專利名稱：鹽酸美法侖注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸美法侖注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
美法侖，通用名左旋苯丙氨酸氮芥、馬法蘭、米爾法蘭、馬爾法蘭、左旋溶肉瘤素、 愛克蘭；英文名Melphalan，L-Sarcolysine，Alkeran，L-PAM，CB3025 ；化學(xué)名L_3 {對(duì)[雙 (2-氯乙基)胺基]苯基}丙氨酸；分子式C13H1802N2C12。美法侖不溶于水，且穩(wěn)定性較差。 為了提高其穩(wěn)定性與水溶性，將其與鹽酸成鹽，制備成鹽酸美法侖。鹽酸美法侖為白色至淺 黃色粉末，微溶于水，易溶于無水乙醇等有機(jī)溶劑，對(duì)光、熱及在潮濕情況下不穩(wěn)定。鹽酸美法侖是苯丙氨酸氮芥的左旋體，是一種烷化劑，屬周期非特異的抗腫瘤藥， 通過與DNA鳥嘌呤N7發(fā)生烷化反應(yīng)，使DNA發(fā)生交鏈，阻止DNA進(jìn)行復(fù)制而發(fā)揮抗腫瘤作 用。由于其結(jié)構(gòu)的特異性，使其能主動(dòng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)而發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。其 抗腫瘤譜廣，臨床上用于治療乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤及 多發(fā)性骨髓瘤等，動(dòng)脈灌注還可以治療肢體惡性腫瘤，如惡性黑色素瘤、骨肉瘤及軟組織肉 瘤等，其應(yīng)用廣泛、療效確切。目前，已有美法侖片劑應(yīng)用于臨床。為了進(jìn)一步提高生物利用度，提高療效，人們 努力將其開發(fā)成注射用制劑。由于鹽酸美法侖在水中極不穩(wěn)定性，數(shù)小時(shí)后藥物大量降解， 產(chǎn)生引發(fā)毒副作用的雜質(zhì)，故不適合將其直接配制成藥物水溶液長(zhǎng)期儲(chǔ)藏。人們?yōu)榱丝朔?鹽酸美法侖長(zhǎng)時(shí)間與水接觸穩(wěn)定性差的不足，根據(jù)慣例自然就會(huì)考慮到將其制備成凍干粉 針劑。葉東等人發(fā)明了一種鹽酸美法侖凍干粉針劑(CN200910033896.2)，該發(fā)明即是將 其制備成凍干粉末，認(rèn)為穩(wěn)定性得到了大大提高。然而本領(lǐng)域公知，凍干粉末不是絕對(duì)的 無水環(huán)境，依然含有一定量的水份，在該專利申請(qǐng)的實(shí)施例11中也指出凍干粉末含水量為 0.39-0. 67%，藥物始終處于潮濕狀態(tài)，長(zhǎng)期儲(chǔ)藏穩(wěn)定性較差。另外，制備凍干粉針耗時(shí)較 長(zhǎng)、耗能巨大，導(dǎo)致成本大幅增加。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種穩(wěn)定的、經(jīng)濟(jì)的鹽酸美法侖注射液，尤其是提供一種不 含水份的鹽酸美法侖注射液。本發(fā)明提供了一種鹽酸美法侖注射液，是由鹽酸美法侖、注射用溶劑和pH值調(diào)節(jié) 劑組成，具體組分和用量如下 其中注射用溶劑是通過脫水處理后得到的無水溶劑。本發(fā)明的一種鹽酸美法侖注射液，其中鹽酸美法侖含量為1_100(毫克/毫升)； 優(yōu)選含量為5-80(毫克/毫升)。本發(fā)明的一種鹽酸美法侖注射液，其中所述的pH值調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乳酸、蘋 果酸、鹽酸、醋酸中的一種，調(diào)節(jié)PH值至2-7 ；優(yōu)選檸檬酸、鹽酸中的一種，優(yōu)選調(diào)節(jié)pH值至 4-6。本發(fā)明的一種鹽酸美法侖注射液，其中所述的注射用溶劑選自無水乙醇、聚乙二 醇400、丙二醇、N，N 二甲基乙酰胺中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選無水乙醇、聚乙二醇 400中的一種或兩者的混合物。本發(fā)明還提供了一種鹽酸美法侖注射液的制備方法，該方法是通過如下步驟實(shí) 現(xiàn)先對(duì)注射用溶劑進(jìn)行脫水處理；然后稱取配方量的鹽酸美法侖至適量的脫水注射 用溶劑中，在25-80°C下加熱攪拌溶解，用脫水注射用溶劑定容至全量；用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié) pH值至2-7 ；加入重量體積百分含量為0.01%-2% (克/毫升)的針用活性炭，在25-80°C 的加熱溫度下吸附15-120分鐘；過濾、分裝、封口、消毒，即得鹽酸美法侖注射液。上述鹽酸美法侖注射液的制備方法，其中的脫水處理，是采用脫水劑脫水。采用脫水劑脫水處理具體是將脫水劑加入注射用溶劑中，攪拌脫水10-120分 鐘，過濾，得到脫水注射用溶劑；其中脫水劑選自無水硫酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鎂中的 一種，用量為0.5-15% (克/毫升)；優(yōu)選無水硫酸鈉，優(yōu)選用量為0.5-5% (克/毫升)； 其中所述的攪拌脫水時(shí)間，優(yōu)選15-90分鐘。本發(fā)明的一種鹽酸美法侖注射液的制備方法，所述的加熱攪拌溶解溫度，優(yōu)選 25-55 °C。本發(fā)明的一種鹽酸美法侖注射液的制備方法，所述的針用活性炭吸附工藝，活性 炭用量?jī)?yōu)選0. 5-1. 5% (克/毫升)，吸附溫度優(yōu)選25-45°C，吸附時(shí)間優(yōu)選20-40分鐘。