專利名稱：一種含地西他濱的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的組合物，具體來說涉及一種含地西他濱的藥物組合物。
背景技術(shù)：
地西他濱(decitabine/Dacogen)是由美國SuperGen公司研制的藥物。2004年完成III期臨床后，SuperGen公司將全球研究、生產(chǎn)銷售開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓給MGI藥品公司。2006 年5月在美國被批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)，現(xiàn)今，地西他濱開展的臨床試驗(yàn)有四個之多，治療急性髓性白血病的研究已進(jìn)入III期臨床。地西他濱是1964年合成的天然核苷2-脫氧胞苷類似物，在骨髓增生異常綜合征患者中，具有引致DNA降甲基化，從而達(dá)到控制細(xì)胞分化和增殖作用，實(shí)現(xiàn)其藥物治療意義。本品為目前已知最強(qiáng)的DNA甲基化特異性抑制劑，阻斷DNA甲基化可致基因激活與誘導(dǎo)細(xì)胞分化。其對L1210的細(xì)胞毒作用可為胸苷所加強(qiáng)，是因胸苷可使本品摻入DNA 的量增加，從而增加本品對DNA甲基化的抑制作用。本品為S期細(xì)胞周期特異性藥物，主要用于骨髓發(fā)育不良綜合癥。由于地西他濱在水溶液中極不穩(wěn)定，水溶液環(huán)境中的水分子使5-雜氮胞嘧啶環(huán)發(fā)生斷裂，降解為無活性的α型同分異構(gòu)體。美國專利US20060U8653公開了將地西他濱用環(huán)糊精結(jié)包合，從而避免地西他濱與水接觸發(fā)生降解；CN101361718A公開了將地西他濱分散于有機(jī)溶劑中，然后與水溶液混溶，再凍干除去有機(jī)溶劑；還有的將地西他濱分散于丙二醇、甘油中制成無水注射液，但是有機(jī)溶劑的加入，增加了藥物的毒性?！N在水溶液中穩(wěn)定，且不含有機(jī)溶劑，可提供簡易安全的操作、易于使用的制劑往往容易被醫(yī)生和患者接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供伏一種含地西他濱的藥物組合物，其克服了地西他濱不穩(wěn)定、易降解的缺點(diǎn)，且輔料常用易得。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是一種含地西他濱的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括藥物活性成分、穩(wěn)定劑、賦形劑，其重量比為1 1 3 1 9;一種含地西他濱的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括藥物活性成分、穩(wěn)定劑、賦形劑，其重量比為1 1.5 2 2 6;一種含地西他濱的藥物組合物，其特征在于穩(wěn)定劑為維生素C、EDTA、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、酒石酸、色氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、賴氨酸、組氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、精氨酸、甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸、脯氨酸、瓜氨酸、烏氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、D-半胱氨酸鹽酸鹽中的一種或兩種以上的混合物；一種含地西他濱的藥物組合物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑優(yōu)選精氨酸、蛋氨酸、 蘇氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸中的一種或兩種以上的混合物；一種含地西他濱的藥物組合物，其特征在于所述的賦形劑為環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、木糖醇中的一種或兩種以上的混合物；一種含地西他濱的藥物組合物，其特征在于所述的賦形劑優(yōu)選甘露醇、乳糖、右旋糖酐中的一種或兩種以上的混合物；一種含地西他濱的藥物組合物，其特征在于將組合物制成凍干針劑；組合物可按常規(guī)方法制成凍干制劑，配制順序?yàn)榧尤胩幏搅?0% 95%的注射用水和處方量的穩(wěn)定劑攪拌溶解至澄清，再加主藥攪拌溶解至澄清，最后加入處方量賦形劑的攪拌溶解至澄清，調(diào)節(jié)ΡΗ，補(bǔ)水至全量，無菌過濾，分裝，凍干；組合物可按常規(guī)方法制成凍干制劑，配制成溶液時的溫度為5 20°C，溶液PH為 6. 5 7. 5 ；本發(fā)明提供的凍干制劑輔料常用易得，不含有其它有機(jī)溶劑和防腐劑，可常溫放置，用于腸道給藥。所述的穩(wěn)定劑包括精氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸中的一種或兩種以上的混合物，地西他濱與這些穩(wěn)定劑中的一種或幾種組合制備的凍干制劑才具有穩(wěn)定、保存期長、避免地西他濱產(chǎn)生降解的制劑特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式為了更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但并不局限于下述的實(shí)施例。實(shí)施例1 精氨酸50g，甘氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水?dāng)嚢枞芙庵脸吻?，然后加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入甘露醇200g攪拌溶解至澄清，用注射用水制成IOL 溶液，配液溫度10°C左右，調(diào)節(jié)PH至6. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例2 蘇氨酸100g，加入處方量80 %的注射用水?dāng)嚢枞芙庵脸吻澹缓蠹尤氲匚魉麨I 50g攪拌溶解至澄清，再加入乳糖350g攪拌溶解至澄清，用注射用水制成IOL溶液，配液溫度10°C左右，調(diào)節(jié)PH至7. 0，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例3 甘氨酸40g，半胱氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水?dāng)嚢枞芙庵脸吻澹缓蠹尤氲匚魉麨I50g攪拌溶解至澄清，再加入甘露醇200g攪拌溶解至澄清，用注射用水制成IOL 溶液，配液溫度10°C左右，調(diào)節(jié)PH至6. 8，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例4 精氨酸50g，苯丙氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水?dāng)嚢枞芙庵脸吻澹缓蠹尤氲匚魉麨I50g攪拌溶解至澄清，再加入右旋糖酐300g攪拌溶解至澄清，用注射用水制成IOL溶液，配液溫度10°C左右，調(diào)節(jié)PH至6. