螨醚、霸螨靈、吡螨胺、粉蝶霉素和2-取代的色酮類以及它們的類似物。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述放射性藥物化合物是至少一種選自下述的成員噠螨靈和其類似物。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述放射性藥物化合物是至少一種選自下述的成員含有具有在5位取代的親脂側(cè)鏈的2-烷基-4-氯-2H-噠嗪-3-酮的化合物。
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述放射性藥物化合物是2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18F]氟-乙氧基甲基)_芐氧基]-2H-噠嗪-3-酮。
30.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述放射性藥物化合物用放射性同位素標(biāo)記。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述放射性同位素選自^i3NJ8FJ6Bin124L125I 和"1I。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述放射性同位素選自'(^^和1’。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述放射性同位素是WF。
34.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述組合物包含大于約50mg抗壞血酸/毫升，所述方法另外包括下述步驟在將所述第一溶液加入所述第二溶液中以后，調(diào)節(jié)所述第三溶液的PH至約小于6。
35.一種方法，其包括給患者施用含有抗壞血酸的組合物，使得所述組合物具有在約3. 5-5. 5范圍內(nèi)的pH。
36.一種方法，其包括給患者施用含有抗壞血酸的組合物，使得所述組合物具有小于約6的pH，且其中所述組合物包含大于約50mg抗壞血酸/毫升。
37.一種方法，其包括給患者施用組合物，所述組合物包含2-叔丁基-4-氯-5-[4-[18F]氟-乙氧基甲基)-芐氧基]-2H-噠嗪-3-酮、大于約50mg抗壞血酸/毫升的量的抗壞血酸，其中所述組合物具有小于約6的pH。
38.一種組合物，其包含2-叔丁基-4-氯-5- [4- (2- [18F]氟-乙氧基甲基)-芐氧基]-2H-噠嗪-3-酮以及包含抗壞血酸的穩(wěn)定劑，其中所述組合物的PH是在約4-4. 5范圍內(nèi)，且所述組合物包含大于約50mg抗壞血酸/毫升。
39.一種用于制備組合物的方法，所述方法包括將包含2-叔丁基-4-氯-5- [4- (2- [18F]氟-乙氧基甲基)-芐氧基]-2H-噠嗪-3-酮的第一溶液加入包含抗壞血酸的第二溶液中，其中所述第二溶液具有在約4-4. 5范圍內(nèi)的 PH且包含大于約50mg抗壞血酸/毫升，以形成包含2-叔丁基-4-氯-5- [4- (2- [18F]氟-乙氧基甲基)-芐氧基]-2H-噠嗪-3-酮和抗壞血酸的第三溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于醫(yī)學(xué)成像的放射性藥物組合物和有關(guān)的方法。所述放射性藥物組合物包括一種或多種放射性藥物化合物以及包含抗壞血酸的穩(wěn)定劑，其中所述組合物的pH是在約3.5-5.5的范圍內(nèi)。
文檔編號(hào)A61K51/00GK102458396SQ201080026254
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日
發(fā)明者D·D·茲丹基維奇, J·E·安德森, J·F·卡斯特納 申請(qǐng)人:蘭休斯醫(yī)療成像公司