專利名稱：麝香保心長(zhǎng)效藥物產(chǎn)品及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種麝香保心長(zhǎng)效藥物產(chǎn)品及其制備方法。
背景技術(shù)：
麝香保心丸具有芳香溫通、益氣強(qiáng)心等功效，主要用于氣滯血瘀所致的胸痹、心肌缺血所致的心絞痛、心肌梗死等癥，是臨床最常用的心血管疾病治療和預(yù)防中成藥之一。近年來(lái)，對(duì)麝香保心丸的研究不斷深入，通過(guò)化學(xué)與藥理相結(jié)合的研究方法，逐步掲示了其藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和配伍組方的科學(xué)合理性，越來(lái)越多的臨床應(yīng)用證明了其確切的療效。 其不僅可以用做心肌梗塞等疾病的急救藥，而且可廣泛地用于各種心血管疾病的日常治療和預(yù)防，市場(chǎng)巨大。麝香保心丸為ロ服制劑，一次1-2丸，一日3次，這種劑型存在著藥效維持時(shí)間短、 服藥次數(shù)頻繁等不足。心血管疾病為慢性疾病，需長(zhǎng)期服藥，這給患者帶來(lái)很大的不便。因此，研制ー種麝香保心長(zhǎng)效藥物產(chǎn)品，減少患者的服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，具有重要臨床意義和積極的社會(huì)意義。麝香保心制劑是由麝香、人參提取物、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等7味中藥組成的復(fù)方制劑，化學(xué)成分復(fù)雜且成分間的理化性質(zhì)差異巨大。其中主藥為麝香和蟾酥，功能為辛開散結(jié)、芳香通竅；人參補(bǔ)氣治標(biāo)顧本，以補(bǔ)為通，使氣行血行順暢；肉桂溫通血脈， 助陽(yáng)止痛；冰片辛涼通竅，以利行血；牛黃苦寒，化痰開竅?？v覽全方，通補(bǔ)兼施，溫涼并用， 各藥既各有其功效，又相互牽制，如冰片、牛黃之性涼可兼制肉桂、麝香之溫燥太過(guò)?？傊骄甲羰菇z絲相扣，從總體上表現(xiàn)出芳香溫通、理氣止痛、益氣強(qiáng)心和開竅通脈之功效， 充分體現(xiàn)出中藥多靶點(diǎn)、協(xié)同作用的特色。這就使得傳統(tǒng)化學(xué)藥緩控釋制劑的制備方法很難在麝香保心長(zhǎng)效制劑中應(yīng)用。原因主要在于①由于成分間理化性質(zhì)差異巨大，如人參提取物、肉桂主要為水溶性成分，而冰片在水中不溶，故用単一的方法如骨架或膜控?zé)o法實(shí)現(xiàn)所有成分的緩釋；②成分間的緩釋速度存在的顯著差異會(huì)改變?cè)降呐湮樽饔?，無(wú)法保證原有藥效。如何在不改變藥物釋放部位、釋放行為的前提下，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效，是麝香保心長(zhǎng)效制劑研究的關(guān)鍵。關(guān)于麝香保心丸的緩控釋制劑，目前已有PH依賴型包衣微丸的研究報(bào)道(宋洪濤，郭濤，張汝華等，麝香保心PH依賴型梯度釋藥微丸的研究.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002，37 (10) 812-817)，用可在不同pH條件下溶解的輔料作為包衣材料，制備成pH依賴型包衣微丸，使微丸在人體胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，并在不同的生理部位梯度釋藥，達(dá)到緩釋目的。這種方法的主要問(wèn)題是改變了處方中藥物在胃腸道內(nèi)的釋放與吸收部位，從而導(dǎo)致各組分被吸收到體內(nèi)的量和比例發(fā)生了變化，也就是間接改變了原處方組成，改變了原來(lái)君臣佐使各藥味的比例。這樣的后果是雖然實(shí)現(xiàn)了成分的緩釋，但可能會(huì)造成藥理作用乃至療效的降低。

發(fā)明內(nèi)容
通過(guò)藥劑學(xué)中技木，使藥物被輸送到人體后可減少服用次數(shù)，保持血藥濃度平穩(wěn)，達(dá)到緩釋、長(zhǎng)效目的的制劑稱為長(zhǎng)效制劑。為了能滿足心血管疾病患者長(zhǎng)期用藥的需求，符合當(dāng)今時(shí)代藥物劑型開發(fā)的要求，申請(qǐng)人根據(jù)心血管疾病的特點(diǎn)，研制開發(fā)了一種每天只需服用一次，卻能夠在給藥后的設(shè)定時(shí)間脈沖釋放藥物，從而在預(yù)定時(shí)間內(nèi)向人體提供適宜的血藥濃度，使藥物的安全性、有效性和適應(yīng)性有所提高，減少了用藥次數(shù)及藥物對(duì)胃腸道的刺激，方便了患者，特別是長(zhǎng)期用藥的病人。因此，本發(fā)明的目的是提供一種既可以保證麝香保心藥效不變，又可減少給藥次數(shù)的麝香保心長(zhǎng)效藥物產(chǎn)品及其制備方法。本發(fā)明的目的是采用如下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的ー種麝香保心長(zhǎng)效藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品包含麝香保心速釋片和胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片。上述藥物產(chǎn)品中，所述麝香保心速釋片的原料可由上海和黃藥業(yè)有限公司提供， 由麝香、人參提取物、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等七味藥材或提取物組合而成。上述麝香可以是人工麝香或天然麝香，上述牛黃可以是人工牛黃、培育牛黃或體外培育牛黃，上述冰片可以是梅花冰片。