專利名稱：用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的貼片和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的實(shí)施方案涉及用于治療鐵缺乏癥的貼片和方法。更具體來說，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及包括向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送鐵的貼片和方法。
背景技術(shù)：
目前，鐵通過腸胃外或口服給藥。鐵通過各種不同的鐵制劑口服給藥，所述制劑形式包括溶液、片劑或腸溶包衣制劑。最常用形式的口服鐵制劑是硫酸亞鐵和葡萄糖酸亞鐵。 與葡萄糖酸亞鐵相比，硫酸亞鐵較便宜，并且其中含有較多元素鐵，但是伴有更多胃腸副作用。典型情況下，每天三次給藥一片口服鐵，其劑量約為每天325mg。但是，本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，325mg增補(bǔ)劑可能由富馬酸亞鐵或葡萄糖酸亞鐵制成，事實(shí)上每粒只含IOOmg元素鐵，其余質(zhì)量是富馬酸根或葡萄糖酸根抗衡離子。此外，該鐵劑量只有一小部分被實(shí)際吸收?？诜F制劑有許多缺點(diǎn)。首先和最重要的是，它們引起胃腸副作用，包括惡心、胃脹、便秘和腹瀉。這導(dǎo)致在服用這些增補(bǔ)劑的患者中約40-66%的患者中斷鐵補(bǔ)充。此外， 鐵的吸收是不定的，并受到口服攝取其他化合物的影響。例如，口服攝取食品使鐵的吸收減少約50%，這是成問題的，因?yàn)樵S多患者隨食物服用鐵以便減輕胃腸副作用。其次，已知許多藥物減少鐵的吸收。例如，已知口服攝取解酸劑和降低胃pH的其他藥物減少鐵的吸收。反過來，口服攝取鐵也降低許多藥物的吸收，包括抗生素。此外，許多與鐵缺乏性貧血癥相關(guān)的病癥對口服鐵增補(bǔ)響應(yīng)不良，因?yàn)殍F不能通過胃腸系統(tǒng)的細(xì)胞被適當(dāng)吸收。對于某些腸的炎性病癥例如克隆病來說，尤為如此。此外， 與功能性鐵缺乏癥相關(guān)的疾病例如腎衰的貧血癥，也與口服給藥的鐵的吸收受限有關(guān)。對于許多其他與功能性鐵缺乏癥相關(guān)的所謂“炎性病癥”、例如與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自體免疫疾病相關(guān)的病癥以及癌癥或癌癥化療治療繼發(fā)的貧血癥來說，情況也是如此。在患有這些病癥并用紅細(xì)胞生成素進(jìn)行治療、因而對鐵的需求相當(dāng)大地增加的患者中，情況尤為如此。口服鐵給藥的可替代治療策略是通過注射給藥鐵。盡管鐵可以肌肉內(nèi)注射，但由于與注射過程本身有關(guān)的疼痛，這種注射很少進(jìn)行。因此，當(dāng)通過注射方法向患者給藥鐵時(shí)，它典型地靜脈內(nèi)給藥。通過注射鐵治療鐵缺乏癥可以使用各種不同手段。過去，只有一種鐵制劑可用于注射——右旋糖酐鐵(iron dextran) 0盡管能有效校正鐵缺乏癥，但右旋糖酐鐵的注射有
5幾個(gè)限制。右旋糖酐鐵必須給藥經(jīng)過幾小時(shí)，以降低對患者的風(fēng)險(xiǎn)，但是盡管采取這種預(yù)防措施，10-15 %的患者仍發(fā)生過敏類型的副作用，其有時(shí)導(dǎo)致患者在右旋糖酐鐵注射后死亡。右旋糖酐鐵注射的這些副作用導(dǎo)致了新的靜脈內(nèi)鐵注射液形式，即使用葡萄糖酸亞鐵和蔗糖亞鐵。這些鐵的形式同等有效，已變成目前使用的優(yōu)選類型的鐵。但是，大多數(shù)患者使用某些類型的載荷方式進(jìn)行治療，其中在幾天到幾周內(nèi)給藥幾百毫克鐵，然后在每周或每月的基礎(chǔ)上間歇給藥每次注射約lOOmg。通過腸胃外途徑例如靜脈內(nèi)給藥的長期鐵給藥治療策略的方法具有幾個(gè)缺點(diǎn)，最重要的是注射位點(diǎn)的局部疼痛以及接受注射的患者可能暴露于血液傳播性疾病。因此，在本技術(shù)領(lǐng)域中，對于為患有鐵缺乏癥的患者提供更方便和更有效的鐵增補(bǔ)形式，存在著需求。發(fā)明簡述在各種不同實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于經(jīng)皮遞送含治療有效量的鐵的組合物的貼片。在許多實(shí)施方案中，貼片被構(gòu)造成用于組合物的經(jīng)皮離子電滲遞送。在具體實(shí)施方案中，鐵采取一種或多種亞鐵鹽的形式。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，治療有效量的鐵是元素鐵，其可以從本文描述的任何含鐵化合物獲得。在相關(guān)實(shí)施方案中，一種或多種亞鐵鹽選自葡萄糖酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸亞鐵和富馬酸亞鐵。本發(fā)明的實(shí)施方案還提供了用于經(jīng)皮遞送組合物的貼片，所述組合物包含治療有效量的鐵(采取例如一種或多種亞鐵鹽的形式)以及至少一種選自下列的藥劑維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素和紅細(xì)胞生成素刺激劑。在具體實(shí)施方案中，維生素增補(bǔ)劑選自硫胺、 核黃素、煙酸、泛酸、吡哆素、生物素、葉酸和鈷胺素。在其他具體相關(guān)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于經(jīng)皮遞送組合物的貼片，所述組合物在含鐵化合物中包含治療有效量的鐵，其中組合物還包含環(huán)糊精。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的貼片還包含含鐵組合物，其包含一種或多種經(jīng)皮滲透劑。因此，在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于經(jīng)皮遞送本發(fā)明的藥物組合物的貼片，所述組合物包含來自一種或多種含鐵化合物的治療有效量的鐵，和/或一種或多種選自下列的化合物或藥劑維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素刺激劑、紅細(xì)胞生成素、可藥用載體、 經(jīng)皮滲透劑和環(huán)糊精。此外，在這些以及相關(guān)實(shí)施方案中，貼片可被構(gòu)造成用于各種藥物組合物的離子電滲經(jīng)皮遞送，并可以包括電極和藥物組合物的儲(chǔ)庫。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的貼片，其中貼片中的鐵的治療有效量在約IOmg到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)。此外，具體實(shí)施方案提供了用于離子電滲遞送該范圍和下面描述的其他范圍內(nèi)的鐵的貼片。在相關(guān)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的貼片，其中貼片中的鐵的治療有效量在約IOmg到約300mg元素鐵的范圍內(nèi)。在更具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的貼片，其中貼片中的鐵的治療有效量在約IOmg到約IOOmg元素鐵的范圍內(nèi)。在更具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的貼片，其中貼片中的鐵的治療有效量在約IOmg到約50mg元素鐵的范圍內(nèi)。
在各種不同實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法。該方法包括使個(gè)體與含有含治療有效量的鐵的組合物的貼片相接觸，并向個(gè)體遞送貼片中的鐵。在具體實(shí)施方案中，個(gè)體被給藥一種或多種亞鐵鹽形式的鐵。在相關(guān)實(shí)施方案中，個(gè)體被給藥一種或多種亞鐵鹽形式的鐵，所述亞鐵鹽選自葡萄糖酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸亞鐵和富馬酸亞鐵。本發(fā)明還提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法。該方法包括使個(gè)體與用于經(jīng)皮遞送組合物的貼片相接觸，所述組合物包含治療有效量的鐵(例如采取一種或多種亞鐵鹽的形式)和至少一種選自下列的藥劑維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素和紅細(xì)胞生成素刺激劑。在具體實(shí)施方案中，維生素增補(bǔ)劑選硫胺、核黃素、煙酸、泛酸、吡哆素、生物素、葉酸和鈷胺素。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法。該方法包括使個(gè)體與用于經(jīng)皮遞送組合物的貼片相接觸，所述組合物在含鐵化合物中包含治療有效量的鐵，其中組合物還包含環(huán)糊精。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法。該方法包括使個(gè)體與本發(fā)明的貼片相接觸，其中含鐵組合物還包含一種或多種經(jīng)皮滲透劑。因此，在各種不同實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法。該方法包括使個(gè)體與含有本發(fā)明的藥物組合物的貼片相接觸，所述藥物組合物包含來自一種或多種含鐵化合物的治療有效量的鐵，和/或一種或多種選自下列的化合物或藥劑維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素刺激劑、紅細(xì)胞生成素、可藥用載體、經(jīng)皮滲透劑和環(huán)糊精。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法。該方法包括使個(gè)體與用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的貼片相接觸，其中貼片中的鐵的治療有效量在約IOmg到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)。在相關(guān)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法。該方法包括使個(gè)體與用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的貼片相接觸，其中貼片中的鐵的治療有效量在約IOmg到約300mg元素鐵的范圍內(nèi)。在更具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法。該方法包括使個(gè)體與用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的貼片相接觸，其中貼片中的鐵的治療有效量在約IOmg到約IOOmg元素鐵的范圍內(nèi)。 在更具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法。該方法包括使個(gè)體與用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的貼片相接觸，其中貼片中的鐵的治療有效量在約IOmg到約50mg元素鐵的范圍內(nèi)。在各種不同實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法，該方法包含使個(gè)體與含有含治療有效量的鐵的組合物的貼片相接觸并向個(gè)體遞送貼片中的鐵的步驟。在相關(guān)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵組合物的方法，該方法包括使個(gè)體與含有含治療有效量的鐵的組合物的貼片相接觸，向個(gè)體遞送貼片中含治療有效量的鐵的組合物，并且還包含向個(gè)體主動(dòng)遞送貼片中含治療有效量的鐵的組合物。在具體實(shí)施方案中，主動(dòng)遞送貼片中含治療有效量的鐵的組合物的方法，可以選自熱促滲、離子電滲、磁促滲和超聲促滲。在具體相關(guān)實(shí)施方案中，含治療有效量的鐵的組合物連續(xù)或間歇遞送。在更具體的相關(guān)實(shí)施方案中，含治療有效量的鐵的組合物經(jīng)過約一天到約一個(gè)月的時(shí)段被連續(xù)遞送。在其他具體相關(guān)實(shí)施方案中，含治療有效量的鐵的組合物經(jīng)過約一天到約一周的時(shí)段被連續(xù)遞送。在其他具體相關(guān)實(shí)施方案中，含治療有效量的鐵的組合物經(jīng)過約一天到約三天的時(shí)段被連續(xù)遞送。在其他實(shí)施方案中，含治療有效量的鐵的組合物可以經(jīng)過約一天的時(shí)段被連續(xù)遞送。在各種不同實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了用于在個(gè)體中治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥的方法，該方法包括使個(gè)體與本發(fā)明的任一貼片相接觸并向個(gè)體遞送治療有效量的鐵，從而在個(gè)體中預(yù)防和/或治療鐵缺乏癥。在相關(guān)實(shí)施方案中，包括使個(gè)體與本發(fā)明的任一貼片相接觸并向個(gè)體遞送治療有效量的鐵從而在個(gè)體中預(yù)防和/或治療鐵缺乏癥的、用于在個(gè)體中治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥的方法，還包括給藥腸胃外或口服治療有效量的鐵。在具體實(shí)施方案中，給藥是腸胃外給藥。在某些具體實(shí)施方案中，腸胃外給藥可以在使個(gè)體與本發(fā)明的實(shí)施方案所提供的任一貼片接觸之前進(jìn)行。在其他具體實(shí)施方案中，腸胃外給藥可以是靜脈內(nèi)給藥。在其他具體實(shí)施方案中，腸胃外給藥可以是皮下給藥。在其他具體實(shí)施方案中，給藥可以是口服。 在某些具體實(shí)施方案中，口服給藥在使個(gè)體與本發(fā)明的實(shí)施方案所提供的任一貼片接觸之前進(jìn)行。此外，在具體實(shí)施方案中，由本發(fā)明的實(shí)施方案所提供的任一貼片遞送的鐵的量或鐵的遞送速率，可以根據(jù)給藥的腸胃外或口服劑量進(jìn)行調(diào)整，反之亦然。在相關(guān)實(shí)施方案中，用于在個(gè)體中治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥的方法還可以包括在使個(gè)體與本發(fā)明所提供的任一貼片接觸之前，給藥鐵的靜脈內(nèi)大丸(bolus)。所述大丸可含約500mg到1克鐵。