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例5 蛋氨酸50g，甘氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水?dāng)嚢枞芙庵脸吻澹缓蠹尤氲匚魉麨I50g攪拌溶解至澄清，再加入乳糖250g攪拌溶解至澄清，用注射用水制成IOL溶液，配液溫度10°C左右，調(diào)節(jié)PH至7. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例6:精氨酸50g，半胱氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水?dāng)嚢枞芙庵脸吻?，然后加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入甘露醇200g攪拌溶解至澄清，用注射用水制成IOL 溶液，配液溫度10°C左右，調(diào)節(jié)PH至6. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例7 蛋氨酸50g，苯丙氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水?dāng)嚢枞芙庵脸吻?，然后加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入右旋糖酐300g攪拌溶解至澄清，用注射用水制成 IOL溶液，配液溫度10°C左右，調(diào)節(jié)PH至7. 0，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例8 苯丙氨酸40g，半胱氨酸50g，加入處方量80 %的注射用水?dāng)嚢枞芙庵脸吻?，然后加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入甘露醇250g攪拌溶解至澄清，用注射用水制成 IOL溶液，配液溫度10°C左右，調(diào)節(jié)PH至6. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例9 苯丙氨酸50g，甘氨酸40g，加入處方量80 %的注射用水?dāng)嚢枞芙庵脸吻?，然后加入地西他濱50g攪拌溶解至澄清，再加入乳糖300g攪拌溶解至澄清，用注射用水制成IOL 溶液，配液溫度10°C左右，調(diào)節(jié)PH至6. 8，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例10 半胱氨酸100g，加入處方量80 %的注射用水?dāng)嚢枞芙庵脸吻?，然后加入地西他濱 50g攪拌溶解至澄清，再加入甘露醇200g攪拌溶解至澄清，用注射用水制成IOL溶液，配液溫度10°C左右，調(diào)節(jié)PH至6. 5，無菌過濾去除熱源，分裝，冷凍干燥，即得。本發(fā)明制備出的制劑影響因素試驗(yàn)表一
權(quán)利要求
1.一種含地西他濱的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括藥物活性成分、穩(wěn)定劑、賦形劑，其重量比為1 1 3 1 9;
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括藥物活性成分、 穩(wěn)定劑、賦形劑，其重量比為1 1.5 2 2 6;
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為維生素C、 EDTA、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、酒石酸、色氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、賴氨酸、組氨酸、 亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、精氨酸、甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、 谷氨酸、天門冬氨酸、脯氨酸、瓜氨酸、烏氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、D-半胱氨酸鹽酸鹽中的一種或兩種以上的混合物；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為精氨酸、蛋氨酸、 蘇氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸中的一種或兩種以上的混合物；
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的賦形劑為環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、木糖醇中的一種或兩種以上的混合物；
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的賦形劑為甘露醇、乳糖、右旋糖酐中的一種或兩種以上的混合物；
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含地西他濱的藥物組合物，其特征在于將組合物制成凍干針劑；
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含地西他濱的藥物組合物，其特征在于組合物可按常規(guī)方法制成凍干制劑，配制順序?yàn)榧尤胩幏搅?0% 95%的注射用水和處方量的穩(wěn)定劑攪拌溶解至澄清，再加主藥攪拌溶解至澄清，最后加入處方量賦形劑的攪拌溶解至澄清，調(diào)節(jié) PH,補(bǔ)水至全量，無菌過濾，分裝，凍干；
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含地西他濱的藥物組合物，其特征在于組合物可按常規(guī)方法制成凍干制劑，配制成溶液時的溫度為5 20°C，溶液PH為6. 5 7. 5 ；
10.本發(fā)明可用于骨髓增生異常綜合征(MDQ的治療。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含地西他濱的藥物組合物，組合物中包含活性成分地西他濱、穩(wěn)定劑、賦形劑，其重量比為1∶1～3∶1～9。該組合物克服了地西他濱不穩(wěn)定、易降解的缺點(diǎn)，提供一種含地西他濱的穩(wěn)定的、輔料常用易得的藥物組合物。本發(fā)明可用于骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療。
文檔編號A61K47/20GK102485232SQ201010574310
公開日2012年6月6日 申請日期2010年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月6日
發(fā)明者初虹, 徐家軍, 王浩 申請人:蘇州科耐爾醫(yī)藥科技有限公司