專利名稱：長春西汀透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種含有長春西汀的透皮貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
長春西汀(Vinpocetine)，分子式C22H26N202，分子量350. 46，長春西汀是從長春花 中得到的一種天然藥物，屬吲哚類生物堿，廣泛用于缺血性腦血管疾病的治療和預(yù)防。長春 西汀屬腦血管擴(kuò)張藥，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛的信使c-GMP的作用， 選擇性地增加腦血流量，此外還能抑制血小板凝集，降低人體血液粘度，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形 力，改善血液流動(dòng)性和微循環(huán)，促進(jìn)腦組織攝取葡萄糖，增加腦耗氧量，改善腦代謝。臨床上 主要用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表 明，人體內(nèi)肝臟細(xì)胞對長春西汀具有極強(qiáng)的代謝作用，存在嚴(yán)重的肝臟首過效應(yīng)，藥物主要 被代謝成阿樸長春胺酸，口服吸收絕對生物利用度極低。長春西汀是70年代匈牙利Gedeon Richter公司開發(fā)的腦循環(huán)代謝改善劑，目前 市場上長春西汀現(xiàn)有劑型較為單一，主要為片劑和注射劑。長春西汀注射給藥存在疼痛、 注射部位紅腫，使用不便等缺點(diǎn)，靜滴時(shí)需緩慢進(jìn)行，病人順應(yīng)性較差；尤其對腦梗塞、腦出 血、腦動(dòng)脈硬化等患者，注射給藥需要到定點(diǎn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)給藥，極不方便；另外，注射劑的玻 璃瓶包裝易碎，給運(yùn)輸、攜帶帶來困難。片劑使用時(shí)需頻繁給藥，治療劑量為5mg/次，一日 三次，需連續(xù)長期給藥，部分患者還會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉等癥狀，胃腸道 不良反應(yīng)較明顯。再者，對于大腦意識(shí)有障礙的患者，每日3次的片劑自主服藥存在一定的 困難。因此，有必要對長春西汀的現(xiàn)有劑型進(jìn)行改良。藥物透皮貼劑作為一種新穎的劑型，一直是國內(nèi)外藥劑學(xué)研究的熱門領(lǐng)域，也是 國家重點(diǎn)提倡發(fā)展的制劑新技術(shù)。目前已有硝酸甘油、可樂定、東莨菪堿、煙堿、芬太尼、高 烏甲素等十余種藥物的透皮藥貼上市。透皮貼劑具有諸多的有優(yōu)點(diǎn)可以避免肝臟的首過 效應(yīng)和對胃腸道的刺激，藥物吸收不受胃腸道因素的影響，從而降低用藥的個(gè)體差異；而且 可以有效控制藥物的釋放速率，長時(shí)間維持平穩(wěn)的血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃 度峰谷現(xiàn)象，保持血藥濃度穩(wěn)定在一個(gè)有效濃度范圍內(nèi)，顯著減少給藥次數(shù)和副反應(yīng)的發(fā) 生率，并可在副反應(yīng)發(fā)生時(shí)及時(shí)中斷給藥，大大提高患者用藥的安全性。通過檢索我們發(fā)現(xiàn)，關(guān)于長春西汀的劑型研究，七十年代初期，國外即開始有關(guān)研 究并有文獻(xiàn)和專利報(bào)道。國內(nèi)有關(guān)長春西汀透皮吸收這方面的研究，主要由沈陽藥科大學(xué) 李華博士進(jìn)行。李華博士的博士學(xué)位論文——李華.長春西汀透皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與評價(jià)， 沈陽藥科大學(xué)，2004，對于長春西汀透皮吸收課題進(jìn)行了深入而細(xì)致的研究。她在博士期間 也發(fā)表了一篇有關(guān)的學(xué)術(shù)論文(李華，林建陽，潘衛(wèi)三，等.長春西汀透皮貼劑的研制及體 外釋藥機(jī)理的探討，沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004年02期)與一篇專利(CN03111657.4，難溶性 藥物透皮吸收制劑及其制備工藝)。其學(xué)位論文和學(xué)術(shù)論文從不同方面闡述了長春西汀壓 敏膠骨架透皮貼劑的特點(diǎn)采用氮酮與油酸作為透皮促滲劑，并采用聚丙烯酸酯為骨架材 料，制成了單層、兩層、三層等骨架型透皮貼劑，并且在Franz擴(kuò)散池上，比較了在不同動(dòng)物
