專利名稱：用于治療哺乳動(dòng)物的內(nèi)和外耳感染的耳用組合物的制作方法
用于治療哺乳動(dòng)物的內(nèi)和外耳感染的耳用組合物背景
外耳炎(外耳感染)是外耳和耳道的炎癥。它是人耳痛的常見病因，并且在狗類、貓類及其它哺乳動(dòng)物中是常見的問題。它也發(fā)生于許多其它物種中。該病癥與耳道的皮膚炎癥有關(guān)。該炎癥可以由活性真菌、病毒或細(xì)菌有機(jī)體所引起。耳道皮膚常常腫脹，變得疼痛， 并且對(duì)觸摸敏感(tender to touch)。中耳炎(中耳感染)發(fā)生在耳鼓和內(nèi)耳之間的區(qū)域內(nèi)，包括咽鼓管。在兒童期，中耳炎是很常見的，嬰兒平均每年會(huì)經(jīng)受兩至三次急性發(fā)作，通常伴有病毒性上呼吸道感染 (URI)，通常是普通感冒。引起許多普通感冒癥狀的鼻病毒和腺病毒引起內(nèi)耳的腫脹和充血，這可能永久性地?fù)p傷中耳結(jié)構(gòu)。中耳炎也常常由各種細(xì)菌及其它病毒所引起。此外，耳朵感染(特別在兒童中)是難以用傳統(tǒng)抗菌藥物治療的許多疾病中的一種，這是由于抗菌耐受性細(xì)菌和抗菌耐受性微生物所造成的。中耳炎的大部分病例，例如， 由下列幾種主要病原體中的一種所引起肺炎鏈球菌，流感桿菌，黏膜莫拉克氏菌，金黃葡萄球菌，表皮葡萄球菌或綠膿桿菌。由此，急需開發(fā)預(yù)防和控制這些疾病的新的非抗菌方法。本發(fā)明的概述
本發(fā)明包括治療患有耳部感染的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括使哺乳動(dòng)物的耳朵與組合物接觸，該組合物包含0. 01%-5. 0%濃度的聚維酮碘(PVP-I)和0. 01%-2. 0%濃度的甾族化合物。在一個(gè)方面，耳部病癥至少為選自下列中的一種細(xì)菌性外耳炎，惡性耳炎，真菌性外耳炎，耳真菌病，中耳炎和內(nèi)耳炎。在一個(gè)方面，PVP-I存在的濃度為1.0%-3.0%。在另一個(gè)方面，PVP-I存在的濃度為2. 0%。在一個(gè)方面，留族化合物選自地塞米松，氟米龍(fluromethalone)，氯替潑諾(Iotoprendol),甲羥孕酮(medrysone)，氫化潑尼松(prednisolone)，二氟潑尼酯 (difluprednate)，雙甲丙酰龍(rimexolone)和氫化可的松。在另一個(gè)方面，留族化合物是地塞米松或其鹽。在一個(gè)方面，留族化合物的存在濃度為0. 05%-0. 1%。在另一個(gè)方面，甾族化合物的存在濃度為0. 1%。在一個(gè)方面，使該組合物以耳朵滴液、乙酸鋅組合物或乙酸組合物的形式與耳朵接觸。本發(fā)明的詳細(xì)說明
為了治療耳部感染，目前沒有有效的抗真菌藥，沒有有效的抗病毒藥，僅僅有一種可以與抗炎癥藥組合在相同劑型中的抗菌藥。眾所周知，更稀濃度的PVP-I顯示出更有效的體外抗菌效果，然而，以前制備臨床上有效的稀PVP-I耳部溶液的嘗試迄今為止是不成功的。 進(jìn)一步應(yīng)該注意的是，PVP-I與其它活性組分的制劑可能由于碘物種與其它不穩(wěn)定化學(xué)部分的反應(yīng)活性而復(fù)雜化。對(duì)于許多留族化合物和非留族化合物抗炎藥來說，這種活性組分是普遍的。定義本文使用的“耳朵”是指在脊椎動(dòng)物中尤其負(fù)責(zé)聽覺和平衡(還有其它方面)的生物結(jié)構(gòu)。“耳朵”也包括生物結(jié)構(gòu)的可見部分，例如，常常存在于哺乳動(dòng)物中的那些。術(shù)語“耳部”通常是指耳朵。本文使用的術(shù)語“治療”是指哺乳動(dòng)物與本發(fā)明的口服組合物接觸和/或按照本發(fā)明的方法時(shí)有害病癥的可檢測(cè)出的改善，和/或，病癥的癥狀的減輕。術(shù)語“治療”包括有害病癥的部分改善和該病癥的徹底根除(即，“治愈”)。在一個(gè)方面，治療感染。在另一個(gè)方面，治療炎癥。在另一個(gè)方面，治療感染和炎癥兩者。耳部感染的治療