本發(fā)明的方法的各種不同實(shí)施方案可以適用于治療和/或預(yù)防各種不同鐵缺乏癥。在具體實(shí)施方案中，個(gè)體患有無貧血的鐵缺乏癥。在其他相關(guān)實(shí)施方案中，對鐵缺乏癥正被治療以防止生長停滯、認(rèn)知失能和/或智力遲鈍。在某些其他實(shí)施方案中，鐵缺乏癥由以下引起慢性酒精中毒；營養(yǎng)不良；動(dòng)物蛋白和抗壞血酸消費(fèi)降低；妊娠、嬰兒或青少年對鐵的需求增加；吸收不良綜合征；以及減少鐵的胃腸吸收的食物或藥物。在具體實(shí)施方案中，個(gè)體患有鐵缺乏性貧血癥。在相關(guān)實(shí)施方案中，鐵缺乏性貧血癥是由下列因素引起的失血藥物、消化性潰瘍、痔瘡、創(chuàng)傷、外科手術(shù)、胃腸道出血、透析、 肺出血、子宮出血、月經(jīng)、分娩、尿道出血和獻(xiàn)血；原發(fā)性胃酸缺乏癥、使用降低胃酸pH的化合物繼發(fā)的繼發(fā)性胃酸缺乏癥；胃腸疾病；克隆??；潰瘍性結(jié)腸炎；口炎性腹瀉；胃搭橋手術(shù)；惡性貧血；腸道寄生蟲；鉤蟲感染；鞭蟲病；由使用紅細(xì)胞生成刺激劑引起的功能性鐵缺乏癥；炎性疾病自體免疫疾病 ’腎衰；癌癥；和β地中海貧血癥。在某些相關(guān)實(shí)施方案中，個(gè)體患有的鐵缺乏癥的特征為紅細(xì)胞的小紅細(xì)胞癥、血紅蛋白鐵結(jié)合能力低于20%、鐵蛋白水平低于 ομ g/L或轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵飽和水平低于20%。 在其他相關(guān)實(shí)施方案中，個(gè)體患有鐵蛋白水平低于100μ g/L的功能性鐵缺乏癥。在相關(guān)實(shí)施方案中，用于在個(gè)體中治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥的方法包括向個(gè)體主動(dòng)遞送貼片中的含治療有效量的鐵的組合物。在具體實(shí)施方案中，主動(dòng)遞送的方法選自熱促滲、離子電滲、磁促滲和超聲促滲。在每種情況下，貼片可以適合具體遞送方式。例如，可以通過在貼片中包含電極和含鐵化合物的儲(chǔ)庫，使貼片適合經(jīng)皮離子電滲遞送。在各種不同實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可適合治療/預(yù)防兒童、嬰兒或新生兒個(gè)體的鐵缺乏癥。在這些以及相關(guān)實(shí)施方案中，可以向兒童、嬰兒或新生兒給藥約Img到 IOOmg的治療有效量的鐵。在相關(guān)實(shí)施方案中，可以經(jīng)過約一天到約七天的時(shí)段向兒童、嬰兒或新生兒遞送治療有效量的鐵。在某些實(shí)施方案中，可以使用本文描述的貼片的一種或多種實(shí)施方案向這些個(gè)體主動(dòng)遞送治療有效量的鐵。在這些以及相關(guān)實(shí)施方案中，主動(dòng)遞送的方法可以包括熱促滲、離子電滲、磁促滲、超聲促滲及其組合。貼片可以適合每種方法或方法的組合。用于離子電滲遞送的貼片的實(shí)施方案可以包括一種或多種有源電極組件或返回電極組件。本發(fā)明的這些以及其他實(shí)施方案和方面的進(jìn)一步詳細(xì)情況，在下文中參考隨附的圖進(jìn)行更充分描述。


圖1是橫斷面視圖，顯示了皮膚的三個(gè)主要層表皮、真皮和皮下組織以及進(jìn)入皮膚的通路。圖2是包含用于各種治療劑的經(jīng)皮離子電滲遞送的貼片的系統(tǒng)的實(shí)施方案的側(cè)視圖。圖3是側(cè)視圖，顯示了經(jīng)皮貼片的實(shí)施方案。 圖4是側(cè)視圖，顯示了具有單層結(jié)構(gòu)的經(jīng)皮貼片的實(shí)施方案。圖5是側(cè)視圖，顯示了包含速率控制元件的多層經(jīng)皮貼片的實(shí)施方案。圖6是側(cè)視圖，顯示了包含位于儲(chǔ)庫與遞送層之間的速率控制元件的多層經(jīng)皮貼片的實(shí)施方案。圖7是側(cè)視圖，顯示了包含微針陣列的經(jīng)皮貼片的實(shí)施方案。圖8是微針的實(shí)施方案的透視圖。圖9是微針陣列的實(shí)施方案的透視圖。圖IOa-IOf是用于鐵或其他治療劑的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的實(shí)施方案的側(cè)視圖，該系統(tǒng)包括經(jīng)皮遞送貼片和微針陣列貼片或其他相關(guān)裝置。圖IOa-IOd顯示了使用微針陣列貼片在皮膚中產(chǎn)生微通道；圖IOe顯示了經(jīng)皮貼片的施用。圖IOf顯示了經(jīng)皮離子電滲貼片的施用。圖11是經(jīng)皮離子電滲貼片的實(shí)施方案的側(cè)視圖。圖12是經(jīng)皮離子電滲遞送系統(tǒng)的實(shí)施方案的側(cè)視圖。發(fā)明詳述本發(fā)明的實(shí)施方案提供了用于經(jīng)皮遞送包含治療有效量的鐵的組合物的裝置和方法。本發(fā)明的實(shí)施方案對于鐵缺乏癥、包括鐵缺乏性貧血癥的治療特別有用。因此，在各
9種不同實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了向需要的個(gè)體遞送含治療有效量的鐵的組合物。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“治療有效量”是指含鐵化合物諸如例如亞鐵鹽形式中的鐵，當(dāng)給藥于個(gè)體用于治療與鐵缺乏相關(guān)的或由其引起的狀態(tài)、疾病、障礙或病癥時(shí)，足以執(zhí)行這樣的治療的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)正治療的具體狀態(tài)、疾病、障礙或病癥及其嚴(yán)重性，以及正治療的個(gè)體的年齡、體重、身體狀況和反應(yīng)性而變化。因此，這些參數(shù)中的一種或多種可用于選擇和調(diào)整鐵的治療有效量。此外，也可以使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的藥理學(xué)方法例如劑量響應(yīng)曲線來確定所述量。在本文中使用時(shí)，術(shù)語狀態(tài)、障礙或病癥的“治療(treating)，，或“治療 (treatment)”是指(1)在可能患有與鐵缺乏相關(guān)或由其引起的狀態(tài)、疾病、障礙或病癥或?qū)ζ湟赘?、但是還沒有經(jīng)歷或顯示出所述狀態(tài)、疾病、障礙或病癥的臨床或亞臨床癥狀的個(gè)體中，阻止或延遲狀態(tài)、疾病、障礙或病癥的臨床癥狀的出現(xiàn)或發(fā)展，(2)抑制與鐵缺乏相關(guān)或由其引起的狀態(tài)、疾病、障礙或病癥，例如中止或減輕與鐵缺乏相關(guān)或由其引起的狀態(tài)、 疾病、障礙或病癥或其至少一種臨床或亞臨床癥狀的發(fā)展，或C3)緩解或改善與鐵缺乏相關(guān)或由其引起的狀態(tài)、疾病、障礙或病癥，例如引起與鐵缺乏相關(guān)或由其引起的狀態(tài)、疾病、 障礙或病癥或其至少一種臨床或亞臨床癥狀的減退或改善。對被治療對象的益處是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的，或至少可以被患者或醫(yī)生感知(例如使用本技術(shù)領(lǐng)域的已知臨床分析方法測量到的血細(xì)胞比容增加)。因此，本文考慮的方法和經(jīng)皮遞送裝置適合治療任何形式的鐵缺乏癥。經(jīng)皮遞送本發(fā)明的一部分實(shí)施方案考慮到了向需要的個(gè)體遞送含治療有效量的鐵(例如以亞鐵鹽的形式)的組合物的經(jīng)皮裝置。在具體實(shí)施方案中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物，在相關(guān)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人類。在具體實(shí)施方案中，人類是運(yùn)動(dòng)員、妊娠女性、絕經(jīng)前女性、絕經(jīng)后女性、青少年、兒童、嬰兒或新生兒。在某些實(shí)施方案中，個(gè)體可以選自青少年、兒童、嬰兒和新生兒。現(xiàn)在參考圖1，人類皮膚S包含真皮D、真皮下SD和表皮E。表皮具有幾層組織，即角質(zhì)層Sc、透明層、顆粒層、棘細(xì)胞層和基底層(以從皮膚的外表面向內(nèi)的次序標(biāo)出)。角質(zhì)層是藥物經(jīng)皮遞送中最顯著的障礙。角質(zhì)層典型厚約10-15μπι，其由排列成幾層的扁平的角質(zhì)化細(xì)胞(角質(zhì)細(xì)胞)構(gòu)成。角質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞間空間填充有脂類結(jié)構(gòu)，在物質(zhì)通過皮膚的滲透中可能發(fā)揮重要作用(Bauerova等，“用于經(jīng)皮藥物運(yùn)輸?shù)幕瘜W(xué)增強(qiáng)劑”(Chemical enhancers for transdermaldrug transport), European Journal of Drug Metabolism andPharmacokinetics, 2001, 26 (1/2) :85_94。角質(zhì)層下的表皮其余部分厚約 150 μ m。真皮D厚約l_2mm，并位于表皮之下。真皮D分布有各種毛細(xì)血管以及神經(jīng)突起。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)理解，藥物的經(jīng)皮給藥是為特定藥物組合物或化合物的腸胃外和口服遞送提供有效附屬給藥途徑的廣泛深入研究嘗試的主題內(nèi)容。例如， 本發(fā)明的實(shí)施方案提供了一些方法，在這些方法中可以向患有鐵缺乏癥的個(gè)體，通過口服或腸胃外途徑以組合物、例如包含一種或多種亞鐵鹽的藥物組合物的形式給藥治療有效量的鐵，以便快速建立起正常范圍的鐵水平，然后可以通過經(jīng)皮遞送裝置向個(gè)體給藥從組合物中的一種或多種含鐵化合物(例如亞鐵鹽)獲得的治療有效量的鐵，以便在一段持續(xù)的時(shí)間、例如數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)維持正常和/或健康的鐵水平。
本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)理解，對于包含鐵的組合物來說，經(jīng)皮遞送通常是優(yōu)選的長期給藥方式，因?yàn)橹貜?fù)或長期使用鐵的腸胃外給藥途徑經(jīng)常引起局部疼痛，并使接受注射的患者潛在地暴露于血液傳播的疾病下。此外，由于與鐵的口服給藥相關(guān)的胃腸副作用，包括惡心、胃脹、便秘和腹瀉，長期嚴(yán)格地通過口服給藥包含亞鐵鹽的含鐵組合物治療患有鐵缺乏癥的個(gè)體通常是不希望的。由于與所述組合物共同消費(fèi)食物、減少胃PH 的藥物或與影響鐵吸收的特定疾病、障礙或狀況例如克隆病相關(guān)的鐵的不良腸吸收，口服給藥的含鐵組合物的生物利用度也是問題。在具體實(shí)施方案中，本文中所述的含治療量的鐵的組合物的經(jīng)皮遞送，力圖通過改進(jìn)角質(zhì)層對組合物的實(shí)施方案的滲透性，來增加所述組合物的療效。在相關(guān)實(shí)施方案中， 本發(fā)明提供了針對被并入患者循環(huán)系統(tǒng)中的藥物組合物給藥的經(jīng)皮遞送方法，因此允許通過皮膚進(jìn)行組合物的系統(tǒng)性給藥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和/或經(jīng)皮遞送裝置包含增加分子通過皮膚的滲透性的化學(xué)增強(qiáng)劑。在其他實(shí)施方案中，采取一種或多種亞鐵鹽形式的治療有效量的鐵的給藥，包括使用機(jī)械裝置的實(shí)施方案以便繞過或除去角質(zhì)層部分。在相關(guān)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法提供了使用超聲波或離子電滲來促進(jìn)包含鐵(例如亞鐵鹽)的組合物透過皮膚。 本發(fā)明的各種實(shí)施方案提供了經(jīng)皮遞送裝置，其被構(gòu)造成用于通過皮膚遞送包含典型采用一種或多種亞鐵鹽形式的至少一種含鐵化合物的藥物組合物，以便含鐵化合物可以通到真皮中的毛細(xì)血管床，在那里鐵可以系統(tǒng)地被并入被治療個(gè)體，以便獲得療效?，F(xiàn)在參考圖2，本發(fā)明的各種不同實(shí)施方案提供了經(jīng)皮貼片10或相關(guān)裝置形式的經(jīng)皮遞送裝置，其被構(gòu)造成以下列任一種方式遞送包含治療有效量的鐵的組合物30:(1) 控制藥物向皮膚S遞送的速率，或( 允許皮膚S控制藥物吸收的速率。在許多實(shí)施方案中，貼片10被構(gòu)造成用于經(jīng)皮離子電滲遞送，并如下文所述可以包含有源電極組件和對電極組件。理想情況下，經(jīng)皮貼片10的實(shí)施方案被構(gòu)造成用于經(jīng)皮遞送包含來自一種或多種含鐵化合物(例如亞鐵鹽)的治療有效量的鐵的組合物30，以向需要的個(gè)體提供預(yù)防、改善和/或治療。經(jīng)皮貼片10的實(shí)施方案可以包括(i)背襯層11 ； (ii)儲(chǔ)庫層或隔室12 ； (iii)控制膜或非控制性微孔膜13 ;(iv)粘附薄膜14 ；和(ν)隔離襯墊15。儲(chǔ)庫層或隔室 12包含或可以裝有包含來自至少一種含鐵化合物31的治療有效量的鐵的藥物組合物30。 在具體實(shí)施方案中，至少一種含鐵化合物31采取本文別處描述的亞鐵鹽的形式。正如本文所述，藥物組合物還可以包含可藥用載體、維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素、紅細(xì)胞生成素刺激劑和/或經(jīng)皮滲透劑。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員熟悉用于制造和使用本發(fā)明的經(jīng)皮遞送裝置的方法。例如背襯層11、儲(chǔ)庫層12、控制膜13、粘附薄膜14和隔離襯墊15，可以使用本技術(shù)領(lǐng)域中的常規(guī)教導(dǎo)來形成，例如參考美國專利No. 6，818，226(皮膚增強(qiáng)劑以及 ^ll 它白勺 · 3 : 系 充(Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involvingsame))、美國專利No. 6，791，003 (雙面粘附性經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng) (Dualadhesive transdermal drug delivery system)、美 15 專禾N(yùn)o. 6，787，149 ( P可片樣止痛藥物例如嗎啡的局部施用(Topical application of opioidanalgesic drugssuch as morphine))、美國專利No. 