專(zhuān)利名稱：：異丙酚的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種化合物的醫(yī)藥新用途，特別是異丙酚在制備治療慢性失眠癥藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：睡眠是一個(gè)社會(huì)普遍關(guān)注的問(wèn)題，世界衛(wèi)生組織將"睡得香"作為衡量人體健康的標(biāo)準(zhǔn)之一。在生活節(jié)奏越來(lái)越快的今天，睡眠曰益成為現(xiàn)代人的"奢侈品"，睡眠質(zhì)量已愈來(lái)愈成為一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題。失眠是人體"亞健康"最常見(jiàn)的癥狀之一。失眠所帶來(lái)的相關(guān)精神、軀體疾病及意外事故、工作效率低下等問(wèn)題也己廣泛引起關(guān)注。有調(diào)查顯示，與疲勞相關(guān)事故的發(fā)生率達(dá)5%，失眠也是引起心理問(wèn)題的危險(xiǎn)因素，在影響人類(lèi)壽命的七種因素中，睡眠是其中重要的一項(xiàng)。失眠癥分為急性失眠癥和慢性失眠癥。急性失眠癥(又稱短期失眠癥)是由于嚴(yán)重或持續(xù)性壓力引起的，治療時(shí)，只要能把引起失眠的原因消除，通過(guò)自我調(diào)節(jié)，待適應(yīng)后就能恢復(fù)正常睡眠，通?？刹环没蚺紶柗面?zhèn)靜催眠藥物。慢性失眠癥由于長(zhǎng)期的睡眠剝奪產(chǎn)生大量的睡眠債務(wù)，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列諸如抑郁、焦慮、疲乏及應(yīng)激、呼吸、免疫、內(nèi)分泌功能失調(diào)等身心癥狀，這一系列身心癥狀的產(chǎn)生又會(huì)嚴(yán)重影響患者的睡眠質(zhì)量，使患者處于一個(gè)惡性循環(huán)狀態(tài)，導(dǎo)致失眠的長(zhǎng)期存在，嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)和生活，一般很難治愈。目前，用來(lái)治療慢性失眠癥的藥物很多，但大多治療效果不佳，并且長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)耐受和和藥效學(xué)耐受，降低治療指數(shù)，同時(shí)患者長(zhǎng)期服用催眠藥物容易產(chǎn)生依賴性和戒斷癥狀等嚴(yán)重不良反應(yīng)。異丙酚(propofol)是一種新型短效的靜脈麻醉藥，主要用于全身麻醉和麻醉維持，廣泛用于門(mén)診短小手術(shù)、胃腸鏡查和無(wú)痛人流等無(wú)痛治療，其優(yōu)點(diǎn)是快速、短效、蘇醒迅速而完全。除具有全麻作用外，異丙酚還有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)吐、抗驚厥、腦保護(hù)等作用。咪唑安定(Midazolam),又稱咪達(dá)唑侖，是苯二氮卓類(lèi)化合物，具有良好的水溶性、穩(wěn)定、注射無(wú)痛、代謝物活性低、短效、作用迅速等特點(diǎn)。有良好的抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及中樞性肌松作用，屬于鎮(zhèn)靜類(lèi)靜脈全麻藥?？勺鳛榇呙哝?zhèn)靜用藥、術(shù)前用藥、麻醉誘導(dǎo)、維持用藥等。自1989年異丙酚被應(yīng)用于臨床以來(lái)，未見(jiàn)有異丙酚在治療慢性失眠癥的報(bào)道，也未見(jiàn)到有關(guān)異丙酚與咪唑安定配合治療慢性失眠癥的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供一種異丙酚的新用途在制作治療慢性失眠癥藥物中的新用途。本發(fā)明的目的是通過(guò)這樣的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，它是利用了異丙酚能夠恢復(fù)慢性失眠癥患者的睡眠平衡的功能。