清潔耳道和其周圍以及治療耳部感染有時(shí)可能由于耳垢、死皮及其它有機(jī)物質(zhì)在耳道周圍的聚集而變得復(fù)雜化。已經(jīng)知道，碘與這樣的物質(zhì)反應(yīng)，因?yàn)榈馐腔瘜W(xué)上反應(yīng)性的，并且作為還原劑是活性的。已知，例如，耳道和其周圍的這種物質(zhì)可以消耗用于這種清潔目的的10%碘溶液中的碘的濃度，由此降低碘溶液的清潔和抗菌效果。正如本文公開的那樣，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，包含聚維酮碘和留族化合物的組合物作為耳部適應(yīng)癥的抗菌劑具有有利的效果。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術(shù)所給出的和/或使用的相比，本發(fā)明的組合物在更低的碘濃度下是有效的?，F(xiàn)在已經(jīng)確定，本文公開的組合物和制劑意外地可容忍地存在于人耳朵中。本文還公開了本發(fā)明的制劑針對(duì)許多常見的細(xì)菌、病毒和真菌病原體具有體外活性。在一個(gè)方面，本發(fā)明包括治療哺乳動(dòng)物耳朵。在一個(gè)方面，哺乳動(dòng)物是人。在一個(gè)實(shí)施方案中，能用本發(fā)明的組合物治療的病癥包括但不局限于細(xì)菌性外耳炎，惡性耳炎，真菌性外耳炎，耳真菌病，中耳炎和內(nèi)耳炎。抗菌劑-聚維酮碘
在一個(gè)實(shí)施方案中，合乎需要的是用適合于致因的(casuative)病微生物的抗炎藥和抗菌劑兩者來治療本文公開的耳部病癥。聚維酮碘是在本發(fā)明中使用的抗菌藥。聚維酮碘(PVP-I)是碘與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水溶性的復(fù)合物，按干物質(zhì)計(jì)算，具有9. 0%至12. 0%的可利用碘?？梢詫VP-I進(jìn)一步配制到溶液(含有表面活性劑和 /或醇)、氣霧劑或軟膏劑形式的局部抗菌(防腐)產(chǎn)品中，濃度為7. 5%至10%。這些產(chǎn)品是柜臺(tái)銷售(0TC，非處方藥)的產(chǎn)品，在醫(yī)院中用于清洗和消毒皮膚，手術(shù)前處理皮膚，治療對(duì)碘敏感的感染。人們相信，由于PVP-I溶液產(chǎn)生的游離碘，細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的膜蛋白被氧化， 隨后變性。這然后導(dǎo)致細(xì)胞界面的破環(huán)，使得碘自由進(jìn)入到細(xì)胞中。已經(jīng)知道，至多10. 0%(w/w，含水的)的PVP-I濃度對(duì)于外耳使用是安全的，并且如果通過破裂耳鼓膜接觸內(nèi)耳，也類似地是安全的。PVP-I +留族化合物組合物
在一個(gè)實(shí)施方案中，已經(jīng)開發(fā)了 PVP-I與留族化合物的穩(wěn)定的、耐受的制劑，如美國(guó)專利申請(qǐng)公開2007/0219170中所列，本文引入其全部?jī)?nèi)容作為參考。在含有常見藥物賦形劑的水溶液中制備PVP-I和留族化合物，其在室溫和高溫下、在玻璃瓶和高密度聚氨酯 (HDPE)塑料瓶中令人^C訝地穩(wěn)定。在文獻(xiàn)中充分地描述了游離碘與一0H、--SH和一NH官能團(tuán)的反應(yīng)的親合性，并且形成含碘溶液的抗微生物活性的基礎(chǔ)(Rackur H. J. Hosp. Infect. , 1985; 6: 13-23， 和其中的參考文獻(xiàn))。地塞米松(9-氟-11 β α，17，21-三羥基-16 α -甲基孕_1，4_ 二烯-3，20- 二酮)在11、17和21位含有三個(gè)這種部分(一0H)和兩個(gè)雙鍵。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，由于在上述PVP-I的溶液平衡反應(yīng)中產(chǎn)生的游離碘，這些羥基傾向于共價(jià)取代反應(yīng)，并且雙鍵傾向于親電子的碘化反應(yīng)。