3皮膚以及人的尸體皮上的滲透情況，探索了在該種情況下長春西汀的滲透機(jī)理；其專利保 護(hù)了包括長春西汀在內(nèi)的幾種難溶性藥物的骨架型透皮貼劑的制備工藝。但是這幾種方法 均采用骨架型壓敏膠的形式進(jìn)行制備，藥物以及透皮促滲劑在粘度很高的骨架內(nèi)遷移速率 受到限制，從而降低了藥物的透皮速率，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了透過速率比較小的特點(diǎn)，且其 骨架層多達(dá)3層，也給生產(chǎn)上的制備工藝帶來了一定的困難。日本專利JP 05025039公開了一種長春西汀透皮貼劑及其制備方法，該發(fā)明應(yīng)用 丙烯酸樹脂類聚合物為壓敏膠，將有機(jī)溶劑為溶媒，將長春西汀分散在丙烯酸樹脂中，形成 骨架型透皮吸收制劑。由于該制劑的載藥量相對較小，貼于皮膚上，很難達(dá)到較高的濃度梯 度，從而限制了藥物的透皮吸收速率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明改變了前人將長春西汀直接混合于以粘膠劑為骨架材料中制備成骨架型 透皮貼劑的方法，解決了藥物以及透皮促滲劑在粘度很高的骨架內(nèi)遷移速率受到很大限 制，從而使藥物的透皮速率降低的問題。本發(fā)明藥物儲(chǔ)庫的流動(dòng)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于骨架型，使得藥 物和透皮促滲劑的遷移速率大大提高；另外，由于藥物儲(chǔ)庫的流動(dòng)性加大，大大增加了藥物 長春西汀的溶解度，再者，本發(fā)明在藥物儲(chǔ)庫中應(yīng)用PH調(diào)節(jié)劑(如檸檬酸等)將儲(chǔ)庫的pH 值調(diào)至3. 5-6. 5，則進(jìn)一步增加了長春西汀在藥物儲(chǔ)庫中的溶解度。綜合以上因素，本發(fā)明 的透皮貼劑中藥物的透皮速率較文獻(xiàn)報(bào)道的速率有了很大提高。本發(fā)明提供了一種安全、有效、副作用小的長春西汀新劑型——長春西汀透皮貼 劑。其具有改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀的作用。本發(fā)明所述的長春西汀透皮貼劑以長春西汀或長春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽 為藥物活性成分，其由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成。該 藥物儲(chǔ)庫由長春西汀和儲(chǔ)庫基質(zhì)共同構(gòu)成，藥物儲(chǔ)庫中含長春西汀1-10%，透皮促進(jìn)劑 0-40%, pH調(diào)節(jié)劑，其余為儲(chǔ)庫基質(zhì)；粘膠層中含長春西汀或長春西汀在藥學(xué)上可以接受 的鹽0-8 %，透皮促進(jìn)劑0-40 %，pH調(diào)節(jié)劑，其余為壓敏膠；藥物儲(chǔ)庫以及粘膠層的pH值為 3. 5 6. 5。每一貼釋藥面積為1cm2 100cm2，持續(xù)釋藥時(shí)間1 7天。本發(fā)明所述的藥物儲(chǔ)庫由長春西汀或長春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽，同時(shí)不含 或者含部分透皮促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑和儲(chǔ)庫基質(zhì)構(gòu)成。所述儲(chǔ)庫基質(zhì)為卡波姆、聚乙烯、聚 乙烯醇、聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、 乙基纖維素、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、微晶纖維素、淀粉和乙烯_醋酸乙烯共聚物中的一種或幾種的組