6，716，449 (含有阿片樣物質(zhì)刺激劑和拮抗劑的受控釋放組合物(Controlled re leasecompos it ions containing opioid agonist and antagonist))、美國專利 No. 5，858，393(經(jīng)皮劑型(Transdermal formulation))、美國專利No. 5，612，382 (用于藥物活性成分經(jīng)皮吸收的組合物(Composition forpercutaneous absorption of pharmaceuticalIy active ingredients))、美15專禾N(yùn)o. 5，464，387 (經(jīng)皮遞送裝置(Transdermal delivery device))、美國專利No. 5，023，085 (藥物局部給藥中的經(jīng)皮流量增強(qiáng)劑與離子電滲的組合(Transdermal flux enhancers in combination with iontophoresisin topical administration of pharmaceuticals))、美國專利 No. 4，891，377(麻醉鎮(zhèn)痛劑羥戊甲嗎啡和類似物的經(jīng)皮遞送(Transdermal delivery ofthe narcotic analgesics etorphine and analogs)) >^ 15^ No. 4, 654, 209 (^ ] ^ 藥制齊U (Preparation of percutaneous administration)),其每個(gè)在此以其全文弓丨為參考?，F(xiàn)在參考圖3，經(jīng)皮貼片10的實(shí)施方案可以包括本技術(shù)領(lǐng)域已知的各種結(jié)構(gòu)性組分。例如，在粘附性基質(zhì)貼片IOm(在本文中也稱為基質(zhì)貼片10m)中，遠(yuǎn)端背襯16通常層壓到基質(zhì)聚合物層17上。這種遠(yuǎn)端背襯16定義了基質(zhì)貼片IOm面向環(huán)境、即遠(yuǎn)離皮膚或粘膜的側(cè)面。背襯層的功能是保護(hù)基質(zhì)聚合物層和含鐵組合物，并提供不可透過的層以防止鐵組合物向環(huán)境散失。因此，所選的用于背襯的材料理想情況下與聚合物層、含鐵化合物和其他組分例如經(jīng)皮滲透劑相容，并且理想地使基質(zhì)貼片的任何組分的滲透最小化。在一種情況下，背襯可以是不透明的，以保護(hù)基質(zhì)貼片的組分免于暴露于紫外光引起的降解。在另一種情況下，背襯可以是透明的，以便使得貼片在施用時(shí)的可見性最小化。此外，背襯理想情況下能夠粘合到并支撐聚合物層，并且理想情況下也具有足夠的柔性以適應(yīng)使用基質(zhì)貼片的人的運(yùn)動(dòng)。適合用于背襯的材料包括但不限于金屬箔，金屬化復(fù)合箔片，含有聚酯例如聚對苯二甲酸酯、聚酯或鋁化聚酯、聚四氟乙烯、聚酯和酰胺嵌段共聚物、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物、聚氨酯、聚偏氯乙烯、尼龍、硅酮彈性體、基于橡膠的聚異丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯共聚物和苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚乙烯和聚丙烯的復(fù)合箔片或薄膜。此外， 背襯可以包含各種泡沫，例如閉孔泡沫。實(shí)例可以包括但不限于聚烯烴泡沫、聚氯乙烯泡沫、聚氨酯泡沫、聚乙烯泡沫等。在本發(fā)明的一種情況下，背襯層可以具有約0. 0005到0. 1 英寸的厚度。在各種不同實(shí)施方案中，經(jīng)皮貼片10或其他相關(guān)經(jīng)皮遞送裝置可以包括打算用于包含本發(fā)明的組合物的劑型中所包含的一種或多種含鐵化合物和任何其他成分的可藥用載體。對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員來說，許多可藥用載體是已知的并可用于本發(fā)明。貼片10的實(shí)施方案還可以包括隔離襯墊15，其與粘附層14的近端側(cè)面14p(與皮膚粘附的側(cè)面)可移除地(例如通過揭去)結(jié)合。在將貼片10粘附到皮膚之前，這種襯墊15提供了許多與背襯層11相同的功能。在使用中，在臨施用之前將隔離襯墊15從粘附層14上揭下，然后丟棄。隔離襯墊14可以由與背襯層相同的材料或涂有本技術(shù)領(lǐng)域已知的適合隔離劑的其他適合的薄膜制成?，F(xiàn)在參考圖4-6，本發(fā)明的實(shí)施方案考慮到了經(jīng)皮基質(zhì)貼片10m、包括被構(gòu)造用于離子電滲遞送的貼片的各種結(jié)構(gòu)布置。例如，在圖4中所示的實(shí)施方案中，基質(zhì)貼片1Om可以具有單層布置10ma，其中包含含鐵化合物31的組合物30直接被包含在單一壓敏粘附層 18中。層18是整體式的，或覆蓋在與背襯層11類似的承載層Ilc上。在相關(guān)實(shí)施方案中， 貼片IOm除了壓敏粘附層18之外，也可以包含一個(gè)或多個(gè)聚合物儲(chǔ)庫(未顯示)。貼片IOm 的其他實(shí)施方案可以包含如圖5的實(shí)施方案中顯示的多層/層壓貼片10ml。多層貼片IOml 的實(shí)施方案可以包括速率控制元件19和/或遞送層20。元件19和/或?qū)?0可以是整體式的，或附著到承載層Ilc上。典型情況下，速率控制元件19位于儲(chǔ)庫層12與皮膚S之間。 在還包含遞送層20和儲(chǔ)庫層12的實(shí)施方案中，速率控制元件19可以附著在儲(chǔ)庫層12的近端側(cè)面12p (更靠近皮膚的側(cè)面)與遞送層20的遠(yuǎn)端側(cè)面20s (更遠(yuǎn)離皮膚的側(cè)面)之間，如圖6的實(shí)施方案中所示。速率控制元件19被構(gòu)造成計(jì)量或控制含鐵組合物或其他藥物和/或滲透劑從儲(chǔ)庫層遷移到遞送層20中的速率。正如本文中指出的，在本發(fā)明的一種情況下，一種或多種經(jīng)皮滲透劑可用于增加藥物的遞送速率，因此可用于改變其他參數(shù)，例如貼片尺寸。在一種情況下，在基質(zhì)貼片IOm中使用的承載層Ilc可以是生物相容性聚合物。各種不同的生物相容性聚合物的一般類別是已知的，包括但不限于橡膠、硅酮聚合物和共聚物、丙烯酸類聚合物和共聚物及其混合物。在一種情況下，生物相容性聚合物可以是橡膠， 包括天然和合成橡膠。可用的橡膠的一個(gè)具體實(shí)例是塑化的苯乙烯-橡膠嵌段共聚物。在另一種情況下，生物相容性聚合物可以包括硅酮聚合物、聚硅氧烷及其混合物。在另一種情況下，生物相容性聚合物可以包括丙烯酸類聚合物、聚丙烯酸酯及其混合物。在其他情況下，生物相容性聚合物可以包括乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、塑化聚酯-酰胺嵌段共聚物及其混合物。在一種具體情況下，生物相容性聚合物可以包括丙烯酸類共聚物粘附劑，例如丙烯酸-2-乙基己基酯與N-乙烯吡咯烷酮共聚物粘附劑。在一種情況下，生物相容性聚合物可以適合與皮膚長期(例如大于1天，可能約 3-4天或更長，例如7天或甚至1-4周)接觸。在另一種情況下，承載層的生物相容性聚合物適合于短期給藥(例如幾分鐘到幾小時(shí)，少于或等于1天)。這樣的生物相容性聚合物必須在物理和化學(xué)上與本發(fā)明的含鐵化合物以及被并入到制劑中的任何載體和/或介質(zhì)或其他添加劑相容。在一種情況下，承載層的生物相容性聚合物可以包含聚合物粘附劑。這種粘附劑的實(shí)例可以包括但不限于丙烯酸類粘附劑，包括交聯(lián)和非交聯(lián)的丙烯酸類共聚物；乙酸乙烯酯粘附劑；天然和合成橡膠，包括聚異丁烯、氯丁橡膠、聚丁二烯和聚異戊二烯；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚硅氧烷；聚丙烯酸酯；聚氨酯；塑化重量聚酯-酰胺嵌段共聚物和塑化苯乙烯-橡膠嵌段共聚物或其混合物。在本發(fā)明的其他情況下，在承載層Ilc中使用的接觸性粘附劑可以是丙烯酸類粘附劑，例如DuroTak 87-2888粘附劑 (National Starch&ChemicalCo.，Bridgewater, N. J.)；和聚異丁烯粘附劑例如 ARcare MA-M(Adhesives Research,Glen Rock,Pa.)和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粘附劑。在另一種情況下，考慮到了使用凝膠類型或“水凝膠”粘附劑。參見例如美國專利No. 5，827，529， 其在此引為參考。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，使用的粘附性聚合物的具體類型和量，可以根據(jù)終產(chǎn)物的所需具體特性(例如貼片的尺寸和所計(jì)劃的佩戴時(shí)間以及所計(jì)劃的位置例如手臂相對于腿)進(jìn)行選擇。經(jīng)皮基質(zhì)貼片10m、包括被構(gòu)造用于經(jīng)皮離子電滲遞送的貼片的各種實(shí)施方案可以具有各種不同的尺寸，所述尺寸取決于貼片中元素鐵的所需劑量和所需遞送速率以及其他因素(例如遞送位點(diǎn)、皮膚類型、滲透劑的使用等)。在一種情況下，經(jīng)皮貼片10、包括被構(gòu)造用于離子電滲遞送的貼片，可以具有約0. 5cm2到約200cm2表面積的尺寸。在另一種情況下，經(jīng)皮貼片10可以具有約5cm2到約75cm2表面積的尺寸。在另一種情況下，經(jīng)皮貼片 10可以具有約IOcm2到約IOOcm2表面積的尺寸。在其他情況下，經(jīng)皮貼片可以具有約50cm2 到約IOOcm2表面積的尺寸。在其他情況下，經(jīng)皮貼片可以具有約0. 5cm2到約IOOcm2的尺寸。在其他情況下，經(jīng)皮貼片可以具有約IOOcm2到約200cm2表面積的尺寸。在其他情況下，經(jīng)皮貼片10可以具有約IOcm2到約50cm2表面積的尺寸。本文描述的經(jīng)皮貼片10、包括被構(gòu)造用于經(jīng)皮離子電滲遞送的貼片的各種實(shí)施方案，可以被構(gòu)造用于提供包含至少一種含鐵化合物的藥物組合物的短、中和長持續(xù)時(shí)間的給藥。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，可以通過多種變量的選擇來選擇給藥的持續(xù)時(shí)間，所述變量包括但不限于經(jīng)皮滲透劑的選擇、貼片中控制或非控制性微孔膜的類型以及組合物遞送的方式(即主動(dòng)或被動(dòng))。在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)皮貼片通過所施加的貼片的壓力被動(dòng)地遞送本發(fā)明的藥物組合物。在被動(dòng)遞送的另一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)皮貼片可以由所謂的“在粘附劑中的藥物”或其中不存在儲(chǔ)庫層、而是含鐵組合物緊密分布在適合的壓敏粘附劑例如但不限于DURO-TAK 聚丙烯酸酯中的基質(zhì)貼片IOm構(gòu)成。包含含鐵化合物的藥物組合物的被動(dòng)遞送途徑的另一個(gè)實(shí)施方案利用了皮膚中的天然運(yùn)輸機(jī)制攜帶藥物跨過而不破壞皮膚表面。這種途徑是基于下述觀察，即磷酸化的維生素E以比維生素E本身快幾乎10倍的速率透過皮膚。因此，在實(shí)施方案中，含鐵組合物可以被包封在磷酸化的維生素E的殼中，以產(chǎn)生磷酸化維生素E納球。然后這些維生素 E納球能夠有效地載運(yùn)含鐵組合物跨過皮膚。因此可以實(shí)現(xiàn)經(jīng)過長時(shí)段的連續(xù)遞送。本發(fā)明的各種實(shí)施方案還考慮到了在皮膚(例如表皮)的角質(zhì)層和/或其他層中產(chǎn)生微通道，以增強(qiáng)含鐵化合物或其他藥物組合物的經(jīng)皮遞送?？梢允褂脦追N不同的途徑產(chǎn)生微通道，包括機(jī)械手段(例如通過使用微針或其他組織穿透元件)、電學(xué)手段(例如通過向皮膚靜電放電)、聲學(xué)手段(例如使用投向皮膚的高頻超聲波)和化學(xué)手段(例如使用滲透劑)。本發(fā)明的各種實(shí)施方案還考慮到了這些用于產(chǎn)生微通道的方法可以與大量經(jīng)皮貼片10的實(shí)施方案、包括被構(gòu)造用于經(jīng)皮離子電滲遞送的實(shí)施方案一起使用?？梢愿鶕?jù)幾種因素按照需要來選擇和調(diào)整產(chǎn)生微通道的方法，這些因素包括鐵或其他藥物的所需遞送量和速率、以及患者的各種特征和鐵缺乏癥的類型和程度?，F(xiàn)在參考圖7-9，在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，經(jīng)皮裝置10之外的經(jīng)皮貼片10可以包含位于經(jīng)皮貼片10的皮膚接觸側(cè)面IOp上的微針40的陣列40a，如圖7的實(shí)施方案中所示。微針401的長度理想情況下被構(gòu)造成長得足以穿透角質(zhì)層(例如皮膚的最外部 10-15 μ m)，同時(shí)短得不足以刺激皮膚中更深的神經(jīng)，例如在表皮和真皮中更深處發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)。對于微針來說，適合的長度401可以在10到150 μ m、10到15 μ m、25_50 μ m、75_100 μ m 以及優(yōu)選實(shí)施方案中100-150 μ m的范圍內(nèi)，優(yōu)選最后一個(gè)范圍的原因在于考慮到皮膚的不均勻表面拓?fù)鋵W(xué)包括皺紋、毛發(fā)等，它提供了附加的長度。針陣列40a可以使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的各種微制造技術(shù)制造，包括本技術(shù)領(lǐng)域已知的光刻和蝕刻技術(shù)例如反應(yīng)性離子蝕刻的組合。微針40和微針陣列40a的實(shí)例顯示在圖8和9的實(shí)施方案中。該陣列可以使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的各種粘附劑或其他結(jié)合方法附著到貼片10上，或可以直接制造在貼片10上。此外，針陣列40a可被構(gòu)造成使用不超過約10牛頓的力可以將其壓入皮膚中所需的深度。微針和微針制造技術(shù)的進(jìn)一步描述可以在Henry等的論文中發(fā)現(xiàn)(微制造微針用于經(jīng)皮藥物遞送的新途徑(Microfabricated Microneedles :A Novel Approach to Transdermal DrugDelivery), J. Pharm. Sci. ,vol. 87 :922-925 (1998))，其在此以其全文引為參考。