上述藥物產(chǎn)品具有芳香溫通、益氣強(qiáng)心功能，其主要藥理作用是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌缺血，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減少心梗面積，改善左室重構(gòu)，促進(jìn)血管新生，建立側(cè)枝循環(huán)?？捎糜谥委熜募∪毖鸬男慕g痛、胸悶及心肌梗塞，具有是起效迅速，作用持久，迅速緩解胸悶癥狀，減少心絞痛的發(fā)作頻率的特點(diǎn)，與傳統(tǒng)中成藥相比，使用劑量小，服用方便， 安全性高，副作用發(fā)生率低，是治療心血管疾病的最佳選擇之一。所述麝香保心速釋片還可以包含崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑剤；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，其用量為所述麝香保心速釋片的2. 5重量％ 20重量％，優(yōu)選的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)聚維酮與羧甲基淀粉鈉的組合；所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖和可壓性淀粉中的ー種或多種，優(yōu)選的填充劑為微晶纖維素；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、、富馬酸鈉和微粉硅膠中的一種或多種，優(yōu)選的潤(rùn)滑劑為微粉硅膠。上述藥物產(chǎn)品中，所述胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片為雙層結(jié)構(gòu)，由漂浮層和脈沖釋放層組成，所述漂浮層與所述脈沖釋放層的質(zhì)量比為1 1 4。這種結(jié)構(gòu)的脈沖釋放片兼具黏附和漂浮兩種胃滯留特性。所述漂浮層包含親水凝膠骨架材料、發(fā)泡劑和疏水性物質(zhì)；優(yōu)選地，所述親水凝膠骨架材料選自卡波姆934P、羥丙甲基纖維K4M和羥丙甲基纖維素K15M中的一種或多種，其用量為所述漂浮層的60重量％ 90重量％ ；優(yōu)選地，所述發(fā)泡劑為碳酸氫鈉，其用量為所述漂浮層的5重量％ 30重量％，發(fā)泡劑能夠與胃液中的酸反應(yīng)，產(chǎn)生(X)2氣體，包裹于凝膠層中不但可減小制劑密度，増加浮力，而且有利于高分子材料的膠凝化；優(yōu)選地，所述疏水性物質(zhì)為硬脂酸鎂，其用量為所述漂浮層的2重量％ 10重量％，疏水性物質(zhì)可防止CO2 氣體外泄，提高漂浮性能。所述脈沖釋放層由片芯和包衣層組成。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片的結(jié)構(gòu)如圖1所示。所述片芯的原料可由上海和黃藥業(yè)有限公司提供，由麝香、人參提取物、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等七味藥材或提取物組合而成。
上述麝香可以是人工麝香或天然麝香，上述牛黃可以是人工牛黃、培育牛黃或體外培育牛黃，上述冰片可以是梅花冰片。所述片芯還包含崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，其用量為所述片芯的5重量％ 30重量％，優(yōu)選的崩解劑為交聯(lián)聚維酮；所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖和可壓性淀粉中的ー種或多種，優(yōu)選的填充劑為微晶纖維素；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、富馬酸鈉和微粉硅膠中的一種或多種，優(yōu)選的潤(rùn)滑劑為微粉硅膠。所述包衣層的材料為溶蝕性材料，可以是低分子量的羥丙甲基纖維素，例如可以選自羥丙甲基纖維素E5(HPMC E5)、羥丙甲基纖維素E15(HPMCE15)和羥丙甲基纖維素 E50 (HPMC E50)中的一種或多種，其用量為所述脈沖釋放層的60重量％ 80重量％，該包衣材料既與漂浮層的高分子親水凝膠具有較好的相容性，又能在溶蝕前充分阻擋水分的滲入，待片芯吸水后能夠形成脈沖釋藥。根據(jù)實(shí)際需要，上述藥物產(chǎn)品中的胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片為兩種或多種不同時(shí)滯的脈沖釋放片，優(yōu)選地，所述胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片為兩種不同時(shí)滯的脈沖釋放片(即短時(shí)滯脈沖釋放片和長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片)。優(yōu)選地，在兩種不同時(shí)滯的脈沖釋放片中，短時(shí)滯為4士 1小吋，優(yōu)選為4小時(shí)；長(zhǎng)時(shí)滯為8士 1小吋，優(yōu)選為8小吋。其中，不同時(shí)滯的脈沖釋放片可通過(guò)調(diào)節(jié)脈沖釋放層包衣材料的型號(hào)及用量來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如，短時(shí)滯脈沖釋放片的包衣材料優(yōu)選為羥丙甲基纖維素HPMC E15，長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片的包衣材料優(yōu)選為羥丙甲基纖維素HPMC E50。本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可以為膠囊，優(yōu)選為硬膠囊。