專利名稱：：具有其中配置有活性成分的凹槽的片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供一種通過形成具有凹槽的安慰劑片，并將活性藥用成分、藥物或原料藥填充到凹槽(concavity)中來制備含有活性成分的片劑的方法。本發(fā)明還提供這樣制備的片劑。
背景技術(shù)：
：藥物制劑領(lǐng)域中制備片劑的常規(guī)方法可以概括如下。將活性藥用成分(“API”)、藥物或原料藥與賦形劑混合。在濕法制粒中，將該混合物與水或有機溶劑制粒以形成顆粒，然后干燥?？蛇x地，在干法制粒中，通過使用緊壓法或壓縮塊法制粒該混合物以形成顆粒。使這樣制得的顆粒進行研磨工序以減小粒徑，然后，如果需要，將其與其它賦形劑混合，形成最終的混合物或摻合物。將該最終混合物壓制形成片劑。直接壓片法是另一種制備片劑的標準方法。在這種方法中，將API、藥物或原料藥與賦形劑混合，而無需上述的制粒工序，將該混合物或摻合物壓制成片劑。然而，這些制備片劑的常規(guī)方法會產(chǎn)生危險的藥物粉末或粉塵混合物，其在加工場所或設(shè)備內(nèi)產(chǎn)生，對那些暴露在這個環(huán)境中的人造成不期望的健康危害。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種制備片劑的方法，其中在制備過程中人與藥物粉末或粉塵的接觸被最小化，由此參與人員的健康可以得到保護。換而言之，這種方法在環(huán)境的安全和健康的立場上是有利的。另外，本發(fā)明是經(jīng)濟有效的，其保持了低制備成本，因此對消費者是有利的。本發(fā)明制備片劑的方法包括幾個步驟。首先，制備安慰劑混合物。然后，將安慰劑混合物壓制為具有一個凹槽或多個凹槽的片劑。這樣的凹槽的一些實例為針孔和壓痕(indentation)0獨立于這些安慰劑片之外，制備API、藥物或原料藥的分散體。這里的術(shù)語“分散體”指溶液、混懸液、乳液、混合物或熱熔體。分散體可以含有多種API、藥物或原料藥，或者多種分散體可以應(yīng)用于安慰劑片的多種API、藥物或原料藥制備。接下來，將定量的分散體應(yīng)用到所述片劑的凹槽中。在該給劑量步驟之后，如果需要，干燥片劑。任選地，可以將粘合或包衣分散體施加到凹槽中，以幫助保護或增強API、藥物或原料藥粘合到片劑上。在該制備過程中，將API、藥物或原料藥處理成分散體形式，其減少了片劑制備過程中進入到空氣中的API、藥物或原料藥的量。更進一步地，一旦所述片劑干燥，API、藥物或原料藥被俘獲在凹槽內(nèi)部。這防止了制備或裝運過程中API、藥物或原料藥從片劑上被摩擦下來。因此，在從最初的制備到最終使用者的全程中抑制了藥物粉末或粉塵的產(chǎn)生。本發(fā)明也涉及通過該方法制備的片劑。圖1為具有一個凹槽的片劑的截面圖，其中凹槽為針孔的形式。圖2為在片劑的相對面上具有兩個凹槽的片劑的截面圖，其中凹槽為針孔的形式。圖3為具有一個凹槽的片劑的截面圖，其中凹槽為壓痕的形式。圖4為在片劑的相對面上具有兩個凹槽的片劑的截面圖，其中凹槽為壓痕的形式。圖5為具有一個凹槽的片劑面的俯視圖。圖6顯示了用于制備具有針孔的片劑的具有突出針(projectionpin)的片劑沖壓機。圖7顯示了用于制備具有壓痕的片劑的具有突出齒輪(projectioncog)的片劑沖壓機。圖8顯示了一個制備示意圖，其中將只具有一個凹槽的帶凹槽安慰劑片重新定向，以使所有凹槽都面朝上，為給劑量步驟做好準備。圖9顯示了一個制備示意圖，其中將活性成分分散體施加到安慰劑片的凹槽中，并將該片劑干燥，然后在多道輸送機上進行質(zhì)量控制。