專利名稱：透皮藥物組合制劑和透皮藥物試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種透皮藥物組合制劑和包括該透皮藥物組合制劑的透皮藥物試劑盒。
背景技術(shù)：
透皮給藥為一種新型的無痛給藥方式，能避免傳統(tǒng)給藥方式的肝臟首過效應(yīng)以 及胃腸道酶解，實現(xiàn)恒速長時的藥物釋放，且不易出現(xiàn)注射和口服給藥的血藥濃度達(dá)峰 現(xiàn)象。凝膠制劑和巴布劑為透皮給藥的常用制劑類型，但目前巴布劑僅適合于小分子量 藥物的透皮給藥，且巴布劑中加入的透皮促滲劑對皮膚具有一定的刺激性，易導(dǎo)致過敏 等副反應(yīng)，因此開發(fā)具有更好透皮效率和適合于各種分子量藥物透皮傳輸且生物相容性 良好的藥物凝膠制劑基質(zhì)對于透皮給藥有重大意義。水凝膠是一種能在水中顯著溶脹但不溶解的聚合物溶脹之后形成的，具有良好 的生物相容性，親水性的小分子和大分子物質(zhì)能從中自由擴散。水凝膠被廣泛的用于親 水性藥物的載體，與疏水性聚合物相比，水凝膠負(fù)載的酶和蛋白質(zhì)等活性物質(zhì)的相互作 用較弱，藥物的生物活性維持時間更長。聚丙烯酰胺為一種水溶性良好的高聚物，其高分子量和超高分子量聚合物廣泛 用于絮凝劑、水處理、石油采掘、紡織、造紙以及食品行業(yè)等，例如CN 1446851A公開 了一種特高分子聚丙烯酰胺凈水劑，其主要成分為特高分子聚丙烯酰胺，其中，該特高 分子聚丙烯酰胺的陽離子度高達(dá)45 70%，分子量為2000萬 2500萬。另外，中國專 利CN 1232548C采用水溶液聚合的方式，通過加入鏈轉(zhuǎn)移劑合成了分子量為2 12萬的 聚丙烯酰胺，但其不能形成凝膠，主要用于高分子乳化劑和粘合劑。如在丙烯酰胺聚合時加入一定量的雙官能團單體，得到具有一定交聯(lián)度的聚丙 烯酰胺聚合物，該聚合物在一定重量濃度下可在水中形成水凝膠，可用于水溶性藥物的 凝膠基質(zhì)。目前，對于醫(yī)用交聯(lián)聚丙烯酰胺水凝膠的制備(例如中國專利CN1068612C、 CN 1058639C和CN 1450118A)基本都采用水溶性氧化還原體系引發(fā)聚合，后期采用有機 溶劑萃取的方法去除未反應(yīng)單體，處理過程復(fù)雜，且得到的聚合物主要用于組織填充， 而不能用于透皮給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有的聚丙烯酰胺凝膠不適合用于透皮給藥的缺點，提供 一種透皮藥物組合制劑和包括該透皮藥物組合制劑的透皮藥物試劑盒，用該透皮藥物組 合制劑制成的凝膠具有良好的溶脹性能及藥物釋放性能，適用于透皮給藥。本發(fā)明提供了一種透皮藥物組合制劑，該透皮藥物組合制劑含有載體和藥物活 性成分，其中，所述載體的主要成分是交聯(lián)的聚丙烯酰胺，該交聯(lián)的聚丙烯酰胺的玻璃 化轉(zhuǎn)變溫度為110 130°C和170 180°C，該交聯(lián)的聚丙烯酰胺的凝膠骨架的孔徑為5 30 μ m。
所述交聯(lián)的聚丙烯酰胺的交聯(lián)度大約為0.5% 1%。本發(fā)明的透皮藥物組合制劑中，所述載體中還可以進一步含有非離子表面活性 齊U，且交聯(lián)的聚丙烯酰胺與非離子表面活性劑的重量比為1 3 1。所述非離子表面活 性劑為聚乙二醇型非離子表面活性劑和失水山梨醇酯型非離子表面活性劑的混合物，且 其中聚乙二醇型非離子表面活性劑和失水山梨醇酯型非離子表面活性劑的重量比為1 4 2。在上述本發(fā)明的透皮藥物組合制劑中，所述載體與所述藥物活性成分的重量比 為 1 200 1。在本發(fā)明的透皮藥物組合制劑中，所述交聯(lián)的聚丙烯酰胺是通過沉淀聚合的方 法制備得到的，該方法包括在沉淀聚合條件下，將丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑在引發(fā)劑和第 一溶劑存在下接觸，所述第一溶劑為能夠溶解丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑的有機溶劑。