本發(fā)明的實(shí)施方案考慮到了幾種使用微針作為手段以遞送含鐵組合物或其他藥物組合物或增強(qiáng)它們的經(jīng)皮遞送的途徑。微針陣列在皮膚中產(chǎn)生大量微通道，含鐵組合物或其他組合物可以通過所述通道滲透。在一個(gè)實(shí)施方案中，含鐵組合物可被儲(chǔ)存在微針的腔或掏空的部分中。在其他實(shí)施方案中，在微通道產(chǎn)生后，可以從皮膚上取下微針陣列，并可以施加單獨(dú)的經(jīng)皮貼片。因此，現(xiàn)在參考圖lOa-lOf，本發(fā)明的實(shí)施方案考慮到了用于產(chǎn)生微通道 MC、然后通過微通道經(jīng)皮遞送鐵化合物31或治療劑的系統(tǒng)50。系統(tǒng)50包含一種或多種經(jīng)皮遞送貼片10和貼片IOa的實(shí)施方案，所述貼片IOa具有微針40的陣列40a，所述微針具有只穿透角質(zhì)層SC的可選長度。在使用中，將貼片IOa施加到皮膚上并在其上留置一段短暫時(shí)間(例如數(shù)秒到數(shù)分鐘)，以便產(chǎn)生微通道MC。在除去貼片IOa后，將遞送貼片10施加到皮膚，鐵或其他化合物31通過供化合物增強(qiáng)經(jīng)皮遞送的微通道MC遞送到皮膚中。在許多實(shí)施方案中，經(jīng)皮貼片10可以是經(jīng)皮離子電滲遞送貼片10i，其中離子電滲運(yùn)輸通過微通道MC發(fā)生，如圖IOf的實(shí)施方案中所示。在這些以及相關(guān)實(shí)施方案中，化合物31通過微通道MC(與完整的角質(zhì)層相比，其具有極大降低的對化合物運(yùn)輸/擴(kuò)散的阻力)的運(yùn)輸， 由于擴(kuò)散阻力減小，可用于極大地增加遞送進(jìn)入皮膚中的化合物31的速率和量。在用于產(chǎn)生微通道的其他實(shí)施方案中，貼片10可以包含金屬細(xì)絲的陣列和獨(dú)立的電池驅(qū)動(dòng)的電激勵(lì)器。通過激勵(lì)器向細(xì)絲施加的瞬間電流脈沖產(chǎn)生大量通過角質(zhì)層的微通道，允許藥物隨后以連續(xù)的方式滲透。在許多實(shí)施方案中，經(jīng)皮貼片10可被構(gòu)造成使用離子電滲以驅(qū)動(dòng)含鐵化合物31 通過正被治療的個(gè)體的皮膚?，F(xiàn)在參考圖11和12，這樣的經(jīng)皮離子電滲貼片IOi的實(shí)施方案包括有源電極組件60以及本文描述的貼片10的其他組分，例如粘附層14等。有源電極組件60可以包括電插頭61、電極元件62 (也描述為電極6 和一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)庫12或遞送層20。插頭61與電極62電偶聯(lián)，并被構(gòu)造成與電源80偶聯(lián)。電極62包含金屬或其他導(dǎo)電材料，并與一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)庫12或遞送層20直接或有效電偶聯(lián)。儲(chǔ)庫12和遞送層20中之一或兩者可以包含離子電滲倉63，該電滲倉包含含鐵化合物31或其他活性藥劑35。經(jīng)皮離子電滲貼片IOi可以使用電動(dòng)勢和/或電流，通過使用施加到含有同樣帶電的活性藥劑和/或其介質(zhì)的離子電滲倉的小量電荷，將活性藥劑35轉(zhuǎn)移到皮膚或其他生物界面(例如粘膜)等上?；钚运巹?5可以包括帶電物質(zhì)、離子化元素(例如離子鐵)、治療劑、生物活性劑等。在本文描述的各種不同實(shí)施方案中，活性藥劑35包括離子鐵。用于經(jīng)皮離子電滲遞送的系統(tǒng)90的實(shí)施方案可以包含貼片10i，其包括有源電極組件60和返回電極組件70以及電源80，如圖12的實(shí)施方案中所示。返回電極組件70包括插頭71和電極72，并可以位于第二個(gè)貼片10’或同一個(gè)貼片IOi上。有源電極組件60和返回電極組件70偶聯(lián)到電源80、例如通過電導(dǎo)線與離子電滲裝置相連的化學(xué)電池或外部電站的相反極或接頭81上。正如上面描述的，每個(gè)電極組件60包括電極元件(或電極)62，以向儲(chǔ)庫12和/或遞送層20施加電動(dòng)勢和/或電流?；钚运巹?5可以是陽離子或陰離子型的，并且電源80可被構(gòu)造成根據(jù)活性藥劑的極性施加適合的電壓和極性。離子電滲可以有利地用于增加或控制活性藥劑的遞送速率。在各種不同實(shí)施方案中，活性藥劑可被儲(chǔ)存在儲(chǔ)庫12中，其在具體實(shí)施方案中可以包含孔洞。參見例如美國專利No. 5，395，310。 可選地，活性藥劑可被儲(chǔ)存在儲(chǔ)庫例如有孔結(jié)構(gòu)或凝膠中。在活性藥劑儲(chǔ)庫與生物界面之間可以放置離子交換膜用作極性選擇性屏障。膜典型情況下只能使一種特定類型的離子 (例如帶電活性藥劑)透過，從而防止帶相反電荷的離子從皮膚或粘膜反向回流。在藥物組合物的經(jīng)皮遞送中使用離子電滲的其他說明，描述在美國專利申請No. =2007/0093799, 2007/0088243、2007/0083186、2007/0083185 和 2007/0083151，它們每個(gè)在此以其全文引為參考。本發(fā)明的特定實(shí)施方案提供了被構(gòu)造成用于向需要的個(gè)體主動(dòng)遞送包含至少一種含鐵化合物的藥物組合物的經(jīng)皮貼片。主動(dòng)遞送方式包括但不限于熱促滲、離子電滲、磁促滲和超聲促滲。因此，在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以通過選自熱促滲、離子電滲、磁促滲和超聲促滲的主動(dòng)遞送方式向需要的個(gè)體進(jìn)行主動(dòng)遞送。如上所述，離子電滲包括使用施加的電場將帶電化學(xué)化合物遞送穿過皮膚膜。 參見例如由Ansel等主編的《藥物劑型和藥物遞送系統(tǒng)》的第10章“經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)、膏齊U、霜齊U、洗齊U禾口其他制齊U” (Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems__ChapterlO__Transdermal Drug Delivery Systems,Ointments,Creams,Lotions andOther Pr印arations)，Williams&Wilkins，第 360 頁(1995)。磁促滲包括使用磁場增加藥物向皮膚的遞送。參見例如Murthy等的“硫酸特布他林的經(jīng)皮遞送中的物理和化學(xué)滲 ^SiI1 強(qiáng)齊U，，(Physical and ChemicalPermeation Enhancers in Transdermal Delivery of Terbutaline Sulphate)，AAPS Pharm Sci Tech. 2001 ；2(1)。超聲促滲是使用高頻超聲波用于破壞角質(zhì)層的完整性并提高化合物通過皮膚的通透性。本發(fā)明的含鐵化合物本發(fā)明的一部分考慮到了給藥治療有效量的元素鐵、包括但不限于給藥離子鐵的方法。在本發(fā)明的藥物組合物的實(shí)施方案中存在的治療有效量的離子鐵，可以采取一種或多種含鐵化合物的形式例如可溶性亞鐵鹽，但是也可以包括但不限于微溶性亞鐵鹽、不溶性亞鐵鹽、羰基鐵及其摻混物、混合物或組合。因此，在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了方法和/或遞送介質(zhì)，例如本文描述的一種或多種經(jīng)皮貼片，用于給藥選定的可溶性亞鐵鹽，包括但不限于蔗糖亞鐵、硫酸亞鐵、 葡萄糖酸亞鐵、富馬酸亞鐵、次磷酸鐵、白蛋白鐵、氯化鐵、檸檬酸鐵、含糖氧化鐵、檸檬酸鐵銨、氯化亞鐵、碘化亞鐵、乳酸亞鐵、三甘氨酸鐵、二甘氨酸亞鐵、硝酸鐵、氫氧化亞鐵蔗糖復(fù)合物、硫酸鐵、葡萄糖酸鐵、天冬氨酸鐵、七水硫酸亞鐵、磷酸亞鐵、抗壞血酸鐵、甲酸亞鐵、 乙酸亞鐵、蘋果酸亞鐵、谷氨酸亞鐵、異檸檬酸膽堿亞鐵、硫酸甘氨酸亞鐵、水合氧化鐵、可溶性焦磷酸鐵、氫氧化鐵蔗糖復(fù)合物、蔗糖酸亞鐵錳、堿式硫酸鐵、硫酸鐵銨、硫酸亞鐵銨、 三氯化二鐵、檸檬酸膽堿鐵、檸檬酸鐵錳、檸檬酸奎寧鐵、檸檬酸鐵鈉、乙二胺四乙酸鐵鈉、 甲酸鐵、草酸鐵銨、草酸鐵鉀、草酸鐵鈉、胃酶蛋白鐵、胃酶蛋白鐵錳、其他可藥用的可溶性亞鐵鹽及其摻混物、混合物和/或組合。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和/或遞送介質(zhì)包含給藥所選的可溶性亞鐵鹽，任選地可以與其結(jié)合在本發(fā)明的組合物中使用微溶性鹽，其中微溶性鹽可以包括但不限于乙酸鐵、氟化鐵、磷酸鐵、焦磷酸鐵、焦磷酸亞鐵、含糖碳酸鐵、碳酸亞鐵物質(zhì)、琥珀酸亞鐵、檸檬酸亞鐵、酒石酸亞鐵、富馬酸鐵、琥珀酸鐵、氫氧化亞鐵、硝酸亞鐵、碳酸亞鐵、焦磷酸鐵鈉、酒石酸鐵、酒石酸鐵鉀、堿式碳酸鐵、甘油磷酸鐵、蔗糖酸鐵、氫氧化鐵蔗糖復(fù)合物、 蔗糖酸鐵錳、硫酸亞鐵銨、其他可藥用的微溶性亞鐵鹽及其摻混物、混合物和/或組合。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和/或遞送介質(zhì)提供了藥物組合物的給藥，所述藥物組合物包含所選的可溶性鐵鹽和/或微溶性鹽或與其相結(jié)合的不溶性鹽，其中不溶性鹽可以包括但不限于焦磷酸鐵鈉、碳酸亞鐵、氫氧化鐵、氧化亞鐵、氫氧化氧化鐵、 草酸亞鐵、其他可藥用的不溶性亞鐵鹽及其摻混物、混合物和/或組合。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，可以根據(jù)各種治療參數(shù)選擇和調(diào)整上述任何亞鐵鹽的任何組合和濃度，所述參數(shù)包括例如但不限于患者的特征、正治療的鐵缺乏癥以及所需的治療結(jié)果，它們所有都可以通過本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法辨明。在任一種或多種上面列舉的或與其結(jié)合的亞鐵鹽的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以選擇性地包含與所選的血紅素鐵和/或血紅素鐵多肽組合的螯合的鐵。因此，在這樣的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的螯合鐵可以選自任一種或多種優(yōu)選的多糖鐵、二甘氨酸鐵和/或蛋白鐵的絡(luò)合物。但是，還考慮到了可選的螯合的鐵絡(luò)合物，其可以包括但不限于methylidine-鐵絡(luò)合物、EDTA-鐵絡(luò)合物、鄰二氮雜菲鐵絡(luò)合物、對甲基苯胺鐵絡(luò)合物、蔗糖酸亞鐵絡(luò)合物、ferrlecit、葡萄糖酸亞鐵絡(luò)合物、ferrum vitis、氫氧化亞鐵蔗糖復(fù)合物絡(luò)合物、鐵-芳烴夾心絡(luò)合物、乙酰丙酮鐵絡(luò)合物鹽、鐵-葡聚糖絡(luò)合物、鐵-糊精絡(luò)合物、鐵-山梨糖醇-檸檬酸絡(luò)合物、含糖氧化鐵、富馬酸亞鐵絡(luò)合物、鐵卟啉絡(luò)合物、鐵酞菁絡(luò)合物、鐵四氮雜環(huán)十四烷絡(luò)合物、二硫代羧基-鐵絡(luò)合物、去鐵敏-鐵絡(luò)合物、博來霉素-鐵絡(luò)合物、菲洛嗪-鐵絡(luò)合物、鐵全鹵代卟啉絡(luò)合物、亞烷基二胺-N，N' - 二琥珀酸鐵(III)絡(luò)合物、羥基吡啶酮-鐵(III)絡(luò)合物、氨基糖苷-鐵絡(luò)合物、轉(zhuǎn)鐵蛋白-鐵絡(luò)合物、硫氰酸鐵絡(luò)合物、鐵絡(luò)合物氰化物、嚇啉鐵(III)絡(luò)合物、聚氨基聚碳酸鐵絡(luò)合物、二硫代氨基甲酸鐵絡(luò)合物、阿霉素鐵絡(luò)合物、蒽環(huán)霉素-鐵絡(luò)合物、MGD-鐵絡(luò)合物、鐵草氨菌素 B、檸檬酸亞鐵絡(luò)合物、硫酸亞鐵絡(luò)合物、葡萄糖酸鐵絡(luò)合物、琥珀酸亞鐵絡(luò)合物、聚吡喃葡萄糖基鐵絡(luò)合物、聚氨基二琥珀酸鐵絡(luò)合物、膽綠素-鐵絡(luò)合物、去鐵酮鐵絡(luò)合物、氫氧化鐵-葡聚糖絡(luò)合物、二硝酸酰二硫代鐵絡(luò)合物、鐵乳鐵蛋白絡(luò)合物、1，3-PDTA鐵絡(luò)合物鹽、 二乙烯三胺五乙酸鐵絡(luò)合物鹽、環(huán)己烷二胺四乙酸鐵絡(luò)合物鹽、甲基亞氨基二乙酸鐵絡(luò)合物鹽、乙二醇醚二胺四乙酸鐵絡(luò)合物鹽、羥基吡喃酮鐵絡(luò)合物、琥珀酸鐵絡(luò)合物、氯化鐵絡(luò)合物、甘氨酸硫酸鐵絡(luò)合物、天冬氨酸鐵絡(luò)合物、葡萄糖酸鈉亞鐵絡(luò)合物、氫氧化鐵聚麥芽糖絡(luò)合物、其他可藥用螯合鐵絡(luò)合物、及其摻混物、混合物和/或組合。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種、至少十種或更多種的亞鐵鹽，或其摻混物、混合物和/或組合。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含一種或更多種、兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種、五種或更多種、六種或更多種、七種或更多種、八種或更多種、九種或更多種、十種或更多種或任何數(shù)量的亞鐵鹽，或其摻混物、混合物和/或組合。本發(fā)明的其他實(shí)施方案提供了藥物組合物，其可以包含一種、兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種、九種、十種或更多種亞鐵鹽，或其摻混物、混合物和/或組合。其他數(shù)量的鐵也可以考慮。在優(yōu)選實(shí)施方案中，治療有效量的鐵以一種或多種亞鐵鹽的形式遞送，所述亞鐵鹽選自蔗糖亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸亞鐵和富馬酸亞鐵。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種含鐵化合物和一種或多種維生素增補(bǔ)劑。維牛素增補(bǔ)劑在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的含鐵組合物(例如包含亞鐵鹽的組合物)還可以選擇性地包含一種或多種或特定的維生素增補(bǔ)劑和/或礦物質(zhì)，包括但不限于葉酸、維生素 A、維生素B (全系列，包括B3、B6、B12)、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、鈣、鎂等，以促進(jìn)本文描述的鐵缺乏癥的治療。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“維生素C”是指任何形式的維生素C，包括抗壞血酸和L-蘇糖酸。