在本發(fā)明的ー個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物產(chǎn)品由速釋片和兩種時(shí)滯分別為 4小時(shí)和8小時(shí)的胃漂浮型脈沖釋放片組合而成，其中，短時(shí)滯脈沖釋放片(即時(shí)滯為4士 1 小吋)的包衣材料為羥丙甲基纖維素HPMC E15，長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片(即時(shí)滯為8士 1小吋) 的包衣材料為羥丙甲基纖維素HPMCE50。通過(guò)單次ロ服該麝香保心藥物產(chǎn)品可實(shí)現(xiàn)普通制劑日服三次的體內(nèi)行為，即在保證與普通制劑相同的藥效的同時(shí)，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。單次服用本發(fā)明制成的麝香保心速釋片與長(zhǎng)、短時(shí)滯胃漂浮脈沖釋放片各一片，或單次服用本發(fā)明制成的麝香保心速釋片與長(zhǎng)、短時(shí)滯胃漂浮脈沖釋放片組合后所裝硬膠囊一粒，可實(shí)現(xiàn)麝香保心普通制劑日服三次的體內(nèi)藥效。本發(fā)明所述的硬膠囊囊殼可為000 號(hào)，00號(hào)，0號(hào)或1號(hào)。本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品的制備方法包括1)麝香保心速釋片的制備將處方量原料藥與崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑混勻，采用粉末直接壓片法壓片，即得所述速釋片；2)胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片的制備將處方量原料藥與崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑混勻，采用粉末直接壓片法壓片，即得片芯；然后采用二次壓片法將包衣材料和漂浮層材料壓制在片芯周圍和表面，即得所述脈沖釋放片；以及3)取步驟1)和步驟2、制備的速釋片和脈沖釋放片進(jìn)行包裝，即得。在本發(fā)明的ー個(gè)具體實(shí)施方案中，所述麝香保心藥物產(chǎn)品的制備方法具體步驟如下1)速釋片的制備將處方量原料藥與崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑等輔料混勻，采用適當(dāng)直徑?jīng)_模粉末直接壓片，即得；2)脈沖釋放片的制備將處方量原料藥與崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑等輔料混勻，采用適當(dāng)直徑?jīng)_模，粉末直接壓片，即得片芯。然后采用二次壓片法將適當(dāng)用量的包衣材料和漂浮層材料壓制在片芯周圍和表面，分別制得崩解時(shí)滯分別為4小時(shí)(包衣材料為羥丙甲基纖維素HPMC E15)和8小時(shí)(包衣材料為羥丙甲基纖維素HPMC E50)的胃漂浮脈沖釋放片；3)取速釋片與4小時(shí)和8小時(shí)時(shí)滯的脈沖釋放片各一片，裝于適當(dāng)大小膠囊中，即得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明至少具備以下有益效果本發(fā)明的藥物產(chǎn)品，服藥次數(shù)少，例如從原來(lái)的一天三次減少到一天一次，方便患者服用的同時(shí)保留了原制劑速效的特點(diǎn)，更重要的是不改變?cè)苿┑捏w內(nèi)行為。對(duì)于豐富麝香保心制劑的劑型、滿足臨床需求應(yīng)具有積極意義。與現(xiàn)有的pH依賴型包衣微丸相比較，本發(fā)明采用胃滯留脈沖釋藥技術(shù)，將不同時(shí)間段釋放制劑組合成ー個(gè)膠囊，患者每天服用一粒膠囊等同于患者每天3次服用麝香保心丸，保證了藥物的釋藥部位與原丸劑一致，及都在胃內(nèi)釋放藥物，然后順胃腸道進(jìn)行吸收， 從而既減少了服藥次數(shù)，又保證了與原劑型在體內(nèi)行為與療效上的一致性。


以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖1為本發(fā)明麝香保心胃漂浮型脈沖釋放片的結(jié)構(gòu)示意圖，其中，a為漂浮層；b為外包衣層；c為片芯；d為脈沖釋放層；圖2為本發(fā)明麝香保心藥物產(chǎn)品有效成分的釋放曲線圖；圖3為通過(guò)Y-閃爍顯像技術(shù)檢測(cè)健康志愿者ロ服本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品后藥物在胃腸道的運(yùn)行情況，其中，圖3-a表示給藥后(零時(shí)間)；圖3-b表示速釋片崩解后(30min)；圖3-c表示短時(shí)滯片脈沖釋放前Q40min)；圖3_d表示短時(shí)滯片脈沖釋放后 (270min)；圖3_e表示長(zhǎng)時(shí)滯片脈沖釋放前G20min)；圖3_f表示長(zhǎng)時(shí)滯片脈沖釋放后 (450min)；圖3_g表示完全崩解在整個(gè)胃腸道內(nèi)呈彌散狀GSOmin)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一歩的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1速釋片的制備將20%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與10%崩解劑交聯(lián)聚維酮、10%崩解劑羧甲基淀粉鈉、59%填充劑微晶纖維素、潤(rùn)滑劑微粉硅膠按比例混勻，粉末直接壓片，即得。每片片重約78mg。溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累積溶出百分率均> 80%。