合 o優(yōu)選的儲(chǔ)庫基質(zhì)為卡波姆、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲 基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素中的一種或幾種的組合。本發(fā)明所述粘膠層不含藥物或者含部分藥物作為負(fù)荷劑量，同時(shí)不含或者含部分 透皮促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑和壓敏膠構(gòu)成。粘膠層中壓敏膠為聚異丁烯壓敏膠、聚乙烯基吡咯 烷酮壓敏膠、硅酮壓敏膠、聚羥丙甲基纖維素壓敏膠、聚丙烯酸酯壓敏膠、聚羧甲基纖維素 壓敏膠、天然橡膠壓敏膠和聚丙烯酸樹脂壓敏膠中的一種或幾種的組合?？捎玫木郾┧?樹脂包括Eudragit NE30D、L 100、L 12/5、S 100、S 12/5、L 30D_55、L 100-55、E 100、E12/5、RL 100、RL 12/5、R 100、RL P0、RL PM、RL 30D、RS 100、RS 12/5、RS PM、PS P0、RS
30D及國產(chǎn)腸溶型I、II、III號(hào)丙烯酸樹脂，胃崩型丙烯酸樹脂，胃溶型IV號(hào)丙烯酸樹脂，高 滲透型和低滲透型丙烯酸樹脂。優(yōu)選的壓敏膠為聚異丁烯壓敏膠、聚丙烯酸酯壓敏膠、硅酮壓敏膠或聚丙烯酸樹 脂壓敏膠。本發(fā)明所述藥物儲(chǔ)庫以及粘膠層中可以加入透皮促進(jìn)劑以加快藥物的透皮速率， 所述的透皮促進(jìn)劑為吡咯酮類、亞砜類、Azone及其類似物、氨基酸及其酯、萜烯類、脂肪酸 及其酯、環(huán)糊精類、胺類、表面活性劑、酰胺類、醇類和磷脂類中的一種或幾種的組合。如 Azone、乙醇、丙二醇、甘油、吐溫、癸基甲基亞砜、油酸、月桂酸、桉葉油、桉樹腦和薄荷腦中 的一種或幾種的組合。所述的透皮促進(jìn)劑優(yōu)選為Azone及其類似物和醇類的組合、Azone及其類似物和 醇類與上述其他類透皮促進(jìn)劑的組合。所述的透皮促進(jìn)劑優(yōu)選為Azone及其類似物、醇類和表面活性劑中的一種或幾種 的組合。在藥物儲(chǔ)庫中所述的透皮促進(jìn)劑為Azone及其類似物和醇類的組合或Azone及其 類似物、醇類和表面活性劑的組合，各成分占藥物儲(chǔ)庫的含量重量百分比為Az0ne及其類 似物 15%，醇類 40%，表面活性劑0% 20%，萜烯類0% 10%。本發(fā)明所述的控釋膜層的控釋膜采用均質(zhì)膜或微孔膜兩種，可選用的材料為乙 烯_醋酸乙烯共聚物膜、聚氨酯膜、聚硅氧烷膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚 乙烯膜和聚對苯二甲酸乙二酯膜中的一種。本發(fā)明所述背襯層是用來支撐藥物儲(chǔ)庫和壓敏膠，并具有一定的密封性和柔軟性 的材料，背襯材料為復(fù)合鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯和聚對苯二甲酸 乙二酯中的一種。本發(fā)明所述保護(hù)層可用表面自由能低的材料，如經(jīng)石蠟或有機(jī)硅隔離處理過的聚 乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙，和含氟材料(如聚四氟乙烯)中的一種。本發(fā)明所述的pH調(diào)節(jié)劑為藥學(xué)上可以接受的弱酸和弱酸鹽，如乙酸、檸檬酸、蘋 果酸或枸櫞酸及其鹽。本發(fā)明所述的長春西汀透皮貼劑可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定的釋放藥物，從根 本上消除了片劑和注射液存在的缺陷，并且本貼劑使用方便，在用藥過程中可以隨時(shí)終止 給藥，確保了安全性。本發(fā)明通過體外乳豬皮透過實(shí)驗(yàn)和家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)確定釋藥面積為1cm2 100cm2，透皮速率為1-200 u g/h cm2，持續(xù)釋藥時(shí)間1-7天。本發(fā)明經(jīng)皮膚過敏實(shí)驗(yàn)和刺激性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明本透皮貼劑對皮膚無刺激性，不 引起過敏反應(yīng)，無毒性反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式下面以本發(fā)明的實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。