所述 接觸的條件包括交聯(lián)劑的用量為丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑之和總量的0.5 1摩爾％，所述 引發(fā)劑的用量為丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑之和總量的0.5 1摩爾％。，所述第一溶劑與丙烯 酰胺單體和交聯(lián)劑之和總量的重量比為3 5 1，接觸的溫度為55 65°C，接觸的時 間為24 36小時。所述交聯(lián)劑選自甲叉雙丙烯酰胺、哌嗪雙丙烯酰胺、N，N’ -二羥乙基雙丙烯 酰胺、N，N’ -乙撐雙丙烯酰胺等所組成的組中的至少一種。所述引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過氧化苯甲酰、過氧化二苯甲 酰、過氧化苯甲酰叔丁酯、過氧化甲乙酮等所組成的組中的至少一種。所述第一溶劑選自丙酮、丁酮、甲戊酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮、甲醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等所組成的組中的至少一種。在上述沉淀聚合的過程中，還可以進一步向所述第一溶劑中添加碳碳雙鍵具有 聚合活性的不飽和羧酸，添加的碳碳雙鍵具有聚合活性的不飽和羧酸的量為丙烯酰胺單 體和交聯(lián)劑之和總量的10 15摩爾％。并且，所述沉淀聚合的方法還包括在沉淀聚合 完成后，分離出接觸所得的交聯(lián)的聚丙烯酰胺固體，然后用第二有機溶劑洗滌該交聯(lián)的 聚丙烯酰胺固體，所述第二有機溶劑不溶解交聯(lián)的聚丙烯酰胺固體，但能溶解丙烯酰胺 單體和交聯(lián)劑。本發(fā)明的透皮藥物組合制劑中，所述載體可以為粉末形式，也可以為含交聯(lián)的 聚丙烯酰胺的水凝膠，所述藥物活性成分分散在該含交聯(lián)的聚丙烯酰胺的水凝膠中。其 中，交聯(lián)的聚丙烯酰胺在所述含交聯(lián)的聚丙烯酰胺的水凝膠中的含量為2.5 5重量％。在本發(fā)明的透皮藥物組合制劑中，所述藥物活性成分為用于透皮給藥的水溶性 藥物，尤其是用于透皮給藥的蛋白質(zhì)藥物、多肽藥物或基因藥物。本發(fā)明還提供了一種透皮藥物試劑盒，其中，該試劑盒包括微針陣列和本發(fā)明 提供的上述透皮藥物組合制劑。
在本發(fā)明提供的透皮藥物組合制劑中，作為載體主要成分的交聯(lián)的聚丙烯酰胺 的溶脹性能好，只需在給藥前將藥物活性成分和該載體粉末與水混合，即可快速形成一 種凝膠制劑，因此不需評價凝膠制劑在儲存過程中的穩(wěn)定性，這樣不僅能夠降低研究和 生產(chǎn)成本，也可避免長時間儲存所造成的凝膠制劑中藥物活性成分或者其它成分性狀的 變化，同時也可便于給藥劑量的調(diào)節(jié)。
而且，本發(fā) 明的載體溶脹后具有很好的皮膚粘合性能，在透皮給藥時能提供優(yōu) 異的粘附性，同時由于載體中的交聯(lián)的聚丙烯酰胺的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為110 130°C和 170 180°C，一定程度上體現(xiàn)了該交聯(lián)的聚丙烯酰胺中聚丙烯酰胺單鏈的分子量較低， 且形成凝膠之后進行冷凍干燥，經(jīng)掃描電鏡觀察交聯(lián)的聚丙烯酰胺骨架呈現(xiàn)多孔狀，凝 膠骨架孔徑為5 30 μ m，因此本發(fā)明的載體對水溶性藥物的釋放性能良好。在實施例 中，將上述載體粉末與牛血清白蛋白配制成凝膠制劑，進行體外透皮實驗，結(jié)果表明該 凝膠制劑具有優(yōu)異的藥物釋放效果。另外，由于丙烯酰胺單體具有較強的神經(jīng)毒性，因此在最終所得聚合物中需嚴(yán) 格控制單體的含量。在本發(fā)明的交聯(lián)的聚丙烯酰胺的制備過程中，通過采用沉淀聚合 法，并選用適當(dāng)?shù)娜軇?，能夠有效控制得到滿足本發(fā)明要求的所述交聯(lián)的聚丙烯酰胺； 并且，由于單體易在第一溶劑中溶解，聚合反應(yīng)完成之后只需用第一溶劑或者任何可以 溶解丙烯酰胺單體但不能溶解聚丙烯酰胺的溶劑多次洗滌即可除去大部分單體，使聚合 物中的單體含量降低到所要求的標(biāo)準(zhǔn)以下。與現(xiàn)有技術(shù)中用有機溶劑萃取去除單體的方 法相比，去除有毒單體的過程簡單易行，且成本較低。通常情況下，由于皮膚角質(zhì)層的阻礙作用，蛋白質(zhì)藥物、多肽類藥物或基因藥 物不易透過皮膚進入體內(nèi)。采用微針給藥技術(shù)，在皮膚的角質(zhì)層上形成微小的藥物傳輸 通路，可使蛋白質(zhì)藥物、多肽類藥物或基因藥物的透皮傳輸更為容易，因此結(jié)合微針陣 列和上述本發(fā)明的透皮藥物組合制劑的試劑盒可以提高本發(fā)明的透皮藥物組合制劑的透 皮率，從而使藥物有效進入體內(nèi)而實現(xiàn)更為優(yōu)異的藥效。


