專利名稱：頭孢克肟分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，具體是指一種頭孢克肟分散片及其可 工業(yè)化的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢克肟(Cefixime)是日本開發(fā)的第三代口服頭孢菌素，主要通過破壞細(xì) 菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生殺菌作用。頭孢克肟對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均 有較廣泛的抗菌作用，對流感嗜血桿菌和產(chǎn)酶淋球菌的抗菌活性強(qiáng)于頭孢克洛， 對大腸桿菌、肺炎桿菌和粘質(zhì)沙雷菌引起的小鼠致死性感染的保護(hù)作用明顯優(yōu) 于其他口服頭孢類抗生素；頭孢克肟對P-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，血藥濃度持久，血漿 半衰期長，故頭孢克肟可每日服用1 2次，服用方便；頭孢克肟口服有效，無 味無臭，在肺、膽、泌尿道等組織中濃度較高，主要用于治療上、下呼吸道感 染，膽道感染、泌尿道感染及急性淋菌性尿道炎以及耳、鼻、喉感染，有效率 較高。
頭孢克肟在水中的溶解性能差，制成普通片劑溶出遲緩，起效慢。因?yàn)轭^ 孢克肟結(jié)構(gòu)上的P—內(nèi)酰胺環(huán)，在吸潮、受熱下易水解開環(huán)產(chǎn)生降解產(chǎn)物，而 逐漸失效，有關(guān)物質(zhì)檢查不合格，氧化或者降解產(chǎn)物的產(chǎn)生也增加了臨床用藥 的不良反應(yīng)。因此，制劑的處方和工藝篩選就顯得十分重要。
目前現(xiàn)有技術(shù)中公開的頭孢克肟制劑及其制備方法，列舉如下 ①北京誠創(chuàng)康韻醫(yī)藥科技有限公司(公開號CN 101401810A)公開了一種 頭孢克肟分散片的處方及其制備方法，處方為"每片含頭孢克肟25 250mg，淀 粉0 200mg，微晶纖維素0 200mg，低取代羥丙纖維素0 200mg，交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮2 200mg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0 200mg，微粉硅膠0 15mg，硬脂 酸鎂O. 1 20mg，十二垸基硫酸鈉0 15mg，甜菊素0 15mg"，目前國內(nèi)使用的 交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉絕大部分依賴進(jìn)口，價(jià)格較貴，會 提高藥品的生產(chǎn)成本；十二烷基硫酸鈉質(zhì)輕，在生產(chǎn)過程中容易產(chǎn)生粉塵，該粉塵對眼及上呼吸道(如鼻腔)有一定的剌激性，因此對生產(chǎn)工人的健康有一
定影響；所述的制備方法"滴加5X聚乙烯吡咯垸酮K30乙醇液制軟材"，其中 "滴加"多用于實(shí)驗(yàn)室操作，難于在大生產(chǎn)中推廣應(yīng)用；
② 授權(quán)公開號CN 100417383C公開了一種頭孢克肟泡騰片及其制法，由于 該處方含有了酸性化合物和堿性化合物，"泡騰片對濕氣敏感"，因而對濕度的 控制較嚴(yán)格，生產(chǎn)過程中"相對濕度控制在20% 40%為宜"、"應(yīng)貯存在密閉、 防潮的包裝材料中；或貯存于襯以雙層聚乙烯的普通容器中，另放硅膠袋"。濕 度控制在20% 40%和包裝的特殊防潮要求都會增加生產(chǎn)的成本，在南方一些 潮濕天氣環(huán)境更難控制濕度在20% 40%，另外對操作工人的健康也有不好的 影響；生產(chǎn)過程中單獨(dú)制粒和干法制粒也會增加生產(chǎn)成本。