圖10顯示了一個制備示意圖，其中將活性成分分散體施加到安慰劑片的凹槽中，并將該片劑干燥，然后在單道輸送機上進行質(zhì)量控制。具體實施例方式在本發(fā)明中，“片劑”定義為固體藥物劑量形式，其包含一種或多種活性藥用成分(API)、藥物或原料藥，以及適合的賦形劑，并通過壓制或模壓方法制備。通過壓制形成的片劑的實例包括糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片、多重壓制片劑(例如層狀片劑和壓制包衣片劑或干包衣片劑)、控釋片劑、溶液用途片(solutionpurposetablets)、泡騰片、壓制栓劑/插入劑、口含片和舌下片。通過模壓形成的片劑的實例包括分散片和皮下注射片。制備片劑的方法的實例包括濕法制粒(包括高剪切制粒和流化床制粒)、干法制粒和直接壓片。賦形劑的實例包括有助于賦予制劑滿意的加工和壓制性質(zhì)的物質(zhì)(例如稀釋劑、粘合劑或制粒劑、潤滑劑和助流劑)，以及有助于影響成品片劑的另外期望的物理性質(zhì)的物質(zhì)(例如崩解劑、著色劑和調(diào)味劑)。稀釋劑的實例包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉和糖粉。粘合劑或制粒劑的實例包括淀粉、明膠、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖)、天然或合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、角叉菜提取物、Panwar膠、印度膠、依莎貝果殼粘液(mucilageofisapolhusks)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁鎂和落葉松阿拉伯半聚乳糖(larcharabogalactan))、聚乙二醇、乙基纖維素、蠟、水和乙醇。潤滑劑的實例包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油和聚乙二醇(PEG)。助流劑的實例包括膠體二氧化硅(Cab-o-sil)和滑石粉(不含石棉)。崩解劑的實例包括淀粉(例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉以及羧甲基淀粉鈉)、粘土、纖維素(例如交聯(lián)羧甲基纖維素)、海藻酸鹽、樹膠和交聯(lián)聚合物(例如交聯(lián)聚維酮)。著色劑的實例包括赤蘚紅、酒石黃和焦糖。調(diào)味劑的實例包括薄荷油、甘露醇和乳糖。在本發(fā)明中，“凹的”物體被定義為具有如下性質(zhì)的物體，其內(nèi)部存在兩個點，它們之間的連接線段包含不在該物體內(nèi)的點{E}。凹的物體的“凹槽”被定義為連續(xù)連接的這樣的{E}點的總和。一個凹的物體可以具有多于一個的凹槽。凹的物體的一個實例是具有一個針孔或壓痕的圓形片劑，其中針孔或壓痕構(gòu)成了凹槽。在本發(fā)明的制備片劑的方法中，首先制備僅含有賦形劑的安慰劑混合物。然后，將該安慰劑混合物壓制為具有一個凹槽例如針孔或壓痕的片劑。該片劑也可以具有兩個凹槽，其可以在片劑的相對面上形成，或它們還可以具有多于兩個凹槽。這樣的帶凹槽片劑的實例顯示在圖1至圖4中。帶凹槽片劑(包括其凹槽)的形狀不受特別的限制。例如，其可以是盤狀的、球形的、橢圓形的、囊狀的、長方形的、圓柱形的、三棱形的、正方形的或矩形的、五棱形的、六棱形的、八棱形的或任何其他形狀的。凹槽的開口的形狀不受到特別的限制。