脈沖釋放片的制備①片芯將60%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與20%崩解劑交聯(lián)聚維酮、20%填充劑微晶纖維素混勻，采用4mm沖模，粉末直接壓片，即得片芯，每片片重約^mg。溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累積溶出百分率均> 80%。②短時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料70mg HPMC E15(占脈沖釋放層的73% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層75% ) 22mg HPMCK15M、8mg卡波姆934P， 發(fā)泡劑(占漂浮層20% )8mg NaHCO3、疏水物質(zhì)(占漂浮層5% ) 2mg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面，得短時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 2. 4。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為3.證，可穩(wěn)定漂浮。③長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料70mg HPMC E50(占脈沖釋放層的73% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層75% ) 22mg HPMCK15M、8mg卡波姆934P， 發(fā)泡劑(占漂浮層20% )8mg NaHCO3、疏水物質(zhì)(占漂浮層5% ) 2mg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面，得長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 2. 4。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為7.證，可穩(wěn)定漂浮。分別取速釋片、短時(shí)滯片和長(zhǎng)時(shí)滯片各一片，裝于0號(hào)膠囊中，即得本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品。實(shí)施例2速釋片的制備將20%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與7%崩解劑交聯(lián)聚維酮、72%填充劑微晶纖維素、潤(rùn)滑劑微粉硅膠按比例混勻，粉末直接壓片，即得。 每片片重約78mg。溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累積溶出百分率均 > 80%。脈沖釋放片的制備①片芯將60%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與5%崩解劑交聯(lián)聚維酮、35%填充劑乳糖混勻，采用4mm沖模，粉末直接壓片，即得片芯，每片片重約沈mg。②短時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料39mg HPMC E15 (占脈沖釋放層的60% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層90% )36mg HPMCK15M，發(fā)泡劑(占漂浮層5% )2mg NaHCO3、疏水物質(zhì)(占漂浮層5% ) 2mg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面， 得短時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 1.6。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為 3. Ih，可穩(wěn)定漂浮。③長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料39mg HPMC E50(占脈沖釋放層的60% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層90% )36mg HPMCK15M，發(fā)泡劑(占漂浮層5% )2mg NaHCO3、疏水物質(zhì)(占漂浮層5% ) 2mg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面， 得長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 1.6。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為 6. 7h，可穩(wěn)定漂浮。分別取速釋片、短時(shí)滯片和長(zhǎng)時(shí)滯片各一片，裝于1號(hào)膠囊中，即得本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品。實(shí)施例3速釋片的制備將20%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與3%崩解劑羧甲基纖維素鈉、76%填充劑可壓性淀粉、潤(rùn)滑劑微粉硅膠按比例混勻，粉末直接壓片，即得。每片片重約78mg。溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累積溶出百分率均> 75%。脈沖釋放片的制備