實(shí)施例1 本實(shí)施例說描述的透皮貼劑為儲(chǔ)庫型藥物貼劑，由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料和組分如下背襯層聚乙烯膜保護(hù)層聚四氟乙烯膜控釋膜層聚醋酸纖維素膜粘膠層長春西汀2%聚丙烯酸酯壓敏膠90%Azone 3%丙二醇5%藥物儲(chǔ)庫長春西汀5%羥丙甲纖維素10%Azone 5%丙二醇10%吐溫80:4%聚乙二醇400: 1%檸檬酸5%氫氧化鈉水溶液適量水加至 100%1、透皮貼劑的制備1)藥物儲(chǔ)庫的制備取適量的水將不同比例的長春西汀、羥丙甲基纖維素、Azone、丙二醇、吐溫80、 聚乙二醇400和檸檬酸溶解、攪拌，使充分分散、溶解，然后用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至 3. 5-6. 5，充分?jǐn)嚢?，加水至足量，攪拌均勻即得?)粘膠層的制備將不同比例的長春西汀、Azone、丙二醇和聚丙烯酸樹酯壓敏膠混合、攪拌，超聲脫 氣，然后均勻涂布在控釋膜上，于60-80 V烘干。冷卻后蓋上保護(hù)層，待用。3)透皮貼劑的制備將藥物儲(chǔ)庫通過定量容器定量加到控制膜上，蓋上背襯層，熱封，剪切到一定面積(Icm2 IOOcm2)即得長春西汀透皮貼劑。2、長春西汀透皮貼劑在乳豬皮上的體外透皮實(shí)驗(yàn)透皮釋放測定條件用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行測定，用乳豬皮(剛斷奶)完整皮 膚作為透過皮膚，以30%的乙醇水溶液為接收介質(zhì)，溫度32士0. 5°C，將以上制備好的貼劑 貼于皮膚的膠質(zhì)層面，皮膚真皮與接收介質(zhì)緊密接觸，定點(diǎn)取樣測定，每次取樣1ml，取樣完 畢后立即在Franz擴(kuò)散池內(nèi)補(bǔ)足Iml接收介質(zhì)。用高效液相色譜法(HPLC法)測定樣品中 的長春西汀濃度。采用上述方法制備的長春西汀藥貼透過乳豬皮的平均速率為50. 46 μ g/cm2 -h,勻 速釋藥120小時(shí)。說明其體外透皮過程在120小時(shí)內(nèi)符合零級(jí)釋放過程，控釋釋放良好，達(dá) 到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。
3、長春西汀透皮貼劑在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)長春西汀透皮貼劑在6只新西蘭家兔體內(nèi)進(jìn)行了單劑量給藥的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)， 家兔兩側(cè)腹部皮膚去毛，去毛24小時(shí)后給藥，將以上制備好的貼劑一片貼劑貼于去毛部 位，定時(shí)取血，分離血漿，采用高效液相色譜法(HPLC^i)測定樣品中的長春西汀濃度。該貼劑在家兔體內(nèi)可及時(shí)釋藥，并維持72小時(shí)血藥濃度的穩(wěn)定。4、長春西汀透皮貼劑的皮膚過敏實(shí)驗(yàn)(方法見化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血 性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，中華人民共和國新藥評審中心，2005)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豚鼠36只，雌雄各半，體重350士50g，購自浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。將豚鼠背部用脫毛劑脫毛，然后隨機(jī)分成3組，第一組為陽性對照組，動(dòng)物12只，給陽性致敏物0. 1% 2，4_ 二硝基氯代苯；第二組為受試組，動(dòng)物12只，給予長春西汀貼劑， 第三組為陰性對照組，動(dòng)物12只，給予不含長春西汀的空白貼劑，在第一次給藥后第7和第 14天，以同樣方式重復(fù)給藥各一次，給藥前24小時(shí)脫毛。于末次給受試物致敏后14天，在豚鼠右側(cè)脫毛區(qū)以同樣方法在分別給藥一次，6 小時(shí)后去掉貼劑，于0、24、48和72小時(shí)觀察皮膚過敏情況。結(jié)果表明陽性致敏物致敏率為 100%，屬極強(qiáng)致敏，而長春西汀和陰性對照組的致敏率為0%，均無致敏性。實(shí)驗(yàn)說明長春 西汀貼劑外用于皮膚無致敏性。