本發(fā)明的一種鹽酸美法侖注射液的制備方法，所述的過濾，是采用微孔濾膜或囊 式過濾器過濾。本發(fā)明一種鹽酸美法侖注射液的制備方法，所述的消毒，是采用高壓蒸汽、流通蒸 汽或過0. 22 ym微孔濾膜滅菌消毒，其中高溫滅菌溫度100-121°c，時(shí)間8_45分鐘。本發(fā)明的鹽酸美法侖注射液具有以下優(yōu)點(diǎn)①制劑穩(wěn)定由于該注射液是通過脫水處理得到的一種無水注射液，有效的克服 了藥物在潮濕環(huán)境下穩(wěn)定性較差的不足，從而保證了注射液長(zhǎng)期儲(chǔ)藏的穩(wěn)定性。②成本低該注射液是通過簡(jiǎn)單的溶解、過濾、滅菌等常見工藝制備而成的溶液 劑，無需凍干，克服了在凍干工藝制備過程中耗能、耗時(shí)大的不足，大大降低了患者的用藥 成本。③載藥量大該注射液是將鹽酸美法侖直接溶于注射用溶劑中制備而成，如在無 水乙醇中鹽酸美法侖溶解迅速，且溶解度大于40mg/m ；而在水中較難溶解，需輔助超聲加 熱等手段才能溶解，且溶解度小于3mg/ml，故將水溶液凍干后用生理鹽水復(fù)溶時(shí)往往溶解 不充分，需降低載藥量才能順利復(fù)溶凍干粉，導(dǎo)致載藥量較小。④可熱壓滅菌由于該注射液為無水注射液，可通過熱壓滅菌，滅菌前后藥物含量無明顯變化，從而保證注射液的無菌要求。而含水注射液、凍干粉末均不能通過熱壓滅菌， 由于其滅菌前后藥物含量大幅下降，故含水注射液和凍干粉針不能保證注射液的無菌性。⑤毒副作用小由于該注射液穩(wěn)定性大大提高，在配制與長(zhǎng)期儲(chǔ)藏過程中所降解 的降解產(chǎn)物較少，從而有效的降低了由于降解產(chǎn)物所引起的毒副作用。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，但本發(fā)明的實(shí)施不僅限于此。實(shí)施例1鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉4克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水15分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖1. 0克，至95毫升脫水無水乙醇中，在25°C下加熱攪拌溶解，然 后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為4. 5 ；加入0. 5克針用活性 炭，45°C下吸附30分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽 酸美法侖注射液。實(shí)施例2鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉30克，至200毫升的丙二醇中，攪拌脫水10分鐘，過濾，得脫水丙 二醇；稱取鹽酸美法侖2. 5克，至90毫升脫水丙二醇中，在80°C下加熱攪拌溶解，然后用脫 水丙二醇定容至全量100毫升；用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為6. 3 ；加入2克針用活性炭，60°C下吸附 20分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽酸美法侖注射液。 實(shí)施例3鹽酸美法侖注射液稱取無水氯化鈣20克，至200毫升的聚乙二醇400中，攪拌脫水60分鐘，過濾，得 脫水聚乙二醇400 ；稱取鹽酸美法侖0. 5克，至95毫升脫水聚乙二醇400中，在70°C下加 熱攪拌溶解，然后用脫水聚乙二醇400定容至全量100毫升；用乳酸調(diào)節(jié)pH值為3. 5 ；加入 1. 2克針用活性炭，80°C下吸附15分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽115°C滅菌 30分鐘，即得鹽酸美法侖注射液。實(shí)施例4鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鎂1. 0克，至200毫升的N，N 二甲基乙酰胺中，攪拌脫水90分鐘，過 濾，得脫水N，N 二甲基乙酰胺；稱取鹽酸美法侖4. 0克，至80毫升脫水N，N 二甲基乙酰胺 中，在35°C下加熱攪拌溶解，然后用脫水N，N 二甲基乙酰胺定容至全量100毫升；用蘋果酸 調(diào)節(jié)PH值為5. 2 ；加入0. 8克針用活性炭，40°C下吸附60分鐘；用0. 22 μ m微孔濾膜過濾， 分裝，封口，即得鹽酸美法侖注射液。實(shí)施例5鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鎂8克，至100毫升的無水乙醇與100毫升的聚乙二醇400的混合 液中，攪拌脫水70分鐘，過濾，得脫水混合溶劑；稱取鹽酸美法侖1. 5克，至95毫升脫水混 合溶劑中，在40°C下加熱攪拌溶解，然后用脫水混合溶劑定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào) 節(jié)PH值為4. 0 ；加入1. 0克針用活性炭，35°C下吸附40分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口， 流通蒸汽100°C滅菌45分鐘，即得鹽酸美法侖注射液。實(shí)施例6鹽酸美法侖注射液稱取無水氯化鈣6克，至60毫升的無水乙醇、120毫升的丙二醇、20毫升的聚乙二醇400的混合液中，攪拌脫水50分鐘，過濾，得脫水混合溶劑；稱取鹽酸美法侖2. 0克，至90 毫升脫水混合溶劑中，在50°C下加熱攪拌溶解，然后用脫水混合溶劑定容至全量100毫升； 用檸檬酸調(diào)節(jié)PH值為2. 