合適留族化合物的非限制性例子包括地塞米松醇，地塞米松磷酸鈉，乙酸氟米龍(fluromethalone)，氟米龍醇，氯替潑諾碳酸乙酯，甲羥孕酮(medrysone)，醋酸氫化潑尼松，強(qiáng)的松龍磷酸鈉酯，二氟潑尼酯(difluprednate)，雙甲丙酰龍(rimexolone)，氫化可的松和醋酸氫化可的松。留族化合物的使用濃度為最終組合物的0. 01%-2. 0%重量，在另一個(gè)實(shí)施方案中，濃度為最終組合物的0. 05%-1. 0%重量。在一個(gè)方面，留族化合物濃度是 0. 01%, 0. 02%, 0. 03%, 0. 04%, 0. 05%, 0. 06%, 0. 07%, 0. 08%, 0. 09%, 0. 1%，0. 11%, 0. 12%, 0. 13%, 0. 14%, 0. 15%, 0. 16%, 0. 17%, 0. 18%, 0. 19%, 0. 20%, 0. 21%, 0. 22%, 0. 23%, 0. 24%, 0. 25%, 0. 26%, 0. 27%, 0. 28%, 0. 29%, 0. 3%, 0. 31%, 0. 32%, 0. 33%, 0. 34%, 0. 35%, 0. 36%, 0. 37%, 0. 38%, 0. 39%, 0. 40%, 0. 41%, 0. 42%, 0. 43%, 0. 44%, 0. 45%, 0. 46%, 0. 47%, 0. 48%, 0. 49% 或 0. 5%。在一個(gè)實(shí)施方案中，如美國(guó)專利申請(qǐng)11/636，四3(本文引入其全部?jī)?nèi)容作為參考)、美國(guó)專利申請(qǐng)公開2007/0219170所列，當(dāng)按照其中公開的組合物進(jìn)行制備時(shí)，各種 PVP-I和地塞米松的溶液可以保持穩(wěn)定許多個(gè)月?；谒_的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這種組合物可以穩(wěn)定多年。在室溫下，在光照下或在黑暗中，或隨著時(shí)間的推移，地塞米松和PVP-I的反應(yīng)不會(huì)進(jìn)行至任何明顯的程度。8周之后，組合物(0. 3% PVP-I起始濃度)中可利用的碘減少 20%ο以前，對(duì)于地塞米松/PVP-I組合物，分別在25°C和4°C儲(chǔ)存5周之后，測(cè)定的 0. 625% PVP-I 溶液的可利用的碘分別是 91% 和 98%。(Iryo Yakugaku 2003，29 (1)， 62-6 。本文列出的地塞米松/PVP-I組合物顯示了穩(wěn)定的稀PVP-I溶液。在室溫下8周之后，在0. 5%和1% PVP-I溶液中的可利用的碘超過99%。本發(fā)明因此包括組合物，其包含范圍從0. 01%至10%(重量/重量或重量/體積)的PVP-I，在合適的藥物遞送賦形劑中，含有或者不含有留族化合物或非留族化合物消炎藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-I在1.0-5.0%范圍之內(nèi)，包括在該范圍之內(nèi)的任何具體濃度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-I在1. 5-4. 0%的范圍內(nèi)，在另一個(gè)實(shí)施方案中，范圍從 2. 0-3. 0%。在一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-I 濃度是 0. 1%，0. 2%, 0. 3%, 0. 4%, 0. 5%, 0. 6%, 0. 7%,