5、長春西汀透皮貼劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)(方法見化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶 血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，中華人民共和國新藥評審中心，2005)動(dòng)物成年新西蘭家兔6只，雌雄各半，體重2. 5-3. 0kg，購自浙江大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中 心。將家兔背部脊柱兩側(cè)剪毛后用脫毛膏脫毛，脫毛24小時(shí)后用藥，在用藥區(qū)和對照 區(qū)分別貼敷長春西汀貼劑和空白對照貼劑(不含長春西汀)，24小時(shí)后去除貼劑，觀察給藥 部位有無紅斑和水腫現(xiàn)象。繼續(xù)服帖含藥貼和空白帖一周，去除貼劑后1、24、48和72小時(shí) 觀察用藥部位有無紅斑和水腫現(xiàn)象，結(jié)果見1只家兔的用藥區(qū)有輕微紅斑，且在24小時(shí)后 消失，綜合評分后屬無刺激性。結(jié)果表明長春西汀透皮貼劑對皮膚無刺激性。實(shí)施例2 本實(shí)施例所描述的透皮貼劑結(jié)構(gòu)組成同實(shí)施例1，由五層組成，各層所用材料和組 分如下背襯層復(fù)合鋁箔保護(hù)層聚酯膜控釋膜層乙烯_醋酸乙烯共聚物膜粘膠層空白硅酮壓敏膠藥物儲(chǔ)庫長春西汀2%卡波姆5%Azone 5%乙醇20%桉葉油3%甲基纖維素5%
檸檬酸5%氫氧化鈉水溶液適量水加至 100%1、透皮貼劑的制備1)藥物儲(chǔ)庫的制備取適量的水將卡波姆充分溶脹，待卡波姆溶脹后，加入不同比例的長春西汀、 Azone、乙醇、桉葉油、甲基纖維素和檸檬酸，溶解、攪拌，使充分分散、溶解，然后用氫氧化鈉 水溶液調(diào)節(jié)PH至3. 5-6. 5，充分?jǐn)嚢瑁铀磷懔?，攪拌均勻即得?)粘膠層的制備將硅酮壓敏膠均勻涂布在控釋膜上，于60-80°C烘干。冷卻后蓋上保護(hù)層，待用。透皮貼劑的制備同實(shí)施例1。2、長春西汀透皮貼劑在乳豬皮上的體外透皮實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼透過乳豬皮的平均速率為14. 35 μ g/ cm2 · h，勻速釋藥48小時(shí)。說明其體外透皮過程在48小時(shí)內(nèi)符合零級(jí)釋放過程，控釋釋放 良好，達(dá)到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。3、長春西汀透皮貼劑在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼用于新西蘭家兔，該貼劑在家兔體內(nèi)可 及時(shí)釋藥，并維持24小時(shí)血藥濃度的穩(wěn)定。4、長春西汀透皮貼劑的皮膚過敏實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼外用于皮膚無致敏性。5、長春西汀透皮貼劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼外用于皮膚無刺激性。實(shí)施例3:本實(shí)施例說描述的透皮貼劑結(jié)構(gòu)組成同實(shí)施例1，由五層組成，各層所用材料和組分如下背襯層聚酯膜保護(hù)層聚丙烯膜控釋膜層聚硅氧烷膜粘膠層空白聚異丁烯壓敏膠藥物儲(chǔ)庫長春西汀8%醋酸纖維素5%Azone 8%乙醇30%聚乙烯吡咯烷酮 5%
檸檬酸10%氫氧化鈉水溶液 適量水加至 100%1、透皮貼劑的制備藥物儲(chǔ)庫的制備取適量的水將不同比例的長春西汀、醋酸纖維素、Azone、乙醇、 聚乙烯吡咯烷酮和檸檬酸溶解、攪拌，使充分分散、溶解，然后用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至 3. 5-6. 5，充分?jǐn)嚢?，加水至足量，攪拌均勻即得。粘膠層和透皮貼劑的制備同實(shí)施例2。2、長春西汀透皮貼劑在乳豬皮上的體外透皮實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼透過乳豬皮的平均速率為68. 24 μ g/ cm2 · h，勻速釋藥96小時(shí)。