具體來(lái)說(shuō)是異丙酚能夠?qū)颊叩闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS)的GABA所介導(dǎo)的抑制性突觸后電位產(chǎn)生作用，使患者的r-氨基丁酸(GABA)與谷氨酸(Glu)的含量發(fā)生變化，增加了患者腦內(nèi)GABA的含量同時(shí)使患者腦內(nèi)的Glu的含量明顯降低，并且增強(qiáng)了GABA與GABAa受體Cl—通道復(fù)合體的結(jié)合和氟硝基安定與中樞BD受體的結(jié)合，從而增加了開(kāi)啟Cl-通道的頻率，增強(qiáng)了GABA的效應(yīng)而發(fā)揮它的中樞抑制作用。同時(shí)，異丙酚還可以減輕谷氨酸Glu等興奮性氨基酸的堆積，減低興奮性神經(jīng)通路的活性，從而發(fā)揮中樞抑制作用，產(chǎn)生恢復(fù)慢性失眠癥患者的睡眠平衡的功效。本發(fā)明是基于發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)與臨床研究而完成的。本發(fā)明藥物經(jīng)臨床實(shí)踐證實(shí)總有效率92%(22例)，其中近愈5例(21%),顯效10例(42%)，有效7例(29%)，無(wú)效2例(8%)。利用本發(fā)明的新用途，對(duì)24例慢性失眠癥患者采用如下方案進(jìn)行治療1、治療前準(zhǔn)備對(duì)接受治療患者經(jīng)常規(guī)檢查排除各系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。2、治療前禁食禁飲8小時(shí)，開(kāi)放外周液體，監(jiān)測(cè)心電圖、脈搏癢飽和度、無(wú)創(chuàng)袖帶血壓，采用具有靶濃度控制輸注技術(shù)(TCL)功4能的微量注射泵泵注異丙酚，Marsh模式下預(yù)設(shè)效應(yīng)室濃度為3.Oug/L.3、治療從晚間10點(diǎn)開(kāi)始，靜脈注射2mg咪唑安定后開(kāi)始注射異丙酚進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，血壓維持在術(shù)前值的±20%，異丙酚共輸注2小時(shí)，停藥后等待患者蘇醒，然后撤去生命體征監(jiān)測(cè)，患者自由睡眠。連續(xù)治療3天。對(duì)經(jīng)過(guò)治療后的患者進(jìn)行里茲睡眠評(píng)估問(wèn)巻LESQ(TheLeedsSleepEvaluationQusetionnaire)評(píng)分顯示患者在入睡情況、睡眠質(zhì)量、警覺(jué)行為和總分等方面有明顯改善(P〈0.05)，治療后有22例總分增加?xùn)诉^(guò)100分，有效率92%。通過(guò)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)結(jié)果表明治療后患者睡眠進(jìn)程中的總睡眠時(shí)間有所延長(zhǎng)(P〈0.05)，而覺(jué)醒次數(shù)明顯減少(P<0.01)，相應(yīng)的覺(jué)醒時(shí)間也明顯縮短(P〈0.01)，睡眠結(jié)構(gòu)中的SI期睡眠較治療前明顯減少(P<0.01)，S3期、S4期及REM期睡眠明顯增加(P〈0.05)?？梢钥闯霾徽搹淖鳛橹饔^評(píng)價(jià)指標(biāo)的LSEQ評(píng)分還是作為客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)的PSG結(jié)果來(lái)看，在大多指標(biāo)上肯定了異丙酚對(duì)慢性失眠患者的療效。由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下的優(yōu)點(diǎn)療效迅速，毒副作用小，費(fèi)用較低。具體實(shí)施例方式下—面結(jié)合實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明做迸一步說(shuō)明實(shí)驗(yàn)例異丙酚用于治療慢性失眠癥的臨床觀察1、實(shí)驗(yàn)對(duì)象慢性失眠癥患者24例，男9例，女15例，平均年齡(44.4±8.0歲)，平均受教育程度(11.8士3.1年)，平均病程(15.0±6.5月)，無(wú)異丙酚過(guò)敏史，未參加其他臨床研究。2、實(shí)驗(yàn)方法a、治療前準(zhǔn)備對(duì)接受治療患者經(jīng)常規(guī)檢查排除各系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。