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“維生素D”是指膽鈣化甾醇 (維生素和麥角鈣化留醇(維生素?cái)M)兩者。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“維生素E”是指 α -生育酚、D- α -生育酚、D- α -生育酚琥珀酸酯(或乙酸酯)、DL- α -生育酚、DL- α -生育酚乙酸酯(或琥珀酸酯)、Y-生育酚、混合生育酚和DL-α-生育酚煙酸酯。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“鈣”是指任何形式的鈣，包括碳酸鈣、磷酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣及其組合。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“鎂”是指任何形式的鎂，包括氧化鎂、氯化鎂、乳酸鎂、 硫酸鎂和葡萄糖酸鎂。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了包含一種或多種亞鐵鹽與一種或多種維生素增補(bǔ)劑的組合的含鐵組合物的給藥，其中維生素增補(bǔ)劑包含一種或多種B族維生素。B族維生硫胺水溶性的。在多維生素和礦物質(zhì)增補(bǔ)劑中包含的B族維生素是硫胺 (維生素Bi)、核黃素(維生素B》、尼克酸(維生素B； )、泛酸(維生素BQ、吡哆素(維生素Β6)、生物素、葉酸和鈷胺素(維生素BU)及膽堿。維生素Bl或硫胺幫助保持富含膠原蛋白的結(jié)締組織和粘膜的健康、幫助維持平滑肌、幫助血細(xì)胞形成，并且為神經(jīng)系統(tǒng)正常功能所需。維生素Β2或核黃素為健康的毛發(fā)、指甲和粘膜所需，并參與紅細(xì)胞形成、抗體產(chǎn)生和總體生長。維生素Β3或尼克酸幫助產(chǎn)生大多數(shù)性激素、擴(kuò)張血管、降低膽固醇并幫助維持血液循環(huán)。尼克酸是一組顯示出尼克酸活性的化合物的通名，包括煙酰胺和煙酸。維生素 Β6或吡哆素參與核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)的生產(chǎn)和體內(nèi)許多其他反應(yīng)。吡哆素指稱并包含三種化合物吡哆素、吡哆胺和吡哆醛。葉酸是紅細(xì)胞生產(chǎn)、激素生產(chǎn)和DNA 合成所必需的。維生素Β12或鈷胺素為總體代謝、神經(jīng)系統(tǒng)的功能、葉酸代謝和紅細(xì)胞生產(chǎn)所需。存在至少三種活性形式的鈷胺素氰鈷胺素、羥鈷胺素和硝鈷胺素。生物素為糖類、 蛋白和脂肪代謝所需，并為健康皮膚和毛發(fā)所需。泛酸對于腎上腺激素的生產(chǎn)是重要的，增加總體能量并幫助將食品轉(zhuǎn)化成能量。膽堿為神經(jīng)系統(tǒng)功能和腦功能所需。它對于膽囊和肝臟功能也是重要的。本發(fā)明的各種不同組合物可以包含任何量的一種或多種形式的上述維生素和/ 或礦物質(zhì)，并可以與本文別處描述的選定的亞鐵鹽和/或其他含鐵化合物進(jìn)行任何組合。 在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含來自一種或多種含鐵化合物(例如亞鐵鹽)的治療有效量的鐵，還包含一種或多種維生素增補(bǔ)劑。在特別優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含來自一種或多種含鐵化合物(例如亞鐵鹽)的治療有效量的鐵，還包含一種或多種選
18吡哆素、生物素、葉酸、鈷胺素和膽堿的維生素增補(bǔ)劑。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的含鐵組合物中維生素增補(bǔ)劑的適合劑量可以通過本技術(shù)領(lǐng)域公知的常規(guī)方法來確定，這些方法描述在例如 Goodman&Gilman 等的《治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(第 11 版)(The Pharmacological Basis of Therapeutics, EleventhEdition. McGraw-Hill，2OO5)、《雷明頓藥物科學(xué)與實(shí)踐》(第 2O 版)(Remington :The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition. Baltimore, MD =Lippincott ffilliams&ffilkins, 2000)和《默克索引》(第 14 版)(The Merck Index, Fourteenth Edition. Whitehouse Station, NJ :Merck Research Laboratories,2006)中， 在此以相關(guān)部分引為參考。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種或多種含鐵化合物、一種或多種維生素增補(bǔ)劑和一種或多種紅細(xì)胞生成素刺激劑。紅細(xì)胞生成素刺激劑是重組形式的紅細(xì)胞生成素或其衍生物，其刺激骨髓中紅細(xì)胞的生產(chǎn)并可用于治療鐵缺乏癥。紅細(xì)胞生成素刺激劑的實(shí)例包括紅細(xì)胞生成素、依泊汀(例如ftx)Crit、Ep0gen和Eprex)、達(dá)貝泊 t丁 (Aranesp)禾口 PDpoietin(由伊朗 Pooyesh Darou Pharmaceuticals 公司生產(chǎn)的紅細(xì)胞生成素)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，將包含來自一種或多種含鐵化合物的治療有效量的鐵、 一種或多種維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素和一種或多種紅細(xì)胞生成素刺激劑的組合物經(jīng)皮給藥于需要的個(gè)體?？伤幱幂d體在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的含鐵組合物(例如包含亞鐵鹽的組合物)還可以選擇性包含一種或多種可藥用載體。在一種情況下，可藥用載體可以是包含含鐵化合物的膏劑。膏劑是基于眾所周知的材料例如油質(zhì)基料、羊毛脂、乳劑或水溶性基料的半固體藥物制劑。膏劑的制備在本技術(shù)領(lǐng)域是公知的，例如描述在《雷明頓藥物科學(xué)與實(shí)踐》(第 19 片反)(Remington :The Science and Practice of Pharmacy 19th ed. (1995)，vol. 2, PP. 1585-1591)中，在此引為參考。這樣的制劑通常含有凡士林或氧化鋅。適用于本發(fā)明的油質(zhì)膏劑基料總的來說包括但不限于植物油、動(dòng)物脂肪和從石油獲得的半固體烴類。本發(fā)明的吸收性膏劑基料可以含少量或不含水，并可以包含組分例如但不限于硫酸羥基甘油三硬脂酸酯、無水羊毛脂和親水凡士林。本發(fā)明的乳液膏劑基料是油包水(W/0)乳液或水包油(0/W)乳液，并可以包括但不限于鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂、聚烷基硅氧烷和硬脂酸。適用于本發(fā)明的水溶性膏劑基料可以從各種不同分子量的聚乙二醇制備。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用載體可以是包含含鐵化合物的霜?jiǎng)Ｋ獎(jiǎng)┦潜炯夹g(shù)領(lǐng)域公知的一類膏劑，其是粘稠液體或水包油或油包水半固體乳液。霜?jiǎng)┗峡梢允撬苄缘?，并包含油相、乳化劑、水相和活性藥劑。在本發(fā)明的詳細(xì)情況下，油相可以包含凡士林和脂肪醇例如鯨蠟醇或硬脂醇。在本發(fā)明的另一個(gè)詳細(xì)情況下，水相的體積可以超過油相，并可以包含保濕劑。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，霜?jiǎng)﹦┬椭械娜榛瘎┛梢允欠请x子、陰離子、陽離子或兩性離子型的表面活性劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用載體可以是包含含鐵化合物的洗劑。洗劑是一種膏劑，其可以是液體或半液體制劑，其中在水或醇類基料中存在固體粒子，包括活性藥劑。適用于本發(fā)明的洗劑可以是固體的懸浮液，或可以是水包油乳液。在本發(fā)明的另一種情況下，洗劑也可以包含促進(jìn)分散的助懸劑或其他改進(jìn)活性藥劑與皮膚的接觸的化合物， 例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或類似化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用載體可以是包含含鐵化合物的糊劑。本發(fā)明的糊劑是其中存在足夠量固體以形成半固體劑型的膏劑，其中活性藥劑懸浮在適合的基料中。在本發(fā)明的一種詳細(xì)情況下，糊劑可以由基料形成以產(chǎn)生脂質(zhì)糊劑，或由單相水性凝膠制成。適用于本發(fā)明的脂質(zhì)糊劑可以由基料例如凡士林、親水性凡士林等形成。適用于本發(fā)明的由單相水性凝膠制成的糊劑可以包含基于纖維素的聚合物例如羧甲基纖維素等作為基料。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以制備包含含鐵化合物的可藥用凝膠。根據(jù)本發(fā)明制備的凝膠可以是膠體制劑，其中分散相與連續(xù)相混合產(chǎn)生了粘稠產(chǎn)物。膠凝劑可以形成亞顯微晶體粒子集合，將溶劑保留在間隙中。正如本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到的，凝膠是半固體、懸浮類型的系統(tǒng)。單相凝膠可以包含基本上均勻分布在載體液體中的有機(jī)大分子，所述載體液體可以是水性或非水性的，并可以包含醇或油。除了包含含鐵化合物之外，本文講述的經(jīng)皮劑型的可藥用載體還可以包含多種其他添加劑，例如維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素、紅細(xì)胞生成素刺激劑、環(huán)糊精、稀釋劑、經(jīng)皮滲透劑、賦形劑、潤膚劑、增塑劑、皮膚刺激緩解劑、穩(wěn)定性化合物或其任何混合物或組合。 這些類型的組分以及其他沒有具體講述的組分，在本技術(shù)領(lǐng)域中眾所周知可被包含在各種經(jīng)皮制劑(例如本發(fā)明的藥物組合物)中，并可以根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的需要以特定類型和量添加，以便獲得所需結(jié)果。經(jīng)皮滲透劑在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的含鐵組合物(例如包含亞鐵鹽的組合物)還可以選擇性包含一種或多種或特定的經(jīng)皮滲透劑，以便增加皮膚對含鐵化合物的可滲透性。例如， 有用的滲透劑可以包括但不限于脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸或乙醇酸的脂肪酸酯、甘油的三酯、二酯和單酯、三醋精、短鏈醇及其混合物。在一種具體情況下，滲透劑可以包括月桂基醇、肉豆蔻酸異丙酯或月桂醇與肉豆蔻酸異丙酯的組合。在其他情況下，本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員可以從上面列出的化合物類型中選擇具體的物質(zhì)或物質(zhì)組合，以便優(yōu)化所使用的特定托莫西汀化合物的增強(qiáng)。適合的皮膚滲透劑的其他實(shí)例包括亞砜、醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、表面活性劑、萜烯、烷酮和有機(jī)酸等。適合的亞楓的具體實(shí)例包括二甲基亞砜(DMSO)和癸基甲基亞楓等。適合的醇包括烷醇例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、正辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇和苯甲醇，脂肪醇例如辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、亞麻醇和次亞麻醇，以及異丙醇。適合的脂肪酸的實(shí)例包括直鏈脂肪酸例如戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸和辛酸，以及支鏈脂肪酸例如異戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和異硬脂酸。適合的脂肪酸酯的實(shí)例包括脂族脂肪酸酯例如正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和肉豆蔻酸辛基十二烷酯，烷基脂肪酸酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯和油酸乙酯，以及己二酸二異丙酯和異山梨醇二甲醚。適合的多元醇的實(shí)例包括丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、二丙二醇、乙氧基二甘醇、戊二醇、甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己三醇和甘油。適合的酰胺的實(shí)例包括尿素、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯甲酰胺、二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、可生物降解環(huán)尿素(例如1-烷基-4-咪唑啉-2-酮)、 吡咯烷酮衍生物、可生物降解吡咯烷酮衍生物(例如N- (2-羥乙基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯)、環(huán)酰胺、六亞甲基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺和三乙醇胺。吡咯烷酮衍生物的實(shí)例包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-環(huán)己基吡咯烷酮、N- 二甲基氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛脂烷基吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮。環(huán)酰胺的實(shí)例包括1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(例如 Azone )、1-香葉基氮雜環(huán)烷丸_2_酮、1-法呢基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-香葉基香葉基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-(3，7，11_三甲基十二烷基) 氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)己烷-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)戊烷_2，5- 二酮和1-法呢基氮雜環(huán)戊烷-2-酮。適合的表面活性劑可以包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑、膽鹽和卵磷脂。適合的陰離子表面活性劑的實(shí)例包括月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉和月桂基醚硫酸鈉。適合的陽離子表面活性劑包括鯨蠟基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、苯扎氯銨、十八烷基三甲基氯化銨、西吡氯銨、十二烷基三甲基氯化銨和十六烷基三甲基氯化銨。適合的非離子表面活性劑的實(shí)例包括泊洛沙姆231、泊洛沙姆182、泊洛沙姆 184、Brij 30(聚氧乙烯(4)月桂基醚)、Brij 93 (聚氧乙烯⑵油基醚)、BHj 96 (聚氧乙烯00)油基醚)、Brij 99(聚氧基(10)油基醚)、Span 20(失水山梨糖醇單月桂酸酯)、Span 40 (失水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、Span 60 (失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、 Span 80(失水山梨糖醇單油酸酯)、Span 85(失水山梨糖醇三油酸酯)、TWEEN 20(聚乙二醇失水山梨糖醇單月桂酸酯；聚氧乙烯00)失水山梨糖醇單月桂酸酯)、 TWEEN 40(聚氧乙烯00)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、TWEEN 60(聚乙二醇失水山梨糖醇單硬脂酸酯；聚氧乙烯00)失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、TWEEN 80(聚乙二醇失水山梨糖醇單油酸酯；聚氧乙烯00)失水山梨糖醇單油酸酯)、Myrj 45(聚氧乙烯(8) 硬脂酸酯)、Myrj 51 (聚氧乙烯硬脂酸酯)、Myrj 52 (聚氧乙烯硬脂酸酯)和Miglyol 840(丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯)等。適合的膽鹽的實(shí)例包括膽酸鈉和牛磺膽酸、甘氨膽酸和脫氧膽酸的鈉鹽。適合的萜烯包括烴類(例如D-檸檬烯、α-菔烯、β-蒈烯等)、醇類(例如α-萜品醇、萜品烯-4-醇、香芹醇等)、酮類(例如香芹酮、長葉薄荷酮、薄荷烯酮、薄荷酮等)、氧化物(例如環(huán)己烯氧化物、檸檬烯氧化物、α -菔烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、1，8-桉樹腦等) 以及油類(例如依蘭香油、茴香油、藜油、桉樹油、薄荷油等)。適合的烷酮的實(shí)例包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N- i^一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷和N-十六烷等。 適合的有機(jī)酸的實(shí)例包括水楊酸和水楊酸酯(包括它們的甲酯、乙酯和丙二醇衍生物)、檸檬酸和琥珀酸等。其他適合的經(jīng)皮滲透劑的實(shí)例包括例如甘油單酸酯、多糖基化甘油酯、甘油基單乙基醚、聚山梨酸酯、β-環(huán)糊精、環(huán)十五內(nèi)酯、烷基-2-(N，N-雙取代氨基)-烷酸酯、2-(正壬基)-l，3-二氧戊環(huán)、肉豆蔻酸異丙酯、萜品油、薄荷醇、桉油酚、甘油單油酸酯、油酸鈉、 油酸油基酯、月桂氮酮(laurylcapram)、紅沒藥醇、辣椒堿和辣椒。適合的皮膚滲透劑的其他實(shí)例和它們的作用機(jī)制的描述，可以在Bronaugh和Maibach主編的《機(jī)理-方法學(xué)-藥物遞送》(第二版)中Goodman的Barry的“經(jīng)皮吸收”中發(fā)現(xiàn)(〃 Percutaneous Absorp tion,“ inMechanisms-Methodology-Drug Delivery,2nd Edition,Bronaugh andMaibach, eds.，1989，pp. 567-593，Marcel Dekker,Inc.，NY.)。 在具體實(shí)施方案中，經(jīng)皮滲透劑選自正辛醇、D-檸檬烯、油酸、桉油酚、肉豆蔻酸異丙酯、單油酸酯、甘油單油酸酯、油酸鈉、油酸油基酯、月桂氮酮、月桂基硫酸鈉、紅沒藥醇、 DMS0、乙醇、丙醇、苯甲醇、月桂醇、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸異丙酯、己二酸二異丙酯、異山梨糖醇二甲醚、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、二丙二醇、乙氧基二甘醇、戊二醇、尿素、卵磷脂、 月桂基醚硫酸鈉、苯扎氯銨、泊洛沙姆231、Brij 30、Span 20、Tween 20、油(例如依蘭香油、桉樹油、薄荷油)、水楊酸、檸檬酸、薄荷醇、辣椒堿、辣椒及其組合。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，經(jīng)皮滲透劑選自油酸、月桂氮酮、月桂基硫酸鈉、紅沒藥醇、DMS0、乙醇、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸二異丙酯、異山梨糖醇二甲醚、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、二丙二醇、乙氧基二甘醇、戊二醇、卵磷脂、苯扎氯銨、D-檸檬烯、油類(例如依蘭香油、桉樹油、薄荷油)、水楊酸、薄荷醇、辣椒堿、辣椒及其組合。環(huán)糊精本發(fā)明的藥物組合物包含來自一種或多種含鐵化合物的治療有效量的鐵和/或一種或多種選自維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素刺激劑、紅細(xì)胞生成素、可藥用載體、經(jīng)皮滲透劑和環(huán)糊精的化合物或藥劑。當(dāng)在本文和權(quán)利要求書中使用時(shí)，術(shù)語“環(huán)糊精”是指環(huán)狀寡糖家族的任何成員。環(huán)糊精，有時(shí)也稱為環(huán)狀直鏈淀粉，包含但不是必需限于5個(gè)或以上 D-吡喃葡萄糖苷單元，其通過與直鏈淀粉中相同的α-(1，4)糖苷鍵相連。具有多達(dá)32個(gè) 1,4-吡喃葡萄糖苷單元的環(huán)糊精已被很好地表征。已經(jīng)鑒定到高達(dá)150個(gè)單元的環(huán)狀寡糖。單相情況下，環(huán)糊精包含但不是必需限于6到8個(gè)位于環(huán)中的吡喃葡萄糖苷單元，通常被稱為α "環(huán)糊精(6個(gè)單元)、β -環(huán)糊精(7個(gè)單元)和γ -環(huán)糊精(8個(gè)單元)。它們可以是天然存在的或合成生產(chǎn)的。環(huán)糊精可以使用容易獲得的酶例如α-淀粉酶和由大量不同生物產(chǎn)生的酶環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶(CGTase)，從淀粉生產(chǎn)。例如在本技術(shù)領(lǐng)域已知的某些方法中，首先將淀粉加熱或用α-淀粉酶處理，然后使用CGTase進(jìn)行酶促轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化典型地產(chǎn)生三種常見環(huán)糊精的混合物，其比例取決于在轉(zhuǎn)化反應(yīng)中使用的具體CGTase。在純化流程中利用了三種環(huán)糊精每種在水中的特征性溶解性。例如，β_環(huán)糊精在水中溶解不良，并可以通過結(jié)晶分離。α-和Y-環(huán)糊精水溶性高得多，可以通過色譜法進(jìn)行純化?？蛇x地，利用某些有機(jī)試劑的合成方法，通過在轉(zhuǎn)化反應(yīng)進(jìn)行時(shí)與特定環(huán)糊精絡(luò)合并使其從反應(yīng)混合物中沉淀，可以將反應(yīng)有利地推向特定環(huán)糊精的形成。然后可以通過回收沉淀并與用于形成絡(luò)合物的試劑分離，分離到特定環(huán)糊精。環(huán)糊精最穩(wěn)定的三維構(gòu)型在拓?fù)鋵W(xué)上表現(xiàn)為超環(huán)面，其中超環(huán)面的較小和較大開口分別將伯羥基和仲羥基暴露于環(huán)糊精所在的水性環(huán)境中。這些區(qū)域被認(rèn)為比水性環(huán)境的親水性低。超環(huán)面的內(nèi)部是疏水的。環(huán)形環(huán)糊精的外部足夠親水，使其可溶解在水中。環(huán)糊精在制藥、食品和化學(xué)工業(yè)中廣泛應(yīng)用。環(huán)糊精可以用作經(jīng)皮滲透劑并增加化合物的溶解性。在環(huán)糊精空穴的非極性內(nèi)部環(huán)境中，由于范德華力、氫鍵和疏水相互作用的組合，可以形成與各種化學(xué)物質(zhì)的復(fù)合物。在環(huán)糊精內(nèi)部包含化合物可以極大地改變化合物在溶液中的物理和/或化學(xué)性質(zhì)。例如，在環(huán)糊精內(nèi)包含溶解性不良的藥物組合物組分，利用其與水性環(huán)境的增加的相容性，可以使這種藥劑穿透生物界面或身體組織。在已經(jīng)通過生物界面和/或進(jìn)入身體組織后，水性環(huán)境中環(huán)糊精復(fù)合物濃度的降低可以導(dǎo)致環(huán)糊精的自發(fā)解離，將組合物的組分釋放到組織中。鐵缺乏癥 鐵缺乏是世界范圍內(nèi)最常見的營養(yǎng)缺乏之一，在全球范圍內(nèi)是貧血癥的主要病因。鐵平衡在根本上受到紅細(xì)胞生成速率和鐵儲(chǔ)量大小的調(diào)控。鐵缺乏發(fā)生時(shí)可以伴有或不伴有貧血癥，并已經(jīng)與生長缺陷和認(rèn)知發(fā)育受損相關(guān)，特別是在新生兒和兒童中。在智利進(jìn)行的研究顯示，40%的其主要營養(yǎng)來源是母乳的兒童發(fā)生鐵缺乏性貧血癥。這些兒童可能表現(xiàn)出疲勞和注意力渙散，并且他們可能患有運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。作為鐵缺陷性貧血癥的后果，一些兒童和新生兒甚至可能發(fā)生輕度到中度的智力遲鈍。鐵缺乏性貧血癥與嬰兒中智力、運(yùn)動(dòng)和行為發(fā)育減慢之間的關(guān)聯(lián)性不是最近才發(fā)現(xiàn)的。在1970年代后期已注意到可能的關(guān)聯(lián)，在過去的20年間對12到23月齡的嬰兒進(jìn)行的后繼研究證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)。到1990 年代，鐵缺乏性貧血癥與發(fā)育測試分值較低之間的關(guān)聯(lián)性已被確立，但是在美國，由于鐵缺乏性貧血癥的發(fā)病率降低，這種關(guān)聯(lián)性沒有受到應(yīng)有的關(guān)注。近年來，已經(jīng)清楚，盡管鐵缺乏性貧血癥得到矯正，但這些效應(yīng)是長期持續(xù)的。只有當(dāng)鐵缺乏癥嚴(yán)重到足以引起貧血癥時(shí)，才發(fā)生智力、運(yùn)動(dòng)和行為效應(yīng)。在使用Bayley嬰兒發(fā)育量表(Bayley Scales of InfantDevelopment)的研究中，患有鐵缺乏性貧血癥的嬰兒在智力和運(yùn)動(dòng)測試、包括粗放和細(xì)微運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)中得到較低分值，并表現(xiàn)出情感差異，例如警惕、害怕和憂愁。這些發(fā)現(xiàn)已得到在不同文化背景下進(jìn)行的各種研究的證實(shí)。行為成分的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了活動(dòng)差異，其中貧血嬰兒不太頑皮、更容易疲勞并喜愛被抱著。這些智力和運(yùn)動(dòng)效應(yīng)在常規(guī)身體檢查時(shí)不能檢測到；不知道行為變化是否可以注意到。鐵缺乏癥可以被定義為身體中鐵供應(yīng)(水平或儲(chǔ)量)不足或鐵的可利用性或利用不足。這可能是由于營養(yǎng)缺陷、例如飲食中缺鐵，由于例如手術(shù)(胃切除術(shù)后)或疾病(克隆病)引起的鐵吸收障礙，由于受傷或創(chuàng)傷、化療、結(jié)腸癌、月經(jīng)、獻(xiàn)血、靜脈切開術(shù)(例如由于各種操作、手術(shù))導(dǎo)致的慢性或急性失血所引起的鐵供應(yīng)損耗或鐵損失增加，對鐵的需求增加，例如由于嬰兒或青少年快速生長、妊娠、紅細(xì)胞生成素治療等。6到24月齡的嬰兒和幼童特別易于發(fā)生鐵缺乏癥。他們具有快得生長和血容量增加速率，并且對外部鐵的需求與體重的比例高。鐵缺乏癥也可以包括功能性鐵缺乏癥，例如其特征為對象接近和利用鐵儲(chǔ)備的能力受損的鐵缺乏癥。鐵不能以足夠允許紅細(xì)胞正常血紅蛋白化的速率獲得，導(dǎo)致網(wǎng)織紅細(xì)胞和血紅細(xì)胞的細(xì)胞血紅蛋白含量降低。功能性鐵缺乏癥通常在具有明顯正?；蛏踔猎黾拥蔫F儲(chǔ)量、但是由例如轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和百分率水平低所顯示的鐵利用性受損的健康個(gè)體中發(fā)現(xiàn)。這種類型的鐵缺乏癥通常伴有急性或慢性炎癥。任何種類的鐵缺乏癥都可以導(dǎo)致鐵缺乏性或鐵限制性紅血球生成，其中紅細(xì)胞數(shù)降低，循環(huán)中的紅細(xì)胞與正常相比較小(小紅細(xì)胞)并缺少足夠的血紅蛋白，并且顏色淺(血紅蛋白過少)。 本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)敏銳地意識(shí)到各種不同群體例如運(yùn)動(dòng)員、妊娠女性、青少年和新生兒中鐵缺乏癥的代謝指征。例如，患有功能性鐵缺乏癥的個(gè)體可能發(fā)生血紅蛋白合成受損、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和百分率下降、血紅蛋白和血細(xì)胞比容水平降低，導(dǎo)致鐵缺乏性貧血癥。在鐵蛋白合成過程中，可溶形式的鐵蛋白被釋放到循環(huán)中。