0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%，1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%，2.2%,2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%，3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%,3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%，4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%，5.2%,5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%，6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%,6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%，7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7.7%, 7.8%, 7.9%, 8.0%，8·1%，8.2%,8.3%, 8.4%, 8.5%, 8.6%, 8.7%, 8.8%, 8.9%, 9.0%, 9.1%，9.2%, 9.3%, 9.4%, 9.5%, 9.6%, 9.7%,
9. 8%, 9. 9%或10. 0%。在一個(gè)實(shí)施方案中，以可藥用濃度使用甾族化合物。本組合物可有效用于治療細(xì)菌、分支桿菌、病毒、真菌或變形蟲的主動(dòng)侵染，以及進(jìn)行治療，以便在合適的臨床環(huán)境中預(yù)防這種感染。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了非反應(yīng)性的和穩(wěn)定的PVP-I +留族化合物組合物，即，PVP-I和留族化合物是相容的。在一個(gè)方面，甾族化合物是地塞米松。PVP-I +非甾族化合物抗炎化合物還表明，PVP-I與酮咯酸(一種非留族化合物抗炎藥)快速地反應(yīng)，而且根據(jù)酮咯酸 (Ketorolac)和PVP-I之間的比例，酮咯酸徹底地耗盡，在PVP-I復(fù)合物中可利用的碘顯著地降低。還證明PVP-I和地塞米松磷酸鈉的組合物較不穩(wěn)定，但不是過度反應(yīng)性的(在UV 譜中觀察到一些PVP-I復(fù)合物解離為未知的聚合復(fù)合物，并且12周之后，碘濃度降低大約 5%)。進(jìn)一步觀察到，PVP-I與丙對(duì)卡因(proparacaine)立刻反應(yīng)，并且快速地釋放游離碘。與本文的組合物和方法結(jié)合的合適抗炎藥包括但不局限于酮替酚富馬酸鹽，雙氯滅痛，奈帕芬胺(Mpafenac)，溴芬酸，氟比洛芬鈉，舒洛芬，西樂葆，萘普生，羅非考昔或洛度沙胺氨基丁三醇。藥物組合物和制劑
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療和減輕耳朵癥狀的局部藥物組合物，包括但不限于內(nèi)耳炎、中耳炎和外耳炎(急性和慢性兩者)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本組合物包含可有效降低引起感染的微生物生長(zhǎng)的數(shù)量的PVP-I和可藥用載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在于耳用組合物中的PVP-I在0. 1%-10%范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，耳用組合物可以另外包含甾族化合物，例如但不局限于地塞米松。在局部給藥的組合物中，優(yōu)選，將混合物配制為在3. 5至6. 5的pH值的水溶液。優(yōu)選，將PH值調(diào)節(jié)至4和5之間。通過在本組合物中包含合適酸/堿，可以獲得這種pH值范圍。在一個(gè)方面，組合物可以包含一或多種賦形劑，抗菌劑，防腐劑，共溶劑，表面活性劑，粘度劑和/或生物粘附劑，如本文其它地方所詳細(xì)列出。在一個(gè)方面，藥物制劑是部分醇化制劑。技術(shù)熟練的技術(shù)人員可以理解，在制劑中包含一定百分比的醇，可以幫助組分的溶解，該組分包括留族化合物和PVP-I。醇組分還充當(dāng)制劑所施用表面的脫水組分。在本發(fā)明中使用的醇包括甲醇、乙醇和異丙醇，還有其它的潤(rùn)滑劑