0，加入1. 5克針用活性炭，30°C下吸附35分鐘；用囊式過濾器過 濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌8分鐘，即得鹽酸美法侖注射液。實(shí)施例7鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉2. 0克，至200毫升的聚乙二醇400中，攪拌脫水50分鐘，過濾， 得脫水聚乙二醇400 ；稱取鹽酸美法侖1. 0克，至95毫升脫水聚乙二醇400中，在55°C下加 熱攪拌溶解，然后用脫水聚乙二醇400定容至全量100毫升；用醋酸調(diào)節(jié)pH值為5. 1 ；加入 0. 5克針用活性炭，25°C下吸附40分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌 10分鐘，即得鹽酸美法侖注射液。 實(shí)施例8鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉9克，至20毫升的無水乙醇、180毫升的聚乙二醇400中，攪拌 脫水60分鐘，過濾，得脫水混合溶劑；稱取鹽酸美法侖0. 1克，至95毫升脫水混合溶劑中， 在40°C下加熱攪拌溶解，然后用脫水混合溶劑定容至全量100毫升；用蘋果酸調(diào)節(jié)pH值為 4.2 ；加入0.9克針用活性炭，65°C下吸附15分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽 121°C滅菌15分鐘，即得鹽酸美法侖注射液。實(shí)施例9鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉3. 0克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水10分鐘，過濾，得脫 水無水乙醇；稱取鹽酸美法侖3. 0克，至90毫升脫水無水乙醇中，在25°C下加熱攪拌溶解， 然后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為3. 5 ；加入0. 5克針用活 性炭，25°C下吸附30分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得 鹽酸美法侖注射液。實(shí)施例10鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉10克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水15分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖3. 5克，至95毫升脫水無水乙醇中，在40°C下加熱攪拌溶解，然 后用脫水無水乙醇定容至全量100 毫升；用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2. 5 ；加入1. 0克針用活性炭， 40°C下吸附20分鐘；用囊式過濾器過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽 酸美法侖注射液。實(shí)施例11鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉1. 6克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水80分鐘，過濾，得脫 水無水乙醇；稱取鹽酸美法侖4.0克，至80毫升脫水無水乙醇中，在50°C下加熱攪拌溶解， 然后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用醋酸調(diào)節(jié)pH值為3. 0 ；加入1. 5克針用活性 炭，25°C下吸附60分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽 酸美法侖注射液。實(shí)施例12鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉30克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水15分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖4. 0克，至95毫升脫水無水乙醇中，在45°C下加熱攪拌溶解，然 后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為7. 0 ；加入1. 4克針用活性 炭，45°C下吸附25分鐘；用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，分裝，封口，即得鹽酸美法侖注射液。