①片芯將60%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與10%崩解劑羧甲基淀粉鈉、30%可壓性淀粉混勻，采用4mm沖模，粉末直接壓片，即得片芯，每片片重約沈mg。②短時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料105mg HPMC E15(脈沖釋放層的80% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層70% ) 14mgHPMC K4MU4mg卡波姆934P， 發(fā)泡劑(占漂浮層) 11. 2mg NaHCO3,疏水物質(zhì)(占漂浮層2% )0. 8mg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面，得短時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 3. 3。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為4. 9h，可穩(wěn)定漂浮。③長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料105mg HPMC E50 (占脈沖釋放層的80% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層70% ) 14mgHPMC K4MU4mg卡波姆 934P，發(fā)泡劑(占漂浮層) 11. 2mg NaHCO3,疏水物質(zhì)(占漂浮層2% )0. Smg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面，得長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 3.3。 測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為8.幾，穩(wěn)定漂浮概率87%。分別取速釋片、短時(shí)滯片和長(zhǎng)時(shí)滯片各一片，裝于00號(hào)膠囊中，即得本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品。實(shí)施例4速釋片的制備將20%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與10%崩解劑低取代羥丙基纖維素、69%填充劑乳糖、潤(rùn)滑劑微粉硅膠按比例混勻，粉末直接壓片，即得。每片片重約78mg。溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累積溶出百分率均> 80%。脈沖釋放片的制備①片芯將60%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與15%崩解劑低取代羥丙基纖維素、25%微晶纖維素混勻，采用4mm沖模，粉末直接壓片，即得片芯，每片片重約 26mg。②短時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料60mg HPMC E15(脈沖釋放層的70% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層60% )24mg HPMC K4M，發(fā)泡劑(占漂浮層30% ) 12mg NaHCO3,疏水物質(zhì)(占漂浮層10% )4mg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面，得短時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 2.2。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為3.池，可穩(wěn)定漂浮。③長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料60mg HPMC E50(占脈沖釋放層的70% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層60% )2%ig HPMCK4M，發(fā)泡劑(占漂浮層 30% )12mg NaHCO3、疏水物質(zhì)(占漂浮層10% ) ^ig硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面， 得長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 2. 2。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為 7. 2h，可穩(wěn)定漂浮。分別取速釋片、短時(shí)滯片和長(zhǎng)時(shí)滯片各一片，裝于0號(hào)膠囊中，即得本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品。實(shí)施例5速釋片的制備將20%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與15%崩解劑羧甲基淀粉鈉、72%填充劑微晶纖維素、潤(rùn)滑劑微粉硅膠按比例混勻，粉末直接壓片，即得。每片片重約78mg。溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累積溶出百分率均> 80%。脈沖釋放片的制備①片芯將60%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與25%崩解劑羧甲基纖維素鈉、15%微晶纖維素混勻，采用4mm沖模，粉末直接壓片，即得片芯，每片片重約沈mg。②短時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料70mg HPMC E5 (脈沖釋放層的 73% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層80% )32mg卡波姆934P，發(fā)泡劑(占漂浮層12%)4.8mg NaHCO3、疏水物質(zhì)(占漂浮層8% ) 3. 