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可以包含一或多種潤(rùn)滑劑，包括但不局限于丙二醇，丙三醇，聚乙二醇，葡聚糖，混合聚乙烯醇，聚乙烯醇，聚乙二醇，輕質(zhì)礦物油，羥丙基甲基纖維素，羥丙甲纖維素，聚羧乙烯，卡波姆940 (聚丙烯酸)，聚乙烯吡咯烷酮，白凡士林，大豆卵磷脂和羧基甲基纖維素鈉，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑，或其任何組合。典型地， 以0. 1%至洲重量的水平使用這種潤(rùn)滑劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑是1. 0%丙二醇，0. 3% 丙三醇，2. 7%混合(blened)聚乙烯醇，1%聚乙烯醇，1%聚乙二醇，輕質(zhì)礦物油，0. 3%羥丙基甲基纖維素，1.0%大豆卵磷脂，0.25%或0.5%羧基甲基纖維素鈉。在另一個(gè)實(shí)施方案中， PVP-I、人造淚液基潤(rùn)滑劑的總重量在0. 1%和4. 5%之間。其它抗菌劑和抗生素
合適的抗生素/抗菌劑包括但不局限于氟喹諾酮(環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，氧氟沙星， 莫西沙星(moxifloxacin)，加替沙星(gatifloxacin)，等等)；氨基糖苷類(托普霉素，慶大霉素，新霉素，等等)；多粘菌素B組合物(多粘菌素B/三甲氧芐二氨嘧啶，Polysporin 多粘菌素B/桿菌肽Neosporin多粘菌素B/新霉素/短桿菌肽，等等)及其它抗生素(阿奇毒素，紅霉素，紅霉素，桿菌肽，等等)。局部麻醉劑用于本發(fā)明的組合物和方法的合適局部麻醉劑包括但不局限于利多卡因、四卡因或其衍生物或組合物?？惯^敏組分
抗過敏組分包括但不局限于依匹斯汀，依美斯汀富馬酸氫鹽，鹽酸氮卓斯丁，鹽酸奧洛他定(olopatadine)，奧洛他定(olopatadine)，富馬酸酮替酚，吡嘧司特(pemirolast) 鉀，萘多羅米，洛度沙胺，可瑪林和可瑪林鹽，以及乙酸鋅。防腐劑
防腐劑包括苯扎氯銨，硫汞撒，氯丁醇，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥苯甲酸丙酯，苯乙醇， EDTA，山梨酸，Onamer M，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑，或其組合物。典型地，以最終組合物的0. 001%至1. 0%重量的水平使用這種防腐劑。共溶劑
本發(fā)明的組合物可以含有一或多種任選的共溶劑。在組合物中，利用表面活性劑或其它合適的共溶劑，可以提高本組合物的組分的溶解性。這種共溶劑/表面活性劑包括聚山梨酸酯20,60和80，聚氧乙烯/聚氧化丙烯表面活性劑(例如Pluronic F-68、F-84和 P-103)，環(huán)糊精，四丁酚醛(tyloxapol)，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑，或其組合物。典型地，以最終組合物的0. 01%至21重量的水平使用這種共溶劑。撫慰劑
此外，組合物可以包含有效量的、可提供涼爽感覺的化學(xué)藥劑，當(dāng)PVP-I溶液施用于耳朵時(shí)，減輕輕微的耳部刺激，提高舒適性，提供清新效果，改善感覺。這種藥劑包括各種化學(xué)制劑和化學(xué)類別，包括但不局限于冷卻劑，例如薄荷醇、薄荷醇衍生物，包括薄荷酮丙三醇乙?；捅『苫?，甲酰胺，薄荷烷丙三醇縮酮，烷基取代的脲，磺酰胺，萜類似物，呋喃酮和氧化膦；或樟腦和冰片。粘度劑