實(shí)施例13鹽酸美法侖注射液稱取無水氯化鈣1. 0克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水15分鐘，過濾，得脫 水無水乙醇；稱取鹽酸美法侖2. 0克，至95毫升脫水無水乙醇中，在40°C下加熱攪拌溶解， 然后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為5. 0 ；加入0. 05克針用活 性炭，50°C下吸附20分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，流通蒸汽100°C滅菌45分鐘，即得 鹽酸美法侖注射液。實(shí)施例14鹽酸美法侖注射液 稱取無水硫酸鈉2克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水100分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖2. 5克，至95毫升脫水無水乙醇中，在25°C下加熱攪拌溶解，然 后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用蘋果酸調(diào)節(jié)pH值為4. 5 ；加入0. 2克針用活性 炭，25°C下吸附30分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽 酸美法侖注射液。實(shí)施例15鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉7克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水20分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖1. 5克，至90毫升脫水無水乙醇中，在25°C下加熱攪拌溶解，然 后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為3. 8 ；加入0. 7克針用活性 炭，45°C下吸附30分鐘；用囊式過濾器過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得 鹽酸美法侖注射液。實(shí)施例16鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉4克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水45分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖1. 0克，至95毫升脫水無水乙醇中，在25°C下加熱攪拌溶解，然 后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為4. 4 ；加入2. 0克針用活性 炭，25°C下吸附60分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽 酸美法侖注射液。實(shí)施例17鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉2克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水15分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖1. 0克，至95毫升脫水無水乙醇中，在40°C下加熱攪拌溶解，然 后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為5. 5 ；加入0. 6克針用活性 炭，35°C下吸附30分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽 酸美法侖注射液。實(shí)施例18鹽酸美法侖注射液稱取無水氯化鈣6克，至200毫升的聚乙二醇400中，攪拌脫水120分鐘，過濾，得 脫水聚乙二醇400 ；稱取鹽酸美法侖1. 0克，至95毫升脫水聚乙二醇400中，在50°C下加熱 攪拌溶解，然后用脫水聚乙二醇400定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為3. 0 ；加入 1. 5克針用活性炭，40°C下吸附30分鐘；用囊式過濾器過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅 菌15分鐘，即得鹽酸美法侖注射液。實(shí)施例19鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉1克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水120分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖2. 5克，至95毫升脫水無水乙醇中，在25°C下加熱攪拌溶解，然后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)PH值為5. 2 ；加入0. 5克針用活性炭，25°C下吸附40分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽 酸美法侖注射液。實(shí)施例20鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉1. 8克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水80分鐘，過濾，得脫 水無水乙醇；稱取鹽酸美法侖10. 0克，至85毫升脫水無水乙醇中，在45°C下加熱攪拌溶 解，然后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)PH值為2. 0 ；加入1. 5克針用 活性炭，25°C下吸附60分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即 得鹽酸美法侖注射液。實(shí)施例21鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉5. 0克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水60分鐘，過濾，得脫 水無水乙醇；稱取鹽酸美法侖7. 