已經(jīng)顯示，循環(huán)中鐵蛋白的量(以血清鐵蛋白進(jìn)行度量)與整個(gè)身體的鐵儲(chǔ)量相關(guān)。例如，絕對鐵缺乏癥的指標(biāo)被定義為血清鐵蛋白水平低于約lOOng/mL和TSAT水平低于20%。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度表示循環(huán)中鐵結(jié)合蛋白的量，即可隨時(shí)用于紅細(xì)胞生成的量。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度通過用血清鐵除以總鐵結(jié)合容量(TIBC)，然后將結(jié)果乘以100來計(jì)算。總鐵結(jié)合容量是轉(zhuǎn)鐵蛋白的總結(jié)合容量的度量。正常的TSAT為約30%到約50%。TSAT值低于約20%表明鐵缺乏，而約50%或以上的水平表明鐵過量。在絕經(jīng)前女性和青春期前患者中，血細(xì)胞比容(HCT)低于約33% 和/或血紅蛋白飽和度(Hb)低于約llg/dL表明鐵缺乏。在成年男性和絕經(jīng)后女性中HCT 低于約37%和/或Hb低于約12g/dL表明鐵缺乏。鐵缺乏性貧血癥是世界上最常見的貧血癥。鐵是血紅蛋白的必需組分；沒有鐵，骨髓就不能有效地產(chǎn)生血紅蛋白。鐵缺乏性貧血癥可能發(fā)生在鐵供應(yīng)貧乏或受損的對象中， 或者可能發(fā)生在患有功能性鐵缺乏癥、鐵存在于儲(chǔ)存中但是不可用于例如血紅蛋白生成的對象中?？偟膩碚f，鐵代謝包含細(xì)胞、組織、器官、器官系統(tǒng)或整個(gè)生物體通過改變、例如增加或降低鐵代謝的特定過程而維持鐵的體內(nèi)平衡的過程。鐵代謝或鐵代謝過程所涵蓋的過程涉及鐵的加工、運(yùn)輸、攝取、利用、儲(chǔ)存、動(dòng)員、吸收等。鐵代謝及加工的具體方面包括鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及促進(jìn)鐵跨過細(xì)胞膜運(yùn)動(dòng)和鐵被細(xì)胞持留或分泌的酶的表達(dá)；參與血液中鐵運(yùn)輸?shù)牡鞍妆磉_(dá)的改變；轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達(dá)的改變；參與鐵吸收的蛋白的表達(dá)和 /或活性的改變；與鐵相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)控蛋白的表達(dá)的活性的改變；以及鐵在體內(nèi)或培養(yǎng)液包括例如間隙(即細(xì)胞外)、細(xì)胞內(nèi)、血液、骨髓等中的分布的改變。本發(fā)明的許多實(shí)施方案提供了用于在個(gè)體中治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥的方法，其包含i)使個(gè)體的皮膚或其他部分與本發(fā)明的經(jīng)皮貼片相接觸，所述貼片包含含有來自至少一種本文描述的含鐵化合物的治療有效量的鐵的組合物；以及ii)向個(gè)體遞送治療有效量的鐵，從而在個(gè)體中預(yù)防和/或治療鐵缺乏癥。在各種不同實(shí)施方案中，正治療的個(gè)體可以是新生兒、嬰兒、兒童、青少年、絕經(jīng)前女性、絕經(jīng)后女性、妊娠女性、男性或運(yùn)動(dòng)員。在具體實(shí)施方案中，正治療的個(gè)體可以患有無貧血的鐵缺乏癥。在其他具體實(shí)施方案中，對個(gè)體正進(jìn)行治療，以防止伴有生長遲緩和認(rèn)知失能和/或智力遲鈍的鐵缺乏癥。在相關(guān)實(shí)施方案中，正治療的個(gè)體是新生兒、嬰兒或妊娠女性。在其他具體實(shí)施方案中，正治療的個(gè)體可能患有由慢性酒精中毒；營養(yǎng)不良；動(dòng)物蛋白和抗壞血酸消費(fèi)不足；妊娠、嬰兒或青少年期對鐵的需求增加；吸收障礙綜合征；以及降低鐵的胃腸吸收的食物或藥物所引起的鐵缺乏癥。在具體實(shí)施方案中，正治療的個(gè)體可能患有鐵缺乏性貧血癥。在其他具體實(shí)施方案中，正治療的個(gè)體可能患有由下列因素引起的鐵缺乏癥一種或多種藥物、消化性潰瘍病、痔瘡、創(chuàng)傷、外科手術(shù)、胃腸道出血、透析、肺出血、子宮出血、月經(jīng)、分娩、尿道出血和獻(xiàn)血；原發(fā)性胃酸缺乏癥、使用降低胃酸PH的化合物繼發(fā)的繼發(fā)性胃酸缺乏癥；胃腸疾病； 克隆?。粷冃越Y(jié)腸炎；口炎性腹瀉；胃搭橋手術(shù)；惡性貧血；腸道寄生蟲；鉤蟲感染；鞭蟲??；由使用紅細(xì)胞生成刺激劑引起的功能性鐵缺乏癥；炎性疾病自體免疫疾??；腎衰；癌癥；和β地中海貧血癥。在其他具體實(shí)施方案中，正治療的個(gè)體可能患有的鐵缺乏癥的特征在于紅細(xì)胞的小紅細(xì)胞癥、血紅蛋白鐵結(jié)合能力低于20%、鐵蛋白水平低于10yg/L或轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵飽和水平低于20%。在其他特定實(shí)施方案中，正治療的個(gè)體可能患有的功能性鐵缺乏癥的特征在于鐵蛋白水平低于100μ g/L。鐵的治療劑量本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的方法的實(shí)施方案部分考慮到了經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵以治療需要的個(gè)體，包括經(jīng)皮離子電滲遞送，而以前的經(jīng)皮鐵給藥方法給藥亞治療劑量的鐵。例如，成年男性在其體內(nèi)平均具有約3-4克鐵，成年女性具有約2-3克。在每日代謝過程中，成年男性每天損失約l_2mg鐵，而成年女性每天損失約
鐵(取決于女性是妊娠、絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后而異)。在患病期間，成年男性和女性可能每天損失高達(dá)5-6mg鐵。以前的經(jīng)皮遞送方法遞送的每日劑量不超過0.7mg/日。專業(yè)技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，由于每日鐵的更新超過該量的兩倍，這種亞治療劑量甚至不足以維持鐵的正常生理水平。相比之下，本發(fā)明的方法的實(shí)施方案提供了治療劑量的鐵的經(jīng)皮遞送。因此，本發(fā)明的各種不同實(shí)施方案提供了用于組合物的經(jīng)皮遞送的貼片，所述組合物包含含有治療有效量的鐵的一種或多種含鐵化合物。貼片的實(shí)施方案可以包括經(jīng)皮離子電滲貼片，其包含含有治療有效量的鐵的一種或多種含離子鐵的化合物。鐵的治療有效量可以包括各種范圍。在具體實(shí)施方案中，貼片中包含的鐵的治療有效量可以在約IOmg到約10克元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約5克元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約1克元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約 900mg元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約800mg元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約700mg元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約600mg元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約500mg元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg 到約400mg元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約300mg元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約200mg元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約IOOmg元素鐵的范圍內(nèi)、約IOmg到約50mg元素鐵的范圍內(nèi)、約 IOmg到約25mg元素鐵的范圍內(nèi)，或任何中間范圍的元素鐵。在具體實(shí)施方案中，貼片中包含的含鐵化合物含有治療有效量的約IOmg元素鐵、約25mg元素鐵、約50mg元素鐵、約IOOmg元素鐵、約200mg元素鐵、約300mg元素鐵、 約400mg元素鐵、約500mg元素鐵、約600mg元素鐵、約700mg元素鐵、約800mg元素鐵、約 900mg元素鐵、約Ig元素鐵、約5g元素鐵、約IOg元素鐵，或任何中間量的元素鐵。例如， 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于含鐵化合物的經(jīng)皮遞送的貼片包含治療有效量的約10mg、llmg、 12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg 或 25mg 兀素鐵。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，前述量的治療有效量的元素鐵可以從本文別處所述的本發(fā)明的含鐵化合物(例如亞鐵鹽)的不同組合獲得。在其他具體實(shí)施方案中，用于包含至少一種含鐵化合物(其可以包括含離子鐵的化合物)的組合物的經(jīng)皮遞送的貼片，可以被構(gòu)造成遞送治療有效量的每天約IOmg元素
25鐵、每天約15mg元素鐵、每天約20mg元素鐵、每天約25mg元素鐵、每天約30mg元素鐵、 每天約35mg元素鐵、每天約40mg元素鐵、每天約50mg元素鐵、每天約IOOmg元素鐵、每天約 200mg元素鐵、每天約300mg元素鐵、每天約400mg元素鐵、每天約500mg元素鐵或每天約 Ig元素鐵，或每天任何中間量的元素鐵。在其他具體實(shí)施方案中，用于包含至少一種含鐵化合物(其可以包括含離子鐵的化合物)的組合物的經(jīng)皮遞送的貼片，可以被構(gòu)造成遞送治療有效量的每天約IOmg元素鐵、每天約15mg元素鐵、每天約20mg元素鐵、每天約25mg元素鐵、每天約30mg元素鐵、每天約35mg元素鐵、每天約40mg元素鐵、每天約50mg元素鐵、每天約IOOmg元素鐵、每天約 200mg元素鐵、每天約300mg元素鐵、每天約400mg元素鐵、每天約500mg元素鐵或每天約 Ig元素鐵，或每天任何中間量的元素鐵。在其他具體實(shí)施方案中，用于包含一種或多種含鐵化合物(其可以包括含離子鐵的化合物)的組合物的經(jīng)皮遞送的貼片，可以被構(gòu)造成遞送治療有效量的每天約IOmg到每天約Ig元素鐵、每天約IOmg到每天約500mg元素鐵、每天約IOmg到每天約250mg元素鐵、 每天約IOmg到每天約IOOmg元素鐵、每天約IOmg到每天約50mg元素鐵、每天約IOmg到每天約25mg元素鐵，或每天任何中間量的元素鐵。在某些其中正治療的個(gè)體是新生兒、嬰兒或兒童的實(shí)施方案中，用于包含一種或多種含鐵化合物(其可以包括含離子鐵的化合物)的組合物的經(jīng)皮遞送的貼片，可以包含治療有效量的約Img到約IOOmg范圍內(nèi)的元素鐵、約Img到約90mg范圍內(nèi)的元素鐵、約Img 到約80mg范圍內(nèi)的元素鐵、約Img到約70mg范圍內(nèi)的元素鐵、約Img到約60mg范圍內(nèi)的元素鐵、約Img到約50mg范圍內(nèi)的元素鐵、約Img到約40mg范圍內(nèi)的元素鐵、約Img到約 30mg范圍內(nèi)的元素鐵、約Img到約20mg范圍內(nèi)的元素鐵、約Img到約IOmg范圍內(nèi)的元素鐵，或任何中間范圍的元素鐵。遞送的鐵的量可以根據(jù)兒童的年齡、體重(例如2mg/天每千克體重)、大小或其他擬人參數(shù)以及鐵蛋白水平或轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵飽和水平或鐵缺乏癥的其他指標(biāo)中的一種或多種，進(jìn)行調(diào)整。在其他一些其中正治療的個(gè)體是新生兒、嬰兒或兒童的實(shí)施方案中，用于包含至少一種含鐵化合物(其可以包括含離子鐵的化合物)的組合物的經(jīng)皮遞送的貼片，包含治療有效量的約Img元素鐵、約IOmg元素鐵、約20mg元素鐵、約30mg元素鐵、約40mg元素鐵、 約50mg元素鐵、約60mg元素鐵、約70mg元素鐵、約80mg元素鐵、約90mg元素鐵、約IOOmg 元素鐵，或任何中間范圍的元素鐵。在某些其中正治療的個(gè)體是新生兒、嬰兒或兒童的具體實(shí)施方案中，用于包含至少一種含鐵化合物(其可以包括含離子鐵的化合物)的組合物的經(jīng)皮遞送的貼片，遞送治療有效量的每天約0. 5mg元素鐵、每天約Img元素鐵、每天約2mg元素鐵、每天約5mg元素鐵、每天約IOmg元素鐵、每天約15mg元素鐵、每天約20mg元素鐵、每天約25mg元素鐵、每天約30mg元素鐵、每天約35mg元素鐵、每天約45mg元素鐵、每天約50mg元素鐵、每天約75mg 元素鐵或每天約IOOmg元素鐵，或每天任何中間量的元素鐵。在具體實(shí)施方案中，包含治療有效量的鐵的藥物組合物連續(xù)遞送的時(shí)段為約1 天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約1周、約2周、約3周、約1個(gè)月、約兩個(gè)月或更長時(shí)段，或任何中間的時(shí)間長度。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，包含治療有效量的鐵的藥物組合物連續(xù)遞送的時(shí)間長度為約1天到約2個(gè)月、約1天到約1個(gè)月、約1天到約1周、約1天到約5天、約1天到約 3天或約1到2天，或任何中間的時(shí)間長度。 因此，在實(shí)施方案中，用于在個(gè)體中治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥的方法包括i)使個(gè)體與本發(fā)明的經(jīng)皮貼片相接觸，所述貼片包含含有來自至少一種本文描述的含鐵化合物 (其可以包括含離子鐵的化合物)的治療有效量的鐵的藥物組合物；ii)向個(gè)體遞送治療有效量的元素鐵，從而在個(gè)體中預(yù)防和/或治療鐵缺乏癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含來自一種或多種含鐵化合物(其可以包括含離子鐵的化合物)的治療有效量的鐵，和/或一種或多種選自本文中別處描述的維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素刺激劑、紅細(xì)胞生成素、可藥用載體、經(jīng)皮滲透劑和環(huán)糊精的化合物或藥劑。