本發(fā)明的組合物可以含有任選的粘度劑，其是可以提高粘度的試劑。為了增加活性化合物的耳部吸收、在分配制劑過程中降低可變性、降低制劑的懸浮液或乳液組分的物理分離和/或另外改進(jìn)耳部制劑，將粘度升高至高于簡(jiǎn)單水溶液的粘度是所希望的。這種增粘劑包括，例如，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素， 羧甲纖維素，羥丙基纖維素，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑，或其組合物。典型地，以最終組合物的0.01%至1重量的水平使用這種試劑。生物粘附劑
可以在本組合物中使用生物粘附劑，以便升高藥物梯度在生物底物的保留時(shí)間。生物粘附劑可以包括但不局限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，黃原膠，刺槐豆膠，阿拉伯膠，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，海藻酸鈉，果膠，明膠，卡波姆，聚乙烯醇，潔冷膠，黃芪膠，阿拉伯樹膠和羧甲基纖維素鈉。制劑和效果的評(píng)價(jià)
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物可以降低感染性外耳炎的發(fā)展，從而檢測(cè)不到額外的進(jìn)展。任何方法可用于測(cè)定癥狀的嚴(yán)重程度或外耳炎的發(fā)展速度是否得到降低。例如，可以在治療前后詢問患有外耳炎的人疼痛或不適感，以便確定外耳炎的癥狀(例如，耳痛或耳朵發(fā)癢)是否減輕。在某些情況下，可以在用抗感染化合物(例如，PVP-I)和甾族化合物治療前后，觀察或測(cè)試哺乳動(dòng)物的外耳炎癥狀的嚴(yán)重程度(例如，耳朵排出物， 耳朵對(duì)壓力的敏感性，耳垂對(duì)觸摸的敏感性，或聽覺降低)，以便確定癥狀的嚴(yán)重程度是否得到減輕。在某些情況下，在治療前后，耳鼻喉科醫(yī)師可以評(píng)價(jià)外耳炎的嚴(yán)重程度(例如， 進(jìn)行物理診斷和賦予1等至4等的評(píng)分，本領(lǐng)域已知其特征)，以便確定癥狀的嚴(yán)重程度是否得到降低。為了確定外耳炎的發(fā)展是否降低，可以在不同的時(shí)點(diǎn)進(jìn)行物理診斷，以便確定耳道和其周圍的紅斑和/或浮腫數(shù)量?？梢员容^不同時(shí)點(diǎn)所觀察到的紅斑和浮腫數(shù)量，以便評(píng)價(jià)發(fā)展速度。按照本文所描述方法治療之后，相對(duì)于另一個(gè)時(shí)間間隔，可以再次確定發(fā)展速度，以便確定發(fā)展速度是否降低。因此，可以理解，包含PVP-I和留族化合物的組合物的有效量是可以降低外耳炎癥狀嚴(yán)重程度或發(fā)展、同時(shí)對(duì)哺乳動(dòng)物不產(chǎn)生顯著毒性的任何數(shù)量。例如，在耳部滴液制劑中，PVP-I的有效量可以是大約0. 1%至大約10%(例如，大約2%)聚維酮碘。在一個(gè)實(shí)施方案中，在耳部滴液制劑中，留族化合物例如地塞米松的有效量可以是大約0. 05%至大約 1. 0%(例如，大約0. 1%)地塞米松。在一個(gè)實(shí)施方案中，施加到耳朵中的包含PVP-I和地塞米松的組合物的有效量可以是大約2滴至大約8滴耳部滴液制劑，該制劑含有大約洲聚維酮碘和大約0. 10%地塞米松。在一個(gè)方面，耳用組合物是乙酸鋅組合物。在另一個(gè)方面，耳用組合物是乙酸組合物。如果哺乳動(dòng)物對(duì)特定數(shù)量的本發(fā)明組合物不出現(xiàn)反應(yīng)，則PVP-I和地塞米松中的一或多種的量，例如，可以升高。接受這種更高濃度之后，可以監(jiān)測(cè)哺乳動(dòng)物對(duì)治療的反應(yīng)和中毒癥狀，并且相應(yīng)地進(jìn)行調(diào)節(jié)。有效量可以保持恒定，或可以根據(jù)哺乳動(dòng)物對(duì)治療的響應(yīng)來按照比例增減制進(jìn)行調(diào)節(jié)，或改變劑量。