例如，其可以是圓形的、橢圓的、三角形的、正方形的、菱形的、矩形的、五邊形的、六邊形的、八邊形的或任何其它形狀的。圖5顯示了圓形開口的實例。當測量到底部時，凹槽的深度優(yōu)選地在0.1mm以上至3.0mm以下的范圍，更優(yōu)選地在0.5mm以上至2.5mm以下的范圍，更進一步優(yōu)選地在1.0mm以上至2.0mm以下的范圍。當測量其最大跨距時，凹槽開口的尺寸優(yōu)選地在0.5mm以上至5.0mm以下的范圍，更優(yōu)選地在1.0mm以上至4.0mm以下的范圍，更進一步優(yōu)選地在1.2mm以上至3.0mm以下的范圍。壓片裝置通常包括一個能從底部嵌入沖模的下沖，以及一個具有相同形狀和直徑的頭的上沖，并且其在將形成片劑的材料填裝入沖?？臻g后，從上方進入沖模空間。具有凹槽的片劑可以通過具有合適突出部分的沖壓機制備。用于制備具有針孔以及具有壓痕的片劑的這種沖壓機的實例分別顯示在圖6和7中。對于制備的僅具有一個凹槽的帶凹槽安慰劑片，該片劑必須在某些點重新定向，以使所有的凹槽都面向上，為接下來的給劑量步驟作準備。這個步驟的一個實例顯示在圖8中，其中單道輸送機被用于該檢測和重新定向的步驟。另一方面，對于在兩個平面表面都具有凹槽的平面形狀的安慰劑片，重新定向的步驟是不必要的。這是因為當放下片劑時，兩個凹槽總有一個會自動朝上。因此，即使兩個凹槽中僅僅有一個用于給劑量的目的，在安慰劑片上形成兩個凹槽也簡化了制備方法。這可以例如通過在壓制裝置的上下沖上都具有所需的突出部分來實現(xiàn)。獨立于上述的安慰劑片，制備API、藥物或原料藥的分散體。用于本發(fā)明的目的，“分散體”定義為溶液、混懸液、乳液、混合物或熱熔體。所述分散體可以含有多種API、藥物或原料藥，或者多種分散體可以用多種API、藥物或原料藥制備，以應(yīng)用于安慰劑片。然后，將如此制備的定量的分散體添加到安慰劑片的凹槽中。在該給劑量步驟之后，如果需要，干燥片劑。干燥方法的例子包括風干、烘干、流化床干燥和微波干燥。多道和單道輸送機用于這個步驟的示意圖分別顯示在圖8和圖9中。所述圖還包含一個用于質(zhì)量控制目的的聯(lián)機紅外線檢測器，以檢測并排除未給劑量的或部分給劑量的片劑。每片片劑中API、藥物或原料藥的劑量優(yōu)選地在0.OOlmg以上至20mg以下的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在0.005mg以上至10mg以下的范圍內(nèi)，更進一步優(yōu)選地在0.Olmg以上至5mg以下的范圍內(nèi)。任選地，在給劑量的步驟之后，可以將粘合或包衣分散體施加到凹槽上，以幫助保護或增強API、藥物或原料藥粘合到片劑上。然后，該片劑可以進行干燥步驟。片劑的薄膜包衣是一種工業(yè)常規(guī)操作。本發(fā)明以靈活的方式進行這種操作。也就是，可以在將活性成分分散體施加到凹槽之前或之后對片劑進行薄膜包衣。本發(fā)明的片劑也可以被設(shè)計為具有為了識別的目的而增加的標識或代號。最后，如果需要，最初的片劑也可以含有API、藥物或原料藥。在這種情況下，最終片劑可以為含有兩種或多種活性成分的組合產(chǎn)品。下面提供本發(fā)明的實施例。然而，本發(fā)明的范圍并不限于這些實施方案。實施例1安慰劑片的制備以下所示的配方可以用于制備安慰劑片。制備安慰劑片的步驟如下。A.將項目#1、2、3和4裝載到合適尺寸的攪拌器中，并將它們混合約5分鐘。B.將步驟A的混合粉末混合物過#30目篩。C.將步驟B的過篩混合粉末混合物再次裝載到攪拌器中，并將其混合約5分鐘。D.將項目#5過#30目篩，將該過篩的項目加入到步驟C的攪拌器中，并將它們混合約5分鐘。