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明部分考慮到了用于在個(gè)體中治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥的方法，所述方法包括i)使個(gè)體與本發(fā)明的經(jīng)皮貼片相接觸，所述貼片包含含有來自至少一種本文描述的含鐵化合物(其可以包括含離子鐵的化合物)的治療有效量的鐵的藥物組合物；ii)向個(gè)體遞送治療有效量的元素鐵，并進(jìn)一步包含腸胃外(例如通過血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)途徑注射)或口服給藥治療有效劑量的鐵。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員對于實(shí)踐如上解釋的鐵的腸胃外和口服給藥是有經(jīng)驗(yàn)的，因此能夠不用本文的進(jìn)一步指導(dǎo)即可容易地制備和給藥這些鐵劑型。在具體實(shí)施方案中，鐵的腸胃外或口服給藥，在使個(gè)體與本發(fā)明的含有治療有效量元素鐵的經(jīng)皮貼片接觸之前、同時(shí)或之后進(jìn)行。不希望受到任何具體理論的限制，本發(fā)明部分考慮到了經(jīng)口或腸胃外途徑給藥的治療有效劑量的鐵將快速起作用，以使患有鐵缺乏癥的個(gè)體的鐵生理水平增加返回到鐵生理水平的正常限度內(nèi)。然后可以通過如本文中所述的鐵的連續(xù)經(jīng)皮遞送來維持這些患者中正常的鐵水平。腸胃外或口服給藥的鐵的量可以是約IOOmg元素鐵、約200mg元素鐵、約300mg元素鐵、約400mg元素鐵、約500mg元素鐵、約600mg元素鐵、約700mg元素鐵、約800mg元素鐵、約900mg元素鐵、約Ig元素鐵或任何中間量的鐵。在具體實(shí)施方案中，腸胃外或口服給藥的鐵的量可以在約IOOmg元素鐵到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)、約200mg元素鐵到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)、約300mg元素鐵到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)、約400mg元素鐵到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)、約500mg元素鐵到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)、約600mg元素鐵到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)、約700mg元素鐵到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)、約 SOOmg元素鐵到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)、約900mg元素鐵到約Ig元素鐵的范圍內(nèi)或任何中間量的鐵。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，用于在個(gè)體中治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥的方法包括i) 使個(gè)體與本發(fā)明的經(jīng)皮貼片相接觸，所述貼片包含含有來自本文所述的至少一種含鐵化合物(其可以包括含離子鐵的化合物)的治療有效量的鐵的藥物組合物；ii)向個(gè)體遞送治療有效量的鐵，任選地給藥治療有效量的鐵的腸胃外或口服藥劑，從而在個(gè)體中預(yù)防和/ 或治療鐵缺乏癥。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將能夠?qū)嵺`本文所述的任何實(shí)施方案。此外，本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠組合本文所述的各種不同實(shí)施方案以提供進(jìn)一步的實(shí)施方案。所有在本說明書中提到的和/或在申請資料中列出的美國專利、美國專利申請出版物、外國專利、外國專利申請和非專利文獻(xiàn)，在此以其全文引為參考。結(jié)論出于說明和描述的目的，在上面提出了對本發(fā)明的各種不同實(shí)施方案的描述。不打算將本發(fā)明限于所公開的具體形式。對于本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員來說，大量修改、改變和改良將是顯而易見的。例如裝置的實(shí)施方案可以進(jìn)行尺寸變化以適合各種兒科和新生兒應(yīng)用。來自一個(gè)實(shí)施方案的要素、特征或行動(dòng)可以被容易地重組，或用來自其他實(shí)施方案的一種或多種要素、特征或行動(dòng)代替，以形成大量本發(fā)明范圍內(nèi)的附加實(shí)施方案。此外， 作為與其他要素組合而顯示或描述的要素，在各種不同實(shí)施方案中可以作為獨(dú)立的要素存在。因此，本發(fā)明的范圍不限于所述實(shí)施方案的具體內(nèi)容，而是只受權(quán)利要求書的限制。
權(quán)利要求
1.用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的離子電滲貼片，所述貼片包含電極和儲(chǔ)庫，所述儲(chǔ)庫含有含離子鐵的組合物，用于遞送治療有效量的鐵。
2.權(quán)利要求1的貼片，其中儲(chǔ)庫構(gòu)成貼片的一層。
3.權(quán)利要求1的貼片，其中儲(chǔ)庫包含隔室。
4.權(quán)利要求1的貼片，其中儲(chǔ)庫基本上構(gòu)成整個(gè)貼片。
5.權(quán)利要求1的貼片，其中離子鐵采取至少一種亞鐵鹽的形式。
6.權(quán)利要求5的貼片，其中至少一種亞鐵鹽選自葡萄糖酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸亞鐵和富馬酸亞鐵。
7.權(quán)利要求1的貼片，其中組合物還包含至少一種選自下列的藥劑維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素和紅細(xì)胞生成素刺激劑。
8.權(quán)利要求1的貼片，其中組合物還包含至少一種經(jīng)皮滲透劑。
9.權(quán)利要求8的貼片，其中至少一種經(jīng)皮滲透劑包括環(huán)糊精。
10.權(quán)利要求1的貼片，其中組合物包含的元素鐵的量在約IOmg到約50mg的范圍內(nèi)。
11.權(quán)利要求1的貼片，其中組合物包含的元素鐵的量在約Img到約IOOmg的范圍內(nèi)。
12.權(quán)利要求1的貼片，其中組合物包含的元素鐵的量在約Img到約75mg的范圍內(nèi)。
13.權(quán)利要求1的貼片，其中組合物包含的元素鐵的量在約Img到約50mg的范圍內(nèi)。
14.權(quán)利要求1的貼片，其中組合物包含的元素鐵的量在約Img到約IOmg的范圍內(nèi)。
15.權(quán)利要求1的貼片，其中貼片包含至少一根針，其被構(gòu)造成在皮膚層中穿透選定的深度，以增強(qiáng)組合物的遞送并同時(shí)使得來自穿透的可感知的疼痛最小化。
16.權(quán)利要求15的貼片，其中至少一根針包括針的陣列。
17.權(quán)利要求16的貼片，其中至少一根針的長度在約IOOym到約150μ m的范圍內(nèi)。
18.權(quán)利要求1的貼片，還包含位于儲(chǔ)庫和貼片的組織接觸面之間的速率控制元件，該速率控制元件被構(gòu)造成控制鐵從儲(chǔ)庫向組織接觸面遷移的速率。
19.用于經(jīng)皮遞送治療有效量的鐵的離子電滲系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含權(quán)利要求1的貼片；以及第二個(gè)貼片，該貼片具有包含多根針的皮膚接觸層，該多根針以陣列樣式排列，該多根針具有這樣的長度，即其中當(dāng)在將第二個(gè)貼片壓靠在皮膚上時(shí)，該針在皮膚中穿透選定的深度，以在皮膚的角質(zhì)層中產(chǎn)生通道，用于組合物的增強(qiáng)的遞送并同時(shí)使得來自穿透的可感知的疼痛最小化。
20.權(quán)利要求19的系統(tǒng)，其中針的長度在約IOOym到約150μ m的范圍內(nèi)。
21.權(quán)利要求19的系統(tǒng)，其中針的陣列被構(gòu)造成在向第二個(gè)貼片施加不超過約10牛頓的力時(shí)在角質(zhì)層中產(chǎn)生通道。
22.用于向需要的個(gè)體經(jīng)皮離子電滲遞送含離子鐵的組合物的方法，所述方法包括 使個(gè)體與貼片相接觸，所述貼片包含有源電極和含離子鐵的組合物；從有源電極施加電流，引起向個(gè)體經(jīng)皮離子電滲遞送治療有效量的離子鐵。
23.權(quán)利要求22的方法，其中離子鐵采取一種或多種亞鐵鹽的形式。
24.權(quán)利要求23的方法，其中一種或多種亞鐵鹽選自葡萄糖酸亞鐵、氯化亞鐵、硫酸亞鐵和富馬酸亞鐵。
25.權(quán)利要求22的方法，其中組合物包含至少一種選自下列的藥劑維生素增補(bǔ)劑、紅細(xì)胞生成素和紅細(xì)胞生成素刺激劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中維生素增補(bǔ)劑選自硫胺、核黃素、煙酸、泛酸、吡哆素、生物素、葉酸和鈷胺素。
27.權(quán)利要求22的方法，其中遞送的離子鐵的治療有效量在約1mg到約50mg元素鐵的范圍內(nèi)。
28.權(quán)利要求22的方法，其中遞送的離子鐵的治療有效量在約1mg到約40mg元素鐵的范圍內(nèi)。
29.權(quán)利要求22的方法，其中遞送的離子鐵的治療有效量在約1mg到約30mg元素鐵的范圍內(nèi)。
30.權(quán)利要求22的方法，還包括根據(jù)治療參數(shù)調(diào)整向個(gè)體遞送的離子鐵的治療有效量。
31.權(quán)利要求30的方法，其中治療參數(shù)是患者的特征、患者的體重、正治療的鐵缺乏癥的類型或所選的治療結(jié)果。
32.權(quán)利要求22的方法，其中離子鐵組合物基本上被連續(xù)遞送。
33.權(quán)利要求22的方法，其中離子鐵組合物經(jīng)過約一天到約一個(gè)月的時(shí)段被遞送。
34.權(quán)利要求22的方法，其中離子鐵組合物經(jīng)過約一天到約一周的時(shí)段被遞送。
35.權(quán)利要求34的方法，其中離子鐵組合物經(jīng)過約一天到約三天的時(shí)段被遞送。
36.權(quán)利要求35的方法，其中離子鐵組合物經(jīng)過約一天的時(shí)段被遞送。
37.權(quán)利要求36的方法，其中遞送的離子鐵的治療有效量在約1mg到約50mg元素鐵的范圍內(nèi)。
38.權(quán)利要求22的方法，還包括遞送足夠的鐵以在個(gè)體中預(yù)防和/或治療鐵缺乏癥。
39.權(quán)利要求38的方法，還包括給藥腸胃外治療有效量的鐵。
40.權(quán)利要求39的方法，其中腸胃外給藥在經(jīng)皮遞送之前進(jìn)行。
41.權(quán)利要求39的方法，其中腸胃外給藥是靜脈內(nèi)或皮下給藥。
42.權(quán)利要求39的方法，其中腸胃外給藥與經(jīng)皮遞送中的至少一種相對于彼此進(jìn)行調(diào)整。
43.權(quán)利要求42的方法，其中調(diào)整是對鐵遞送的速率或量中的至少一種進(jìn)行調(diào)整。
44.權(quán)利要求38的方法，還包括給藥口服治療有效量的鐵。
45.權(quán)利要求44的方法，其中口服給藥在經(jīng)皮遞送之前進(jìn)行。
46.權(quán)利要求38的方法，還包括在經(jīng)皮遞送之前向個(gè)體給藥鐵的靜脈內(nèi)大丸，其中大丸含約500mg到1g的鐵。
47.權(quán)利要求38的方法，其中個(gè)體患有無貧血的鐵缺乏癥。
48.權(quán)利要求47的方法，其中鐵缺乏癥正被治療以防止生長停滯、認(rèn)知失能和/或智力遲鈍。
49.權(quán)利要求47的方法，其中鐵缺乏癥由以下引起慢性酒精中毒；營養(yǎng)不良；動(dòng)物蛋白和抗壞血酸消費(fèi)降低；妊娠、嬰兒或青少年對鐵的需求增加；吸收不良綜合征；以及減少鐵的胃腸吸收的食物或藥物。
50.權(quán)利要求38的方法，其中個(gè)體患有鐵缺乏性貧血癥。
51.權(quán)利要求50的方法，其中個(gè)體患有的鐵缺乏癥的特征為紅細(xì)胞的小紅細(xì)胞癥、 血紅蛋白鐵結(jié)合能力低于20%、鐵蛋白水平低于約10 μ g/L或轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵飽和水平低于 20%。
52.權(quán)利要求38的方法，其中個(gè)體患有鐵蛋白水平低于100μg/L的功能性鐵缺乏癥。
53.權(quán)利要求38的方法，其中個(gè)體選自兒童、嬰兒和新生兒。
54.權(quán)利要求38的方法，其中遞送的離子鐵的治療有效量在約0.5mg到約40mg元素鐵的范圍內(nèi)。
55.權(quán)利要求38的方法，其中遞送的離子鐵的治療有效量在約0.5mg到約20mg元素鐵的范圍內(nèi)。
56.權(quán)利要求38的方法，其中遞送的離子鐵的治療有效量根據(jù)擬人參數(shù)或鐵缺乏癥的指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整。
57.權(quán)利要求38的方法，其中離子鐵組合物經(jīng)過約一天到約一周的時(shí)段被遞送。
58.權(quán)利要求22的方法，還包括在角質(zhì)層中產(chǎn)生多個(gè)微通道，以增強(qiáng)離子鐵的經(jīng)皮遞送。
59.權(quán)利要求58的方法，其中多個(gè)微通道以機(jī)械方式產(chǎn)生。
60.權(quán)利要求59的方法，其中多個(gè)微通道使用多根針產(chǎn)生。
61.權(quán)利要求59的方法，其中多個(gè)微通道使用在皮膚上或內(nèi)放電來產(chǎn)生。
62.權(quán)利要求61的方法，其中放電使用多個(gè)導(dǎo)電微絲產(chǎn)生。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于向患有鐵缺乏癥的個(gè)體經(jīng)皮遞送含鐵化合物的貼片，所述貼片包含電極和儲(chǔ)庫，所述儲(chǔ)庫含有含離子鐵的組合物。
文檔編號A61K31/295GK102159205SQ200980124713
公開日2011年8月17日 申請日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月25日
發(fā)明者羅納德·J·貝蘭松 申請人:Fe3醫(yī)學(xué)有限公司