圖1為本發(fā)明實施例2的交聯(lián)的聚丙烯酰胺粉末的掃描電鏡照片。圖2為本發(fā)明實施例2的交聯(lián)的聚丙烯酰胺制成的凝膠經(jīng)冷凍干燥后的掃描電鏡 照片。圖3為本發(fā)明對比例1中A的交聯(lián)的聚丙烯酰胺制成的凝膠經(jīng)冷凍干燥后的掃描 電鏡照片。圖4為本發(fā)明實施例10 16和對比例3的凝膠制劑中牛血清白蛋白透皮釋放效 果的曲線圖。圖5為本發(fā)明實施例11、17 22和對比例3的凝膠制劑中牛血清白蛋白透皮釋 放效果的曲線圖。
具體實施例方式本說明書中所用的術(shù)語“玻璃化轉(zhuǎn)變溫度”指聚合物在玻璃態(tài)與高彈態(tài)之間轉(zhuǎn) 變時所對應(yīng)的溫度。本發(fā)明中交聯(lián)的聚丙烯酰胺的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度通過差示掃描量熱法 (DSC)測量，其具體的測量方法已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。本發(fā)明中交聯(lián)的聚丙烯酰 胺存在兩個玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的原因，可能是由于聚合物中存在兩種不同的非晶態(tài)，其分 別在不同的溫度下發(fā)生玻璃態(tài)到高彈態(tài)的轉(zhuǎn)變。本說明書中所用的術(shù)語“離子強度”等于溶液中每種離子的質(zhì)量摩爾濃度乘以 該離子的價數(shù)的平方，所得的各項之和的一半，通常以I表示。它表達(dá)了溶液中離子的電性強弱的程度。本發(fā)明提供了一種透皮藥物組合制劑，該透皮藥物組合制劑含有載體和藥物活 性成分，其中，所述載體的主要成分是交聯(lián)的聚丙烯酰胺，該交聯(lián)的聚丙烯酰胺的交聯(lián) 度大約為0.5% 1%，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為110 130°C和170 180°C，優(yōu)選為117 120°C以及175 182°C，該交聯(lián)的聚丙烯酰胺的凝膠骨架的孔徑為5 30 μ m，優(yōu)選為 12 30 μ m，進一步優(yōu)選為15 30 μ m。所述凝膠骨架的孔徑為將交聯(lián)的聚丙烯酰胺粉末與水混合制成水凝膠后，在冷 凍干燥冷阱中在-50°C下冷凍干燥約8小時直至樣品中水含量低于lOppm，然后對該冷凍 干燥后的樣品通過掃描電鏡觀察到的孔直徑。載體和藥物活性成分的配比可以在較大范圍內(nèi)變化，本發(fā)明優(yōu)選所述載體與所 述藥物活性成分的重量比為0.5 500 1，進一步優(yōu)選為1 200 1，更進一步優(yōu)選為 2 150 1。具體視具體的藥物活 性成分以及所需的劑量而定。滿足上述條件的交聯(lián)的聚丙烯酰胺可以通過各種方法獲得，例如可以以丙烯酰 胺為聚合單體，以甲叉雙丙烯酰胺作為交聯(lián)劑而聚合得到。盡管聚合的方法有很多種， 例如，水溶液聚合法和乳液聚合法，但是，由于丙烯酰胺單體的聚合活性較大，采用溶 液聚合法和乳液聚合法得到的丙烯酰胺聚合物分子量很大，很難形成理想的適用于透皮 給藥的凝膠。相反，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用在有機溶劑中沉淀的方法進行聚合， 因為丙烯酰胺單體在有機溶劑中的溶解度較大，而聚合物在有機溶劑中溶解度很小，當(dāng) 聚合物分子量大到一定程度就會從溶劑中沉淀出來，不會再繼續(xù)聚合，因此用沉淀的方 法，通過控制交聯(lián)劑和引發(fā)劑的用量可以有效控制交聯(lián)的聚丙烯酰胺的分子量和聚合 度，從而可以得到本發(fā)明所需的交聯(lián)的聚丙烯酰胺。