5克，至80毫升脫水無水乙醇中，在50°C下加熱攪拌溶解， 然后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用醋酸調(diào)節(jié)pH值為7. 0 ；加入0. 2克針用活性 炭，25°C下吸附60分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽 酸美法侖注射液。實(shí)施例22鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉1. 0克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水90分鐘，過濾，得脫 水無水乙醇；稱取鹽酸美法侖7. 5克，至80毫升脫水無水乙醇中，在50°C下加熱攪拌溶解， 然后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2. 8 ；加入1. 5克針用活性 炭，25°C下吸附60分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽 酸美法侖注射液。 實(shí)施例23鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉10克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水50分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖5. 0克，至90毫升脫水無水乙醇中，在25°C下加熱攪拌溶解，然 后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用醋酸調(diào)節(jié)pH值為3. 0 ；加入0. 5克針用活性炭， 25°C下吸附60分鐘；用微孔濾膜過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽酸 美法侖注射液。實(shí)施例24鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉1克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水120分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖0. 1克，至80毫升脫水無水乙醇中，在50°C下加熱攪拌溶解，然 后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值為4. 0 ；加入0. 1克針用活性 炭，25°C下吸附60分鐘；用囊式過濾器過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得 鹽酸美法侖注射液。ν實(shí)施例25鹽酸美法侖注射液稱取無水硫酸鈉8克，至200毫升的無水乙醇中，攪拌脫水60分鐘，過濾，得脫水 無水乙醇；稱取鹽酸美法侖0. 2克，至80毫升脫水無水乙醇中，在25°C下加熱攪拌溶解，然 后用脫水無水乙醇定容至全量100毫升；用乳酸調(diào)節(jié)pH值為5. 5 ；加入1. 5克針用活性炭， 25°C下吸附60分鐘；用囊式過濾器過濾，分裝，封口，高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘，即得鹽 酸美法侖注射液。實(shí)施例26采用脫水與未脫水注射用溶劑所制備的鹽酸美法侖注射液的滅菌穩(wěn)定性比較1.樣品配制以本發(fā)明實(shí)施例1所制備的鹽酸美法侖注射液，作為試驗(yàn)樣品；采用未經(jīng)過脫水 處理的無水乙醇(含水量約為0. 3% )作為注射用溶媒，其它制備過程同實(shí)施例1，制備得 到對(duì)照樣品。2.滅菌條件高壓蒸汽121°C滅菌15分鐘。3.測(cè)定方法3. 1色譜條件采用高效液相色譜法測(cè)定，流動(dòng)相為甲醇/水=75/25 ；檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm ；柱 溫:25°C03. 2樣品配制分別精密吸取滅菌前后的樣品0. 1ml，至25ml容量瓶中，用無水乙醇定容至刻度， 過濾，進(jìn)樣20 μ 1，記錄峰面積，計(jì)算滅菌后的藥物百分含量。4.結(jié)果結(jié)果見表1。表1采用脫水與未脫水注射用溶劑所制備的鹽酸美法侖注射液的滅菌穩(wěn)定性比 較
滅菌前峰面積 滅菌前峰面積 滅菌后百分含量~ 脫水1726.41724. 999.9% 5.結(jié)論該試驗(yàn)證明，鹽酸美法侖對(duì)水份穩(wěn)定性較敏感，未脫水的樣品，滅菌后含量下降了 10%左右，且雜質(zhì)峰明顯增大；而經(jīng)過脫水處理的樣品，滅菌前后藥物含量幾乎沒有變化， 且未見明顯雜質(zhì)峰出現(xiàn)。該實(shí)驗(yàn)充分證明，本發(fā)明的鹽酸美法侖無水注射液大大提高了藥 物的穩(wěn)定性，故脫水工藝是本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性特征，從而收到了顯著性的效果。實(shí)施例27本發(fā)明的鹽酸美法侖注射液與鹽酸美法侖凍干粉末的60°C加速穩(wěn)定性 的比較1.樣品配制1. 1試驗(yàn)樣品以本發(fā)明實(shí)施例1所制備的鹽酸美法侖注射液，作為試驗(yàn)樣品。1. 2凍干粉末的配制稱取鹽酸美法侖0. 2克、甘露醇10克，至90ml注射用水中，超聲30min，溶解，并定 容至100ml，分裝，凍干，壓蓋，即得鹽酸美法侖凍干粉末，作為對(duì)照樣品。2.考察條件分別考察本發(fā)明的注射液與凍干粉末，在60°C加速條件下的穩(wěn)定性。