E.將該粉末混合物裝載到合適尺寸的容器中。F.使用在上沖具有突出針的5/16”圓形平盤，將步驟E的粉末混合物壓制為片劑。G.將片劑收集到合適尺寸的容器中。實施例2帶薄膜衣的安慰劑片的制備可以在將API、藥物或原料藥施加到凹槽之前或之后，將薄膜衣施加到凹槽安慰劑片上。以下所示的配方可以用于制備帶薄膜衣的安慰劑片。制備帶薄膜衣的安慰劑片的步驟如下。A.將項目#3加入到合適尺寸且裝備攪拌器的容器中。B.緩慢地將項目#2加入到步驟A的混合槽中，并持續(xù)攪拌直到包衣混懸液均勻。C.將項目#1的片劑裝載到合適尺寸的包衣鍋中，將步驟B的包衣混懸液施加到片劑上。D.在包衣混懸液施加完成后，干燥該片劑約10分鐘，然后將片劑冷卻。E.將項目#4放入包衣鍋中以拋光片劑。F.將片劑收集到合適尺寸的容器中。實施例3將API分散體應(yīng)用于安慰劑片以下所示的配方可以用于將API分散體應(yīng)用于安慰劑片。將API分散體應(yīng)用于安慰劑片的步驟如下。A.將項目#4裝入合適尺寸且裝備攪拌器的容器中。B.將項目#1、2和3加入到步驟A的混合槽中，攪拌它們直至它們?nèi)芙?，閉合并密封容器。C.基于API溶液的濃度，根據(jù)期望的劑量強度計算需要應(yīng)用的溶液的量。D.將預(yù)定量的溶液通過注射器針頭或合適的噴嘴尖端施加到安慰劑片中。E.干燥(風干、烘干或微波干燥)片劑后，將其收集到合適的容器中。實施例4將API分散體應(yīng)用于安慰劑片以下所示的配方可以用于將API分散體應(yīng)用于安慰劑片。7將API分散體應(yīng)用于安慰劑片的步驟如下。A.將項目#5裝入合適尺寸且裝備攪拌器的容器中。B.將項目#1、2、3和4加入到步驟A的混合槽中，攪拌直至它們?nèi)芙?，閉合并密封容器。C.基于API溶液的濃度，根據(jù)期望的劑量強度計算需要添加的溶液的量。D.將預(yù)定量的溶液通過注射器針頭或合適的噴嘴尖端添加到安慰劑片中。E.干燥(風干、烘干或微波干燥)片劑后，將其收集到合適的容器中。實施例5將API分散體應(yīng)用于安慰劑片以下所示的配方可以用于將API分散體應(yīng)用于安慰劑片。將API分散體應(yīng)用于安慰劑片的步驟如下。A.將項目#4和5裝入合適尺寸且裝備攪拌器的容器中。B.將項目#1、2和3加入到步驟A的混合槽中，攪拌直至它們?nèi)芙?，閉合并密封容C.基于API溶液的濃度，根據(jù)期望的劑量強度計算需要應(yīng)用的溶液的量。D.將預(yù)定量的溶液通過注射器針頭或合適的噴嘴尖端添加到安慰劑片中。E.干燥(風干、烘干或微波干燥)片劑后，將其收集到合適的容器中。實施例6將API分散體應(yīng)用于安慰劑片以下所示的配方可以用于將API分散體應(yīng)用于安慰劑片。將API分散體應(yīng)用于安慰劑片的步驟如下。A.將項目#3裝入合適尺寸且裝備攪拌器的容器中。B.將項目#1和2加入到步驟A的混合槽中，攪拌直至它們?nèi)芙猓]合并密封容器。C.基于API分散體的濃度，根據(jù)期望的劑量強度計算需要應(yīng)用的分散體的量。D.將預(yù)定量的分散體通過注射器針頭或合適的噴嘴尖端施加到安慰劑片中。E.干燥(風干、烘干、流化床干燥或微波干燥)片劑后，將其收集到合適的容器中。實施例7將API分散體應(yīng)用于含有API的片劑以形成組合產(chǎn)品以下所示的配方可以用于將API分散體應(yīng)用于含有API的片劑以制備組合產(chǎn)品。第一部分制備包含API的片劑制備片劑的步驟如下。A.將項目#1、2、3、4和5加入到合適尺寸的攪拌器中，將它們混合約10分鐘。