因此為了方便、有效地獲得具有本 發(fā)明上述特征的交聯(lián)的聚丙烯酰胺，本發(fā)明中，所述交聯(lián)的聚丙烯酰胺通過沉淀聚合的 方法制備。同時通過沉淀聚合方法制備的另一個優(yōu)點是單體易在反應(yīng)溶劑中溶解，反應(yīng) 完成之后只需用反應(yīng)溶劑對獲得的交聯(lián)的聚丙烯酰胺進行多次洗滌即可除去單體。在本發(fā)明中制備上述交聯(lián)的聚丙烯酰胺的方法具體為，在沉淀聚合條件下，將 丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑在引發(fā)劑和第一溶劑存在下接觸，所述第一溶劑為能夠溶解丙烯 酰胺單體和交聯(lián)劑且不溶解交聯(lián)的聚丙烯酰胺的有機溶劑。所述交聯(lián)劑為雙丙烯酰胺類 交聯(lián)劑，可以包括甲叉雙丙烯酰胺、哌嗪雙丙烯酰胺、N，N’ -二羥乙基雙丙烯酰胺、 N，N’ _乙撐雙丙烯酰胺中的一種或幾種。優(yōu)選情況下，上述聚合過程中使用的交聯(lián) 劑為甲叉雙丙烯酰胺。通過調(diào)節(jié)甲叉雙丙烯酰胺的不同含量，得到一系列的具有不同交 聯(lián)度的聚合物，評價其溶脹性能，發(fā)現(xiàn)當(dāng)甲叉雙丙烯酰胺的加入量占丙烯酰胺單體和甲 叉雙丙烯酰胺總量的0.5 1摩爾％時，聚合物的溶脹性能較好且聚合物溶脹后為無色凝 膠。優(yōu)選地，上述沉淀聚合的條件包括交聯(lián)劑的用量為丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑總量的 0.2 1.5摩爾％，優(yōu)選為0.5 1摩爾％，更優(yōu)選為0.6 0.8摩爾所述引發(fā)劑的用量 為單體和交聯(lián)劑總量的0.3 1.5摩爾％。，優(yōu)選為0.5 1摩爾％。，更優(yōu)選為0.6 0.75摩 爾％。；所述第一溶劑與單體和交聯(lián)劑總量的重量比為3 5 1，優(yōu)選為3.5 4.5 1 ； 接觸的溫度為55 65°C，優(yōu)選為60 64°C;接觸的時間為24 36小時，優(yōu)選為26 30小時。為了獲得同時滿足上述玻璃化溫度和凝膠骨架孔徑的聚丙烯酰胺，在上述聚合的過程中使用的第一溶劑為酮類溶劑或醇類溶劑、或酮類溶劑和醇類溶劑的混合物。其 中，所述酮類溶劑包括丙酮、丁酮、甲戊酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮中的一種或幾種， 所述醇類溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或幾種。為了進一步 獲得同時滿足上述優(yōu)選玻璃化溫度和優(yōu)選凝膠骨架孔徑的聚丙烯酰胺，優(yōu)選地，所述酮 類溶劑為丙酮，所述醇類溶劑為乙醇。進一步優(yōu)選情況下，本發(fā)明的第一溶劑為丙酮。在上述聚合的過程中優(yōu)選使用油溶性引發(fā)劑來引發(fā)聚合。所述油溶性引發(fā)劑為 偶氮類引發(fā)劑，例如偶氮二異丁腈和/或偶氮二異庚腈；或過氧化物類引發(fā)劑，例如過 氧化苯甲酰、過氧化二苯甲酰、過氧化苯甲酰叔丁酯、過氧化甲乙酮中的一種或幾種。 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述引發(fā)劑為偶氮二異丁腈。 為了使所述載體具有良好的溶脹性能和粘附性能，優(yōu)選地，在聚合過程中向第 一溶劑中加入碳碳雙鍵具有聚合活性的不飽和羧酸類物質(zhì)，以使聚合物鏈中含有羧基。 上述碳碳雙鍵具有聚合活性的不飽和羧酸類物質(zhì)優(yōu)選是碳原子數(shù)為3 20的烯酸，進一 步優(yōu)選是碳原子數(shù)為3 10的烯酸，所述烯酸可以是取代的或未取代的直鏈羧酸、取 代的或未取代的支鏈羧酸、取代的或未取代的含芳環(huán)的烯酸中的一種或幾種，本發(fā)明進 一步優(yōu)選所述碳碳雙鍵具有聚合活性的不飽和羧酸為丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丁烯酸、 3_ 丁烯酸、鹵代丙烯酸、對-羥基苯丙烯酸、戊烯酸中的一種或幾種。特別優(yōu)選情況 下，在本發(fā)明的聚合過程中使用丙烯酸和/或甲基丙烯酸。