3.測(cè)定方法3.1色譜條件采用高效液相色譜法測(cè)定，流動(dòng)相為甲醇/水=75/25 ；檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm;柱 溫:25°C03. 2樣品配制分別于5天、10天取樣，分別精密取注射液0. 1ml、凍干粉末約0. 05克，分別至 25ml容量瓶中，用無水乙醇定容至刻度，過濾，進(jìn)樣20μ 1。測(cè)定含量，計(jì)算滅菌后的藥物百 分含量。4.結(jié)果結(jié)果見表2。表2本發(fā)明的鹽酸美法侖注射液與鹽酸美法侖凍干粉末的60°C加速穩(wěn)定性的比 較 5.結(jié)論該試驗(yàn)證明，本發(fā)明的鹽酸美法侖注射液，60°C加速穩(wěn)定性良好，加速10天藥物 含量沒有明顯變化；而凍干粉末加速5天含量已大幅下降至20. 8%，雜質(zhì)峰明顯增大；且凍 干粉末用注射用水復(fù)溶時(shí)，部分藥物不能很好的溶解，需長(zhǎng)時(shí)間振搖才能溶解。我們知道， 凍干制劑中結(jié)合水是無法去除的，即只要是凍干制劑，必然有水份存在，也就必然導(dǎo)致水敏 感性藥物不穩(wěn)定。本發(fā)明的鹽酸美法侖注射液為無水制劑，有效的避免了水敏感性藥物不 穩(wěn)定的問題。該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了本發(fā)明的顯著效果。
權(quán)利要求
一種鹽酸美法侖注射液，其特征在于，是由鹽酸美法侖、注射用溶劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成，具體組分和用量如下其中的注射用溶劑是通過脫水處理后得到的無水溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸美法侖注射液，其特征在于，其中所述的注射用溶 劑選自無水乙醇、聚乙二醇400、丙二醇、N，N 二甲基乙酰胺中的一種或一種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸美法侖注射液，其特征在于，其中鹽酸美法侖含 量為5-80毫克/毫升。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸美法侖注射液，其特征在于，其中所述的pH值 調(diào)節(jié)劑是檸檬酸、乳酸、蘋果酸、鹽酸或醋酸，調(diào)節(jié)PH值至4-6。
5.一種如權(quán)利要求1所述的鹽酸美法侖注射液的制備方法，其特征在于該方法由以下 步驟組成先對(duì)注射用溶劑進(jìn)行脫水處理；然后稱取配方量的鹽酸美法侖至適量的脫水注射用溶 劑中，在25-80°C下加熱攪拌溶解，用脫水注射用溶劑定容至全量；用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH 值至2-7 ；加入重量體積百分含量為0. 01 % -2%克/毫升的針用活性炭，在25-80°C的加熱 溫度下吸附15-120分鐘；過濾、分裝、封口、消毒，即得鹽酸美法侖注射液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸美法侖注射液的制備方法，其特征在于，其中的脫水處 理，是將脫水劑加入注射用溶劑中，攪拌脫水10-120分鐘，過濾。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸美法侖注射液的制備方法，其特征在于，其中脫水劑是 無水硫酸鈉、無水氯化鈣或無水硫酸鎂，用量為0. 5-15%克/毫升。
8.根據(jù)權(quán)利要求5、6或7所述的鹽酸美法侖注射液的制備方法，其特征在于，所述的加 熱攪拌溶解溫度是25-55 °C。
9.根據(jù)權(quán)利要求5、6或7所述的鹽酸美法侖注射液的制備方法，其特征在于，所述的針 用活性炭用量是0. 5-1. 5%克/毫升，吸附溫度是25-45°C，吸附時(shí)間是20-40分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求5、6或7所述的鹽酸美法侖注射液的制備方法，其特征在于，所述的 過濾，是采用微孔濾膜或囊式過濾器過濾。
11.根據(jù)權(quán)利要求5、6或7所述的鹽酸美法侖注射液的制備方法，其特征在于，所述的 消毒，是采用高壓蒸汽、流通蒸汽或過0. 22 ym微孔濾膜滅菌消毒。12、根據(jù)權(quán)利要求11所 述的鹽酸美法侖注射液的制備方法，其特征在于，其中的高溫蒸汽滅菌溫度是ioo-i2rc， 時(shí)間是8-45分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。鹽酸美法侖在水中極不穩(wěn)定性，數(shù)小時(shí)后藥物大量降解，產(chǎn)生引發(fā)毒副作用的雜質(zhì)，故不適合將其直接配制成藥物水溶液長(zhǎng)期儲(chǔ)藏。本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的鹽酸美法侖注射液，該注射液是由鹽酸美法侖、注射用溶劑、pH值調(diào)節(jié)劑組成，其中注射用溶劑是通過脫水處理后得到的無水溶劑。本發(fā)明的鹽酸美法侖注射液，具有制劑穩(wěn)定、成本低、可熱壓滅菌、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101856325SQ201010198648
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者侯麗紅, 高保安 申請(qǐng)人:上海麗思化工科技有限公司