2mg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面，得短時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 2.4。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為3. 0h，可穩(wěn)定漂浮。③長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料70mg HPMC E50(占脈沖釋放層的73% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層80% )32mg卡波姆934P，發(fā)泡劑(占漂浮層12%)4.8mg NaHCO3、疏水物質(zhì)(占漂浮層8% ) 3. 2mg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面，得長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 2.4。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為7.池，可穩(wěn)定漂浮。分別取速釋片、短時(shí)滯片和長(zhǎng)時(shí)滯片各一片，裝于0號(hào)膠囊中，即得本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品。實(shí)施例6速釋片的制備將20%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與10%崩解劑交聯(lián)聚維酮、10%崩解劑羧甲基淀粉鈉、59%填充劑微晶纖維素、潤(rùn)滑劑微粉硅膠按比例混勻，粉末直接壓片，即得。每片片重約78mg。溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累積溶出百分率均> 80%。脈沖釋放片的制備①片芯將60%原料藥(由上海和黃藥業(yè)有限公司提供)與30%崩解劑交聯(lián)聚維酮、10%微晶纖維素混勻，采用4mm沖模，粉末直接壓片，即得片芯，每片片重約沈mg。②短時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料105mg HPMC E5 (脈沖釋放層的80% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層75% )30mg HPMCK15M，發(fā)泡劑(占漂浮層18% ) 7. 2mg NaHCO3,疏水物質(zhì)(占漂浮層7% ) 2. Smg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面，得短時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 3.3。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為3.幾，可穩(wěn)定漂浮。③長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片采用二次壓片法將包衣材料70mg HPMC E50(占脈沖釋放層的73% )，漂浮層材料親水凝膠材料(占漂浮層80% )32mg卡波姆934P，發(fā)泡劑(占漂浮層12%)4.8mg NaHCO3、疏水物質(zhì)(占漂浮層8% ) 3. 2mg硬脂酸鎂分別壓制在片芯周圍和表面，得長(zhǎng)時(shí)滯脈沖釋放片。漂浮層與脈沖釋放層質(zhì)量比1 2.4。測(cè)定結(jié)果顯示，脈沖時(shí)滯約為7. lh，可穩(wěn)定漂浮。分別取速釋片、短時(shí)滯片和長(zhǎng)時(shí)滯片各一片，裝于00號(hào)膠囊中，即得本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品。實(shí)施例7本實(shí)施例采用體外釋放度及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)了本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品中藥物的體內(nèi)外釋放行為，驗(yàn)證了本發(fā)明的有益效果。
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一、體外釋放度測(cè)定按《中國(guó)藥典》2005年版附錄)(C溶出度測(cè)定法第三法小杯法，溶出條件為以IOOmL人工胃液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75r/min，溫度為(37 士 0.5) °C。于設(shè)定時(shí)間取樣5mL，采用0.45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，并補(bǔ)以同體積等溫溶出介質(zhì)。續(xù)濾液分別按照如下溶出樣品預(yù)處理操作后分別進(jìn)樣測(cè)定，樣品由實(shí)施例1制備，以每批樣品中實(shí)際含量為100%，分別計(jì)算三種有效成分人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片的累積釋放百分率。人參皂苷Rb1 取續(xù)濾液2mL,加入適量0. lmol/L的NaOH溶液，調(diào)節(jié)其pH至6. 8以增加指標(biāo)成分的穩(wěn)定性。