說明其體外透皮過程在96小時(shí)內(nèi)符合零級(jí)釋放過程，控釋釋放 良好，達(dá)到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。3、長春西汀透皮貼劑在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼用于新西蘭家兔，該貼劑在家兔體內(nèi)可 及時(shí)釋藥，并維持72小時(shí)血藥濃度的穩(wěn)定。4、長春西汀透皮貼劑的皮膚過敏實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼外用于皮膚無致敏性。5、長春西汀透皮貼劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼外用于皮膚無刺激性。實(shí)施例4:本實(shí)施例說描述的透皮貼劑結(jié)構(gòu)組成同實(shí)施例1，由五層組成，各層所用材料和組 分如下背襯層聚乙烯膜保護(hù)層聚乙烯膜控釋膜層聚醋酸纖維素膜粘膠層聚丙烯酸酯壓敏膠90%Azone 5%丙二醇5%藥物儲(chǔ)庫長春西汀5%聚維酮15%Azone 3%乙醇35%吐溫80:5%
檸檬酸5%氫氧化鈉水溶液 適量水加至 100%1、透皮貼劑的制備1)藥物儲(chǔ)庫的制備取適量的水將不同比例的長春西汀、聚維酮、Azone、乙醇、吐溫80和檸檬酸溶解、攪拌，使充分分散、溶解，然后用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至3. 5-6. 5，充分?jǐn)嚢瑁铀磷?量，攪拌均勻即得。2)粘膠層的制備將不同比例的Azone、丙二醇和聚丙烯酸樹酯壓敏膠混合、攪拌，超聲脫氣，然后均 勻涂布在控釋膜上，于60-80 V烘干。冷卻后蓋上保護(hù)層，待用。3)透皮貼劑的制備同實(shí)施例1。2、長春西汀透皮貼劑在乳豬皮上的體外透皮實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼透過乳豬皮的平均速率為38. 68 μ g/ cm2 · h，勻速釋藥72小時(shí)。說明其體外透皮過程在72小時(shí)內(nèi)符合零級(jí)釋放過程，控釋釋放 良好，達(dá)到了制劑控釋的設(shè)計(jì)目的。3、長春西汀透皮貼劑在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼用于新西蘭家兔，該貼劑在家兔體內(nèi)可 及時(shí)釋藥，并維持72小時(shí)血藥濃度的穩(wěn)定。4、長春西汀透皮貼劑的皮膚過敏實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼外用于皮膚無致敏性。5、長春西汀透皮貼劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)操作方法同實(shí)施例1。結(jié)果采用上述方法制備的長春西汀藥貼外用于皮膚無刺激性。
權(quán)利要求
一種長春西汀透皮貼劑，由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成，其特征在于藥物儲(chǔ)庫中含長春西汀或長春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽1～10％，透皮促進(jìn)劑0-40％，pH調(diào)節(jié)劑，其余為儲(chǔ)庫基質(zhì)；粘膠層中含長春西汀或長春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽0-8％，透皮促進(jìn)劑0-40％，pH調(diào)節(jié)劑，其余為壓敏膠；藥物儲(chǔ)庫以及粘膠層的pH值為3.5～6.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長春西汀透皮貼劑，其特征在于儲(chǔ)庫基質(zhì)為卡波姆、聚乙 烯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖 維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、微晶纖維素、淀粉和乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或幾 種的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2長春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的儲(chǔ)庫基質(zhì)為卡波姆、聚乙烯 