B.將步驟A的混合物過具有合適篩孔尺寸的篩，將篩過的混合物加入到步驟A的相同攪拌器中，將其混合約5分鐘。C.將項目#6加入到步驟B的攪拌器中，將它們混合約5分鐘。D.將該粉末混合物裝載到合適尺寸的容器中。E.使用期望的在上沖上有突出針的壓片工具將步驟D的粉末混合物壓制成片劑。F.將片劑收集到合適尺寸的容器中。9第二部分制備并將API分散體應(yīng)用于片劑將API分散體應(yīng)用于上述第一部分制備的片劑的步驟如下。G.將項目#9裝入合適尺寸且裝備攪拌器的容器中。H.將項目#7和8加入到步驟G的混合槽中，攪拌直至它們?nèi)芙猓]合并密封容器。I.基于API分散體的濃度，根據(jù)期望的劑量強度計算需要應(yīng)用的分散體的量。J.將預(yù)定量的分散體通過注射器針頭或合適的噴嘴尖端加入到上述第一部分制備的片劑中。K.干燥(風干、烘干、流化床干燥或微波干燥)片劑后，將其收集到合適的容器中。實施例8將API分散體應(yīng)用于含有API的片劑以形成控釋組合產(chǎn)品以下所示的配方可以用于將API分散體應(yīng)用于含有API的片劑以制備控釋組合產(chǎn)品。第一部分控釋片劑的制備制備控釋片劑的步驟如下。A.將項目#1、2和3過具有合適篩孔尺寸的篩，將篩過的項目加入到合適尺寸的攪拌器中，并將它們混合約5分鐘。B.將項目#4加入步驟A的攪拌器中，將它們混合約5分鐘。C.將安慰劑粉末混合物裝載到合適尺寸的容器中。D.將項目#5、6、7和8過具有合適篩孔尺寸的篩，將篩過的項目加入到合適尺寸的攪拌器中，將它們混合約5分鐘。E.將項目#9加入到步驟D的攪拌器中，將它們混合約5分鐘。F.將該控釋粉末混合物裝載到合適尺寸的容器中。G.設(shè)置裝備有雙層功能的壓片機，其中下沖為平面工具(plaintooling)，而上沖具有突出針。H.使用來自步驟C的安慰劑粉末混合物和來自步驟F的控釋粉末混合物壓制雙層片劑，其中所述片劑具有位于安慰劑側(cè)的針孔。I.將片劑收集到合適尺寸的容器中。第二部分制備并將API分散體應(yīng)用于控釋片劑將API分散體應(yīng)用于上述第一部分制備的控釋片劑的步驟如下。J.將項目#12裝入到合適尺寸且裝備攪拌器的容器中。K.將項目#10和11加入到步驟J的混合槽中，攪拌直至它們?nèi)芙?，閉合并密封容器。L.基于API分散體的濃度，根據(jù)需要的劑量強度計算需要應(yīng)用的分散體的量。M.將預(yù)定量的分散體通過注射器針頭或合適的噴嘴尖端加入到上述第一部分制備的控釋片劑中。N.干燥(風干、烘干、流化床干燥或微波干燥)片劑后，將其收集到合適的容器中。權(quán)利要求一種片劑，其包含成分，選自活性藥用成分、藥物和原料藥；和賦形劑；其中所述片劑具有一個凹槽或多個凹槽；并且所述成分全部置于所述一個凹槽或多個凹槽的至少一個之中。2.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其中所述片劑具有多于一個的凹槽。3.根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其中所述片劑只具有兩個凹槽，且這兩個凹槽位于片劑的相對側(cè)。4.根據(jù)權(quán)利要求3的片劑，其中所述成分僅全部置于兩個凹槽中的一個內(nèi)。5.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其中當測量至底部時，所述成分全部置于其內(nèi)的凹槽具有的深度范圍為0.1mm以上至3.0mm以下。6.