然后加入2mL乙醚渦旋2min，離心(6000r/min) 5min，棄去乙醚液，取下層水溶液，HPLC測(cè)定。肉桂酸取續(xù)濾液直接進(jìn)行HPLC測(cè)定。冰片取續(xù)濾液0. 7mL,加入0. 3mL含水楊酸甲酯0. 05mg/mL的乙酸乙酯溶液，渦旋混勻，離心(8000r/min) 5min,取上清液，進(jìn)行GC測(cè)定。釋放曲線圖如圖2。結(jié)果顯示長(zhǎng)效制劑(即本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品)呈現(xiàn)三段式脈沖釋放，脈沖時(shí)間分別在零時(shí)間、3. 5小時(shí)、7. 5小時(shí)，脈沖釋放后，藥物均呈現(xiàn)快速釋放的情況。該結(jié)果與設(shè)計(jì)一致。二、健康志愿者體內(nèi)漂浮性能及崩解情況的研究健康男性志愿者4人，年齡(XL 5士6. 4)歲，體重(74士5. 9) kg。受試者沒(méi)有吸煙及酗酒史，試驗(yàn)前經(jīng)過(guò)檢測(cè)血生化指標(biāo)，血、尿常規(guī)，凝血功能，胃腸及心、肝、腎功能正常，受試前兩周沒(méi)有服用任何藥物，也沒(méi)有接觸放射性物質(zhì)。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，受試者參加受試之前簽訂知情協(xié)議書。片芯的99mTc標(biāo)記用微量注射器吸入4 μ 1 99mTc溶液(約100mCi/ml)，打入速釋片及預(yù)壓的片芯兩側(cè)，再將片面吹干放入鉛盒中備用(放射性劑量約為400 μ Ci/片)。再將含99mTc的片芯進(jìn)一步制備成時(shí)滯分別為4h和他的胃漂浮脈沖釋放片，制備方法參見實(shí)施例1。體內(nèi)Y -閃爍顯像觀察試驗(yàn)4名健康志愿者，在禁食1 后服用等量標(biāo)準(zhǔn)餐，然后將上述制備的經(jīng)"mTc標(biāo)記的速釋片和兩種時(shí)滯片每隔5min依次給入，150ml溫水送服。服藥后立即用SPECT機(jī)(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描系統(tǒng))觀察，取坐姿，每隔30min拍攝照片，記錄藥物片劑在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程和崩解時(shí)間。測(cè)試條件為矩陣256X256，放大1倍，每次采集時(shí)間為anin。99mTc標(biāo)記的速釋片和兩種時(shí)滯片依次給入后，在SPECT機(jī)(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描系統(tǒng))的屏幕上可以觀測(cè)到胃中有3個(gè)亮點(diǎn)，如圖3-a;受試制劑中速釋片在體內(nèi)崩解后，由于99mTc擴(kuò)散，在屏幕上可以觀測(cè)到塑制品散開的團(tuán)塊狀，同時(shí)依稀看到2個(gè)時(shí)滯片的亮點(diǎn)，如圖3-b ；此后，崩解后的速釋片經(jīng)過(guò)胃排空之后進(jìn)入腸道，可在屏幕上清楚地觀察到未發(fā)生崩解的時(shí)滯片的亮點(diǎn)，如圖3-c和圖3-e ；隨后，其在體內(nèi)脈沖釋放后，由于99mTc擴(kuò)散，在屏幕上依舊表現(xiàn)為散開的團(tuán)塊狀，因此即時(shí)反映了時(shí)滯片體內(nèi)脈沖釋放的時(shí)間和部位，如圖3-d和圖3-f ；最終，所有含藥片都脈沖釋放后，隨著胃排空又進(jìn)入腸道，可在整個(gè)胃腸道見到彌散的亮點(diǎn)，如圖3-g。結(jié)果表明，本發(fā)明制備的麝香保心長(zhǎng)效制劑可在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)分別于0時(shí)間、4hjh在胃內(nèi)釋放的效果，即在不改變麝香保心普通制劑體內(nèi)釋藥行為和釋放部位的前提下，將服藥次數(shù)從原來(lái)的一天三次減少到一天一次。
權(quán)利要求
1.ー種麝香保心長(zhǎng)效藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品包含麝香保心速釋片和胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，所述麝香保心速釋片由麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥和冰片七味藥材或提取物組合而成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，所述麝香保心速釋片還包含崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑；優(yōu)選地，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，其用量為所述麝香保心速釋片的2. 5重量％ 20重量％ ；所述崩解劑更優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)聚維酮與羧甲基淀粉鈉的組合；優(yōu)選地，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖和可壓性淀粉中的ー種或多種；所述填充劑更優(yōu)選為微晶纖維素；優(yōu)選地，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、、富馬酸鈉和微粉硅膠中的ー種或多種；所述潤(rùn)滑劑更優(yōu)選為微粉硅膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，所述胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片由漂浮層和脈沖釋放層組成，所述漂浮層與所述脈沖釋放層的質(zhì)量比為 1 1 4。