醇、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、醋酸纖維素、羥丙甲纖維素和羧 甲基纖維素中的一種或幾種的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的透皮促進(jìn)劑為吡咯 酮類、亞砜類、Azone及其類似物、氨基酸及其酯、萜烯類、脂肪酸及其酯、環(huán)糊精類、胺類、表 面活性劑、酰胺類、醇類和磷脂類中的一種或幾種的組合，優(yōu)選為Azone及其類似物和醇類 的組合，或Azone及其類似物和醇類與其他類透皮促進(jìn)劑的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的任一長春西汀透皮貼劑，其特征在于在藥物儲(chǔ)庫中所述 的透皮促進(jìn)劑為Azone及其類似物和醇類的組合，Azone及其類似物、醇類和表面活性劑的 組合或者Azone及其類似物、醇類和萜烯類的組合；所述成分占藥物儲(chǔ)庫的重量百分比為 Azone及其類似物:1% 15%，醇類 40%，表面活性劑0% 20%，萜烯類0% 10%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的粘膠層中壓敏膠為 聚異丁烯壓敏膠、聚乙烯吡咯烷酮壓敏膠、硅酮壓敏膠、聚羥丙甲基纖維素壓敏膠、聚丙烯 酸酯壓敏膠、聚羧甲基纖維素壓敏膠、天然橡膠壓敏膠和聚丙烯酸樹脂壓敏膠中的一種或 幾種的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的控釋膜層材料為乙 烯_醋酸乙烯共聚物膜、聚氨酯膜、聚硅氧烷膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚 乙烯膜和聚對苯二甲酸乙二酯膜中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的背襯層是復(fù)合鋁箔、 聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯和聚對苯二甲酸乙二酯的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的保護(hù)層為經(jīng)石蠟或 有機(jī)硅隔離處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙和含氟材料中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長春西汀透皮貼劑，其特征在于所述的PH調(diào)節(jié)劑為乙酸、 檸檬酸、蘋果酸或枸櫞酸及其鹽以及其它藥學(xué)上可以接受的弱酸和弱酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有長春西汀的透皮貼劑及其制備方法。該長春西汀透皮貼劑，由保護(hù)層、粘膠層、控釋膜層、藥物儲(chǔ)庫和背襯層五層結(jié)構(gòu)組成藥物儲(chǔ)庫中含長春西汀或長春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽1～10％，透皮促進(jìn)劑0-40％，pH調(diào)節(jié)劑，其余為儲(chǔ)庫基質(zhì)；粘膠層中含長春西汀或長春西汀在藥學(xué)上可以接受的鹽0-8％，透皮促進(jìn)劑0-40％，pH調(diào)節(jié)劑，其余為壓敏膠；藥物儲(chǔ)庫以及粘膠層的pH值為3.5～6.5。本發(fā)明采用制劑新技術(shù)，解決了現(xiàn)有透皮制劑載藥量小，難以形成較高的藥物濃度梯度，透過速率比較小的問題，透皮效果好，持續(xù)釋藥時(shí)間1～7天，動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示其對皮膚無刺激性和致敏性。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101822652SQ20091009626
公開日2010年9月8日 申請日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日
發(fā)明者吳耀東, 張旭文, 張濤, 王向軍, 郭殿武, 高淵 申請人:杭州民生藥業(yè)有限公司