各種因素可以影響具體應(yīng)用所使用的實(shí)際有效量。例如，給藥頻率、治療持續(xù)時(shí)間、多重治療劑的使用、給藥途徑、哺乳動(dòng)物的免疫能力和外耳炎的嚴(yán)重程度可能要求提高或降低實(shí)際給予的有效量。給藥頻率可以是能夠降低外耳炎的癥狀的嚴(yán)重程度或發(fā)展速度、同時(shí)對(duì)哺乳動(dòng)物不產(chǎn)生顯著毒性的任何頻率。例如，給藥頻率可以是大約每天一次至大約每天四次(例如，大約每天兩次)。在治療持續(xù)期間內(nèi)給藥頻率可以保持恒定，或可以改變。在另一個(gè)方面，用抗感染化合物和留族化合物進(jìn)行的療程可以包括休息期。例如， 可以給予抗感染藥和留族化合物兩星期的時(shí)間，而后是兩星期休息期，并且可以多次重復(fù)這種方案。對(duì)于有效量，各種因素可以影響具體應(yīng)用所使用的給藥的實(shí)際頻率。例如，有效量、治療持續(xù)時(shí)間、多重治療劑的使用、給藥途徑、哺乳動(dòng)物的免疫能力和外耳炎的嚴(yán)重程度可能要求給藥頻率提高或降低。給予本文所提供組合物的有效期間可以是能夠降低外耳炎的癥狀的嚴(yán)重程度或發(fā)展速度、同時(shí)對(duì)哺乳動(dòng)物不產(chǎn)生顯著毒性的任何持續(xù)時(shí)間。由此， 有效期間可以從幾天至幾個(gè)星期、幾個(gè)月或幾年變化。通常，治療外耳炎的有效期間可以在幾天至幾個(gè)星期的持續(xù)時(shí)間范圍內(nèi)。在某些情況下，有效期間可以長(zhǎng)達(dá)個(gè)體哺乳動(dòng)物保持活躍的整個(gè)期間。多種因素可以影響具體治療所使用的實(shí)際有效期間。例如，有效期間可以隨給藥頻率、有效量、多重治療劑的使用、給藥途徑、哺乳動(dòng)物的免疫能力和外耳炎的嚴(yán)重程度而變化。上述診療方面的考慮，可以按類似的方式應(yīng)用于中耳炎和內(nèi)耳炎的治療。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例實(shí)施例1
在一個(gè)實(shí)施方案中，耳用組合物如下
1.0. 1%-10. 0%(w/w)聚乙烯吡咯烷酮-碘復(fù)合物(聚維酮碘)，[1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物，碘復(fù)合物]，USP, CAS 2565541-8
2.0.05-0. l%(w/w)地塞米松[9-氟-11 β，17，21-三羥基-16 α -甲基孕-1，4-二烯-3，20- 二酮]，微粉化，USP，CAS 50-02-2
3.賦形劑，根據(jù)目標(biāo)應(yīng)用的需要
4.ρΗ=4. 0，通過加入0. IN氫氧化鈉溶液或硫酸進(jìn)行調(diào)節(jié)
5.無菌水，USP，足量至100%。實(shí)施例2
在一個(gè)實(shí)施方案中，耳用組合物如下
1.2. 0 %(w/w)聚乙烯吡咯烷酮-碘復(fù)合物(聚維酮碘)，[1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物，碘復(fù)合物]，USP, CAS 2565541-8
2.0. l%(w/w)地塞米松[9-氟-11 β，17，21-三羥基-16 α -甲基孕-1，4- 二烯-3，20-二酮]，微粉化，USP，CAS 50-02-2
3.0. 01 %(w/w)依地酸二鈉二水合物，USP，CAS 6381-92-6
4.0. 35%(w/w)氯化鈉鹽，粉末，USP，CAS 7647-14-5
5.0. 05%(w/w)四丁酚醛(tyloxapol) [4-(1, 1，3，3-四甲基丁基)苯酚與甲醛和氧雜環(huán)丙烷的聚合物]CAS 25301-02-4
6.1. 2%(w/w)硫酸鈉，無水，USP, EP, BP, CAS 7757-82-6