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，所述漂浮層包含親水凝膠骨架材料、 發(fā)泡劑和疏水性物質(zhì)；優(yōu)選地，所述親水凝膠骨架材料選自卡波姆934P、羥丙甲基纖維K4M和羥丙甲基纖維素K15M中的一種或多種，其用量為所述漂浮層的60重量％ 90重量％ ；優(yōu)選地，所述發(fā)泡劑為碳酸氫鈉，其用量為所述漂浮層的5重量％ 30重量％ ；優(yōu)選地，所述疏水性物質(zhì)為硬脂酸鎂，其用量為所述漂浮層的2重量％ 10重量％。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，所述脈沖釋放層由片芯和包衣層組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，所述片芯由麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥和冰片七味藥材或提取物組合而成。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，所述片芯還包含崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑；優(yōu)選地，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，其用量為所述片芯的5重量％ 30重量％ ；所述崩解劑更優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮；優(yōu)選地，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖和可壓性淀粉中的ー種或多種；所述填充劑更優(yōu)選為微晶纖維素；優(yōu)選地，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、富馬酸鈉和微粉硅膠中的ー種或多種；所述潤(rùn)滑劑更優(yōu)選為微粉硅膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，所述包衣層的材料選自羥丙甲基纖維素E5、羥丙甲基纖維素E15和羥丙甲基纖維素E50中的一種或多種，其用量為所述脈沖釋放層的60重量％ 80重量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，所述胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片為兩種或多種不同時(shí)滯的脈沖釋放片，優(yōu)選地，所述胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片為兩種不同時(shí)滯的脈沖釋放片。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，在兩種不同時(shí)滯的脈沖釋放片中， 短時(shí)滯為4士 1小吋，優(yōu)選為4小時(shí)；長(zhǎng)時(shí)滯為8士 1小吋，優(yōu)選為8小吋。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，在短時(shí)滯胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片中，所述包衣層的包衣材料為羥丙甲基纖維素E15 ；在長(zhǎng)時(shí)滯胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片中，所述包衣層的包衣材料為羥丙甲基纖維素E50。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品，其特征在干，所述藥物產(chǎn)品為膠囊，優(yōu)選為硬膠囊。
14.ー種制備權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的藥物產(chǎn)品的方法，該方法包括1)麝香保心速釋片的制備將處方量原料藥與崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑混勻，采用粉末直接壓片法壓片，即得所述速釋片；2)胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片的制備將處方量原料藥與崩解劑、填充劑和潤(rùn)滑劑混勻，采用粉末直接壓片法壓片，即得片芯；然后采用二次壓片法將包衣材料和漂浮層材料壓制在片芯周圍和表面，即得所述脈沖釋放片；以及3)取步驟1)和步驟幻制備的速釋片和脈沖釋放片進(jìn)行包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種麝香保心藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品包含麝香保心速釋片和胃漂浮型麝香保心脈沖釋放片。本發(fā)明的麝香保心藥物產(chǎn)品在減少服藥次數(shù)的同時(shí)，保留了原制劑速效的特點(diǎn)，更重要的是不改變?cè)苿┑捏w內(nèi)行為。對(duì)于豐富麝香保心制劑的劑型、滿足臨床需求應(yīng)具有積極意義。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102552401SQ201010602418
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月23日
發(fā)明者丁建彌, 何紅偉, 王建新, 詹常森, 陳忠梁, 韓麗妹 申請(qǐng)人:上海和黃藥業(yè)有限公司