通過調(diào)節(jié)單體中上述碳碳雙 鍵具有聚合活性的不飽和羧酸類物質(zhì)的含量，可以使本發(fā)明的載體在不同的離子強度和 不同pH的水溶液中均能快速溶脹。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，第一溶劑中含有總單體 量的5 20摩爾％的烯酸類物質(zhì)，優(yōu)選為10 15摩爾％，更優(yōu)選為11 13摩爾％， 使所得到的載體具有很好的溶脹性能，并且由該載體制備的凝膠制劑具有良好的粘附性 能。由于聚丙烯酰胺單體具有較強的神經(jīng)毒性，因此在最終所得聚合物中需嚴(yán)格控 制單體的含量。本發(fā)明中，控制單體含量的方法可以為將接觸后的產(chǎn)物進行固液分離， 分離出其中的交聯(lián)的聚丙烯酰胺固體，然后用第二有機溶劑進行多次洗滌，使交聯(lián)的聚 丙烯酰胺固體中的單體含量降低到所要求的標(biāo)準(zhǔn)以下，所述第二有機溶劑為可以溶解丙 烯酰胺單體但不能溶解聚丙烯酰胺的各種溶劑。優(yōu)選地，所述第二有機溶劑為酮類溶劑 或醇類溶劑、或者酮類溶劑和醇類溶劑的混合物。其中，所述酮類溶劑包括丙酮、丁 酮、甲戊酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮中的一種或幾種，所述醇類溶劑包括甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或幾種。所述第二有機溶劑與第一溶劑可以相同或 不同。優(yōu)選所述第二有機溶劑為乙醇。本發(fā)明中，根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T12005.4-89的 檢測方法，對殘留單體含量進行檢測，結(jié)果單體含量占聚丙烯酰胺總量的0.000001 0.000002%,遠(yuǎn)低于國家和國際標(biāo)準(zhǔn)。為了進一步提高制得的凝膠制劑的藥物釋放性能和皮膚滲透性能，在本發(fā)明的 透皮藥物組合制劑中，所述載體優(yōu)選還含有非離子表面活性劑。盡管各種非離子表面活 性劑均能不同程度地提高制得的凝膠制劑的藥物釋放性能和皮膚滲透性能，但本發(fā)明的 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)非離子表面活性劑為聚乙二醇型非離子表面活性劑和失水山梨醇酯型非 離子表面活性劑的混合物時，凝膠制劑的藥物釋放性能和皮膚滲透性能有明顯的提高， 特別是當(dāng)聚乙二醇型非離子表面活性劑和失水山梨醇酯型非離子表面活性劑的重量比為1 4 2優(yōu)選2 4 2時，該凝膠制劑的藥物釋放性能和皮膚滲透性能是其它非離子 表面活性劑例如單獨的聚乙二醇型非離子表面活性劑或者單獨失水山梨醇酯型非離子表 面 活性劑的2 3倍以上，是不含非離子表面活性劑時的6 8倍以上，因此，本發(fā)明特 別優(yōu)選所述載體還含有重量比為1 42進一步優(yōu)選2 42的聚乙二醇型非離子表 面活性劑和失水山梨醇酯型非離子表面活性劑的混合物。所述聚乙二醇型非離子表面活 性劑優(yōu)選為分子量在200 10000之間的聚乙二醇，如PEG-200、PEG-400、PEG-800、 PEG-2000等；所述失水山梨醇酯型非離子表面活性劑優(yōu)選為司潘或吐溫表面活性劑中的 一種或幾種，如 Span-20、Span-40、Span-80 及 Tween-20、Tween-40、Tween-80 等。 在本發(fā)明的一個實施方式中，特別優(yōu)選所述非離子表面活性劑為PEG-200和Tween-20的 混合物。優(yōu)選在所述載體中，交聯(lián)的聚丙烯酰胺與非離子表面活性劑總量的質(zhì)量比為 1 5 1優(yōu)選為1 3 1。進一步優(yōu)選的情況下，交聯(lián)的聚丙烯酰胺聚乙二醇型非離 子表面活性劑失水山梨醇酯型非離子表面活性劑的質(zhì)量比為2.5 1 1至5 1 1， 進一步優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酰胺聚乙二醇型非離子表面活性劑失水山梨醇酯型非離子 表面活性劑的質(zhì)量比為3 1 1至4 1 1。