7.0. 25%(w/w)羥乙基纖維素，2000 cps NF，CAS 9004-62-0
8.pH=4. 0，通過加入0. IN氫氧化鈉溶液或硫酸進(jìn)行調(diào)節(jié)
9.無菌水，USP，足量至100%。實(shí)施例3
在一個(gè)實(shí)施方案中，耳部制劑制備如下 混配方法
1.稱出所有的粉末，并記錄重量
2.向合適大小的燒杯中加入40%的滅菌注射水
3.借助于均化器，加入地塞米松和四丁酚醛(Tyloxapol)
4.將上述溶液傾倒入具有磁自旋棒的IOOml漿液小瓶中
5.另外使用5%的水，沖洗燒杯，倒入漿液小瓶中
6.加入羥乙基纖維素，同時(shí)旋轉(zhuǎn)，持續(xù)旋轉(zhuǎn)，直到均勻?yàn)橹?br> 7.將上述組合物的pH值調(diào)節(jié)至4.0
8.足量至50ml
9.將含有上述物料的容器壓緊并高壓蒸煮
10.完成高壓蒸煮周期之后，徹底地旋轉(zhuǎn)內(nèi)含物，直到冷卻為止
11.在一個(gè)獨(dú)立的燒杯中，加入40%的滅菌注射水
12.按以下順序逐一加入下列組分，在加入下一個(gè)組分之前，確保每個(gè)組分徹底地溶解NaCl，EDTA，硫酸鈉，聚維酮碘13.將pH值調(diào)節(jié)至4.0
14.足量至50ml
15.將上述過濾，消毒
16.將濾液注入到高壓蒸煮過的溶液中，并且保持旋轉(zhuǎn)，直到均勻?yàn)橹?br> 17.分配在棕色玻璃瓶中。 本文已經(jīng)參考某些優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明。然而，其明顯的變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，本發(fā)明不應(yīng)該受其限制。任何地方引用的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)，本文引入其整體作為參考。
權(quán)利要求
1.治療患有耳部感染的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括使哺乳動(dòng)物的耳朵與包含下列的組合物接觸a.0. 01%-5. 0%濃度的聚維酮碘(PVP-I)；和b.0. 01%-2. 0%濃度的留族化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中耳部病癥為選自下面一組中的至少一種細(xì)菌性外耳炎，惡性耳炎，真菌性外耳炎，耳真菌病，中耳炎和內(nèi)耳炎。
3.權(quán)利要求1的方法，其中留族化合物選自下面一組地塞米松，氟米龍，氯替潑諾 (lotoprendol)，甲羥孕酮，氫化潑尼松，二氟潑尼酯，雙甲丙酰龍和氫化可的松。
4.權(quán)利要求1的方法，其中留族化合物是地塞米松或其鹽。
5.權(quán)利要求1的方法，其中組合物以耳朵滴液或乙酸鋅組合物形式與耳朵接觸。
6.權(quán)利要求1的方法，其中PVP-I的存在濃度為1.0%-3. 0%。
7.權(quán)利要求1的方法，其中PVP-I的存在濃度為2.0%。
8.權(quán)利要求1的方法，其中甾族化合物的存在濃度為0.05%-0. 1%。
9.權(quán)利要求1的方法，其中留族化合物的存在濃度為0.1%。
全文摘要
本文公開了包含聚維酮碘(PVP-I)的組合物，用于治療哺乳動(dòng)物的內(nèi)、中和外耳的急性和慢性細(xì)菌、病毒和真菌感染，哺乳動(dòng)物包括人。
文檔編號(hào)A61K31/40GK102333444SQ201080009522
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2010年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日
發(fā)明者梁 B., M. 薩姆森 C., A. 卡普里奧蒂 J., 施泰恩 J., 韋澤 M. 申請(qǐng)人:前瞻生物治療公司