b、治療前禁食禁飲8小時(shí)，開(kāi)放外周液體，監(jiān)測(cè)心電圖、脈搏癢飽和度、無(wú)創(chuàng)袖帶血壓，釆用具有靶濃度控制輸注技術(shù)(TCL)功能的微量注射泵泵注異丙酚，Marsh模式下預(yù)設(shè)效應(yīng)室濃度為3.0ug/L,c、治療從晚間IO點(diǎn)開(kāi)始，靜脈注射2mg咪唑安定后開(kāi)始注射異丙酚進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，血壓維持在術(shù)前值的±20%，異丙酚共輸注2小時(shí)，停藥后等待患者蘇醒，然后車(chē)去生命征監(jiān)測(cè)，患者自由睡眠。連續(xù)治療3天。3、療效判定患者治療前后按LSEQ因子評(píng)分及總分分析變化、患者治療前后睡眠進(jìn)程的變化以及患者治療前后睡眠結(jié)構(gòu)的變化判定療效，并經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。4、結(jié)果接受治療的24例慢性失眠癥患者，按LSEQ療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判結(jié)果無(wú)效2例(8%)，總有效率92%(22例)其中治愈5例(21%)，顯著療效10例(42%)，有效7例(29%)。按LSEQ因子評(píng)分及總分分析(見(jiàn)表l)結(jié)果顯示麻醉睡眠平衡后，患者在入睡情況、睡眠質(zhì)量、警覺(jué)行為和總分等方面有明顯改善(P〈0.05)，治療后有22例總分增加超過(guò)100分，有效率92%。Table1AnalysisofthefactorscoresofLSEQandgrossscore表1LSEQ各因子評(píng)分及總分評(píng)析GroupEaseofQualityofHangoveronAlertnessandGrossscore組另ijgettingtos1eepawakeningBehavioral總分sleep入睡情睡眠質(zhì)量宿醉癥狀integritythe況followingmorning警覺(jué)及行為Beforetherpy43.73±12.8931.92±10.8836.87±10.2332.29±il.04380.08±107.02治療前Aftertherpy54.12*±17.8053.92氺±17.8040.50±16.8447,17*±16.58487.56*±156.05治療后BeforetherapyVSAftertherapy*P<0.05注治療后與治療前比較P<0.05患者治療前后睡眠進(jìn)程的變化(見(jiàn)表2)從表中額可以看出，治療后患者總睡眠時(shí)間有所延長(zhǎng)(P<0.05)，而覺(jué)醒次數(shù)明顯減少(P<0.01)，相應(yīng)的覺(jué)醒時(shí)間也明顯縮短(P〈0.01)，但睡眠潛伏期治6療前后無(wú)明顯變化。Table2Changeoftheprocessionofsleepofchronicinsomniapatientsbeforeandaftertherapy表2治療前后睡眠進(jìn)程的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注治療后與治療前比較P<0.05，P<0.01患者治療前后睡眠結(jié)構(gòu)的變化(見(jiàn)表3)患者治療后SI期睡眠較治療前明顯減少(P<0.01)，S3期、S4期及REM期睡眠明顯增加(P<0.05)，其中S3期睡眠增加更加明顯(P<0.01)，而S2期睡眠卻未見(jiàn)明顯變化。通過(guò)上述臨床實(shí)驗(yàn)觀察，可以看出異丙酚在治療慢性失眠癥方面有明顯的療效，結(jié)果表明總有效率92%(22例)其中近愈5例(21%)，顯效10例(42%)，有效7例(29%);無(wú)效2例(8%)。8權(quán)利要求1.異丙酚在制備治療慢性失眠癥藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種異丙酚的新用途，本發(fā)明在治療慢性失眠癥方面療效快，療效顯著，且毒副作用小，費(fèi)用低廉。文檔編號(hào)A61K31/05GK101491510SQ20091010305公開(kāi)日2009年7月29日申請(qǐng)日期2009年1月14日優(yōu)先權(quán)日2009年1月14日發(fā)明者蔣曉江申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)