本發(fā)明中所使用的非離子型表面活性劑 均為藥用級別，不會在給藥過程中產(chǎn)生毒副作用，且用于蛋白質(zhì)藥物、多肽類藥物或基 因藥物時，不會改變藥物的性質(zhì)。上述含有交聯(lián)的聚丙烯酰胺以及非離子表面活性劑的載體可以通過各種方法制 得，優(yōu)選地，按照上述交聯(lián)的聚丙烯酰胺與非離子表面活性劑總量的質(zhì)量比，將所選用 的非離子表面活性劑用乙醇溶解，加入用沉淀聚合方法制備的本發(fā)明的交聯(lián)的聚丙烯酰 胺粉末，然后加入大量乙醇并攪拌均勻，揮發(fā)掉乙醇即得到所述載體的粉末。在本發(fā)明的透皮藥物組合制劑中，所述藥物活性成分可以為各種用于透皮給藥 的水溶性藥物，尤其是蛋白質(zhì)藥物、多肽類藥物或基因藥物；且該藥物活性成分可以為 各種形式。所述藥物活性成分可以為液體制劑，也可以為粉末制劑。所述藥物活性成分 的含量可以根據(jù)各種不同的用藥需求而變化。在本發(fā)明的透皮藥物組合制劑中，優(yōu)選所 述載體與所述藥物活性成分的重量比為0.5 500 1，進一步優(yōu)選為1 200 1，更進 一步優(yōu)選為2 150 1。在本發(fā)明的透皮藥物組合制劑中，所述載體優(yōu)選為粉末形式。在使用時，先將 一定量的藥物活性成分按用藥需求配制成一定濃度的藥物水溶液，再稱取一定量的載體 粉末，向所述載體粉末中加入藥物活性成分的水溶液以制備藥物的凝膠制劑，或者將藥 物粉末與載體粉末混合再加入水以制備藥物的凝膠制劑，從而在藥物的凝膠制劑中，藥 物活性成分均勻分散于載體形成的水凝膠中。以該凝膠制劑總量為基準(zhǔn)，所述交聯(lián)的聚 丙烯酰胺的含量為2.5 5重量％。當(dāng)所述交聯(lián)的聚丙烯酰胺的含量低于2.5重量％時， 所形成的凝膠的流動性大，不利于應(yīng)用于透皮給藥；當(dāng)所述交聯(lián)的聚丙烯酰胺的含量高 于5重量％時，所形成的凝膠的藥物釋放性能有所下降。進一步優(yōu)選情況下，以該凝膠 制劑總量為基準(zhǔn)，所述交聯(lián)的聚丙烯酰胺的含量為3 4重量％。本發(fā)明的透皮藥物組合制劑中的載體可先制成粉末形式，在加入水溶液后能快 速溶脹，在給藥前只需將一定濃度的藥物活性成分的水溶液加到該載體粉末中，或者將 粉末狀的藥物與粉末狀的載體一起與水混合，即可快速形成一種藥物凝膠制劑，因此不需考慮凝膠制劑在儲存過程中的穩(wěn)定性，不僅能夠降低研究和生產(chǎn)成本，也可避免長時 間儲存所造成的凝膠制劑中藥物或者其它成分性狀的變化，同時也可便于給藥劑量的調(diào) 節(jié)。本發(fā)明中的載體的溶脹速率很快，在不同的離子強度和不同pH的水溶液中均能 快速溶脹。在配制凝膠制劑時，只需要稱取一定量的上述載體粉末，加入其重量20 40 倍的藥物活性成分的水溶液，或者將載體粉末先與藥物活性成分混合，加入其重量20 40倍的水溶液，即能在1 2分鐘內(nèi)迅速溶脹成為凝膠狀態(tài)。本發(fā)明的透皮藥物組合制劑中，所述的載體在溶脹以后具有很好的皮膚粘合性 能，在透皮給藥時能提供優(yōu)異的粘附性，同時由于其中所含有的交聯(lián)的聚丙烯酰胺的交 聯(lián)度大約為0.5% 1%，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為110 130°C和170 180°C，一定程度上體 現(xiàn)了該交聯(lián)的聚丙烯酰胺中聚丙烯酰胺單鏈的分子量較低，并且將本發(fā)明的載體形成凝 膠之后進行冷凍干燥，經(jīng)掃描電鏡觀察，該交聯(lián)的聚丙烯酰胺骨架呈多孔狀，凝膠骨架 孔徑為5 30μιη，說明本發(fā)明的載體具有很好的藥物釋放性能。在本發(fā)明的優(yōu)選實施 方式中，使用牛血清白蛋白或胰島素作為藥物活性成分，與所述載體粉末配制成藥物凝 膠制劑，進行體外透皮實驗的結(jié)果表明該凝膠制劑具有優(yōu)異的藥物釋放效果。 而采用微針給藥技術(shù)，在皮膚的角質(zhì)層上形成微小的藥物傳輸通路，可使的蛋 白質(zhì)藥物、多肽類藥物或基因藥物的透皮傳輸更為容易，因此本發(fā)明還提供了一種透皮 藥物試劑盒，該試劑盒包括微針陣列和上述本發(fā)明的透皮藥物組合制劑。所述微針陣 列可以是現(xiàn)有技術(shù)中的各種微針陣列，其中，微針的截面形狀可以是圓錐形或者多面錐 形，微針高度可以在50 400微米之間，針尖直徑可以在100納米 10微米之間。