根據(jù)權(quán)利要求5的片劑，其中所述凹槽的深度范圍為0.5mm以上至2.5mm以下。7.根據(jù)權(quán)利要求6的片劑，其中所述凹槽的深度范圍為1.0mm以上至2.0mm以下。8.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其中當測量其最大跨距時，所述成分全部置于其內(nèi)的凹槽的開口具有的尺寸范圍為0.5mm以上至5.0mm以下。9.根據(jù)權(quán)利要求8的片劑，其中所述凹槽開口的尺寸范圍為1.0mm以上至4.0mm以下。10.根據(jù)權(quán)利要求9的片劑，其中所述凹槽開口的尺寸范圍為1.2mm以上至3.0mm以下。11.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其中全部置于所述片劑的一個凹槽或多個凹槽的至少一個之中的成分的量的范圍為0.OOlmg以上至20mg以下。12.根據(jù)權(quán)利要求11的片劑，其中所述成分的量的范圍為0.005mg以上至10mg以下。13.根據(jù)權(quán)利要求12的片劑，其中所述成分的量的范圍為0.Olmg以上至5mg以下。14.一種制備片劑的方法，其包括以下步驟制備具有一個凹槽或多個凹槽的片劑；和將包含選自活性藥用成分、藥物和原料藥的成分的分散體配置于所述片劑的一個凹槽或多個凹槽的至少一個之中。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在制備步驟中形成的片劑具有多于一個的凹槽。16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中在制備步驟中形成的片劑只具有兩個凹槽，且這兩個凹槽位于片劑的相對側(cè)。17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在配置步驟中，所述配置于片劑的一個凹槽或多個凹槽的至少一個之中的分散體中含有的成分的量的范圍為0.OOlmg以上至20mg以下。18.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在配置步驟中，所述配置于片劑的一個凹槽或多個凹槽的至少一個之中的會散體中含有的成分的量的范圍為0.005mg以上至10mg以下。19.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在配置步驟中，所述配置于片劑的一個凹槽或多個凹槽的至少一個之中的分散體中含有的成分的量的范圍為0.Olmg以上至5mg以下。全文摘要本發(fā)明提供一種制備片劑的方法。該方法的一個實例包括制備一種只含有賦形劑的安慰劑混合物。該安慰劑混合物被壓制為具有例如為針孔或壓痕的凹槽型片劑。另外，制備含有活性藥用成分、藥物或原料藥的分散體。將預(yù)定量的該分散體配置入那些凹槽中，并干燥這些片劑。在這種方法中，將活性成分處理成分散體形式而不是固體形式。另外，一旦所述片劑干燥，立刻將活性成分捕集在凹槽內(nèi)，并且保持不暴露于外部的物理摩擦。結(jié)果，在制備和裝運過程中，人與活性成分的粉末或粉塵的接觸可以以經(jīng)濟有效的方式最小化。本發(fā)明也涉及通過該方法制備的片劑。文檔編號A61K9/44GK101849923SQ20101018736公開日2010年10月6日申請日期2010年3月12日優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日發(fā)明者C-M·詹申請人:伊諾維斯塔公司