所 述微針陣列的材質(zhì)可以是各種材質(zhì)，例如可以是不銹鋼微針、金屬微針、玻璃微針、硅 針或者與高分子材料一體成型的可降解微針。本發(fā)明的透皮藥物試劑盒可以提高本發(fā)明 的透皮藥物組合制劑的透皮率，從而使藥物有效進入體內(nèi)而實現(xiàn)更為優(yōu)異的藥效。下面結(jié)合一些具體實施例，進一步說明本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1 8將丙烯酰胺和甲叉雙丙烯酰胺、丙烯酸及引發(fā)劑偶氮二異丁腈按照表1所述的 量加入到IOOml三口燒瓶中，加入50ml的第一溶劑(實施例1 7中所用的第一溶劑為丙 酮，實施例8中所用的第一溶劑為異丙醇)，裝上溫度計和回流裝置以及機械攪拌裝置， 氮氣保護下升溫至64°C回流反應(yīng)30小時，抽濾除去溶劑之后，用乙醇洗滌純化所得聚合 物，直至用國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T12005.4-89的檢測方法測得在制得的交聯(lián)的聚丙烯酰胺中丙烯 酰胺單體的含量低于0.000002%，然后在120°C下真空干燥24小時，得到交聯(lián)的聚丙烯 酰胺粉末，它們的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、交聯(lián)度和凝膠骨架孔徑在表1中列出。(甲叉雙丙烯 酰胺/總單體量&交聯(lián)度，采用本發(fā)明反應(yīng)條件反應(yīng)24小時以上，單體轉(zhuǎn)化率達(dá)99%以 上。)表 權(quán)利要求
1.一種透皮藥物組合制劑，該透皮藥物組合制劑含有載體和藥物活性成分，其特征 是所述載體的主要成分是交聯(lián)的聚丙烯酰胺，該交聯(lián)的聚丙烯酰胺的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 為110 130°C和170 185°C，該交聯(lián)的聚丙烯酰胺的凝膠骨架的孔徑為5 30 μ m。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述載體中還含有非離子表面活 性劑，且交聯(lián)的聚丙烯酰胺與非離子表面活性劑的重量比為1 3 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述載體與所述藥物活性成 分的重量比為1 200 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述非離子表面活性劑為聚乙二 醇型非離子表面活性劑和失水山梨醇酯型非離子表面活性劑的混合物，且其中聚乙二醇 型非離子表面活性劑和失水山梨醇酯型非離子表面活性劑的重量比為1 4 2。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述載體為粉末形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述載體為含交聯(lián)的聚丙烯酰胺 的水凝膠，所述藥物活性成分分散在該含交聯(lián)的聚丙烯酰胺的水凝膠中。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的透皮藥物組合制劑，其中，交聯(lián)的聚丙烯酰胺在所述含交聯(lián) 的聚丙烯酰胺的水凝膠中的含量為2.5 5重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、6或7所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述交聯(lián)的聚丙烯酰 胺的交聯(lián)度為0.5% 1%。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述交聯(lián)的聚丙烯酰胺是通過沉 淀聚合的方法制備得到的，該方法包括在沉淀聚合條件下，將丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑在 引發(fā)劑和第一溶劑存在下接觸；所述第一溶劑為能夠溶解丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑的有機 溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述接觸的條件包括交聯(lián)劑的 用量為丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑之和總量的0.5 1摩爾％，所述引發(fā)劑的用量為丙烯酰胺 單體和交聯(lián)劑之和總量的0.5 1摩爾％。，所述第一溶劑與丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑之和總 量的重量比為3 5 1，接觸的溫度為55 65°C，接觸的時間為24 36小時。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述交聯(lián)劑選自甲叉雙丙 烯酰胺、哌嗪雙丙烯酰胺、N，N，-二羥乙基雙丙烯酰胺、N，N，-乙撐雙丙烯酰胺 所組成的組中的至少一種；所述引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過氧化苯甲酰、過氧化二苯甲酰、 過氧化苯甲酰叔丁酯、過氧化甲乙酮所組成的組中的至少一種；所述第一溶劑選自丙酮、丁酮、甲戊酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮、甲醇、乙醇、正 丙醇、異丙醇、正丁醇所組成的組中的至少一種。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10的透皮藥物組合制劑，其中，所述第一溶劑中添加有碳碳雙 鍵具有聚合活性的不飽和羧酸，添加的碳碳雙鍵具有聚合活性的不飽和羧酸的量為丙烯 酰胺單體和交聯(lián)劑之和總量的10 15摩爾％。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述沉淀聚合的方法還包括在 沉淀聚合完成后，分離出接觸所得的交聯(lián)的聚丙烯酰胺固體，然后用第二有機溶劑洗滌 該交聯(lián)的聚丙烯酰胺固體，所述第二有機溶劑不溶解交聯(lián)的聚丙烯酰胺固體，但能溶解 丙烯酰胺單體和交聯(lián)劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述藥物活性成分為用于透皮 給藥的水溶性藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或14所述的透皮藥物組合制劑，其中，所述藥物活性成分為用于 透皮給藥的蛋白質(zhì)藥物、多肽藥物或基因藥物。
16.—種透皮藥物試劑盒，其特征在于，該試劑盒包括微針陣列和權(quán)利要求1 15中 任意一項所述的透皮藥物組合制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種透皮藥物組合制劑，該透皮藥物組合制劑含有載體和藥物活性成分，其中，所述載體的主要成分是交聯(lián)的聚丙烯酰胺，該交聯(lián)的聚丙烯酰胺的交聯(lián)度大約為0.5％～1％，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為110～130℃和170～185℃，該交聯(lián)的聚丙烯酰胺的凝膠骨架的孔徑為5～30μm。本發(fā)明還提供一種包括微針陣列和上述透皮藥物組合制劑的透皮藥物試劑盒。在本發(fā)明提供的透皮藥物組合制劑中，作為載體主要成分的交聯(lián)的聚丙烯酰胺的溶脹性能好，且溶脹后具有很好的皮膚粘合性能，同時該載體對水溶性藥物的釋放性能良好。并且，本發(fā)明的試劑盒可以提高本發(fā)明的透皮藥物組合制劑的透皮率，從而使藥物有效進入體內(nèi)而實現(xiàn)更為優(yōu)異的藥效。
文檔編號A61K47/34GK102008730SQ20091009226
公開日2011年4月13日 申請日期2009年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月8日
發(fā)明者覃光炯, 高云華 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所