③ 授權(quán)公開號CN 100411621C公開了一種頭孢克肟口腔崩解片及制法，由 于該口腔崩解片所用輔料較多，導(dǎo)致主藥含量偏低，"頭孢克肟10% 20%"， 這會導(dǎo)致片重過大和生產(chǎn)成本的增加。
綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中普遍認(rèn)為分散片中應(yīng)當(dāng)用較多種類和較大用量的崩解 劑，并普遍采用價(jià)格昂貴的進(jìn)口崩解劑，導(dǎo)致成本增高，銷售價(jià)格居高不下， 增大了廣大低收入群體用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。輔料中普遍采用十二烷基硫酸鈉嚴(yán)重 影響了生產(chǎn)的環(huán)境，傷害了工人的身體健康?？谇槐澜馄瑑A向于使用較大量的 輔料，在輔料用量較大的前提下主藥含量偏低是無可奈何之事。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種頭孢克肟分散片及其制備方法，本發(fā)明要解決的技 術(shù)問題是使頭孢克肟制劑具有較短的崩解時(shí)間、較好的溶出性能，同時(shí)具有較 高的主藥含量，降低生產(chǎn)成本，減少質(zhì)量檢測時(shí)間，減少生產(chǎn)環(huán)境的污染。
本發(fā)明的頭孢克肟分散片，其特征在于每片含頭孢克躬40 420mg、淀粉0 100mg、預(yù)膠化淀粉0 250mg、甘露醇10 80mg、微晶纖維素0 150mg、羧甲 淀粉鈉10 60mg、聚維酮K30 2 20mg、硬脂酸鎂0. 4 10mg、甜菊素0 10mg、 甜橙香精0 10mg。本發(fā)明的頭孢克肟分散片，更加優(yōu)選的組成為每片含頭孢克肟150 250mg、 淀粉50 80mg、甘露醇20 60mg、微晶纖維素60 120mg、羧甲淀粉鈉20 60mg、 聚維酮K30 4 15mg、硬脂酸鎂0. 8 8mg、甜菊素0. 1 2mg、甜橙香精0. 5 5mg。
本發(fā)明提供的一種頭孢克肟分散片的制備方法，依次由以下步驟組成
(a) 、按處方量稱取頭孢克肟、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、
10% 90%處方量的羧甲淀粉鈉，過篩，混合均勻，得混粉；
(b) 、在乙醇水溶液中加入聚維酮K30、甜菊素，溶解得粘合劑溶液；
(c) 、在步驟(a)混粉中加入步驟(b)中所得粘合劑溶液，濕法過篩制粒
或快速攪拌制粒；
(d) 、將藥粒在4(TC 6(TC溫度中干燥1.5小時(shí) 5小時(shí)，或流化沸騰干燥；
(e) 、取所得的顆粒，加入剩余羧甲淀粉鈉、甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均
勻；
(f) 、壓片。
本發(fā)明提供的另一種頭孢克肟分散片的制備方法，由以下步驟組成
(a) 、按處方量稱取淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、10% 90%
處方量的羧甲淀粉鈉，過篩，混合均勻，得混粉；
(b) 、在乙醇水溶液中加入聚維酮K30、甜菊素，溶解得粘合劑溶液；
(c) 、在步驟(a)混粉中加入步驟(b)中所得粘合劑溶液，濕法過篩制粒
或快速攪拌制粒，干燥，整粒；
(d) 、取所得的顆粒，加入頭孢克肟、剩余羧甲淀粉鈉、甜橙香精、硬脂酸
鎂，混合均勻；
(e) 、壓片。
在上述兩種頭孢克肟分散片的制備方法中，步驟(b)中粘合劑溶液的重量 為步驟(a)中混粉重量的20% 45%。
在第一種制備方法所述的流化沸騰干燥方法中，流化沸騰干燥的進(jìn)風(fēng)溫度50°C 70°C ，物料溫度30°C 50°C。
本發(fā)明不采用十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鈉質(zhì)輕，在生產(chǎn)過程中容易 產(chǎn)生粉塵，該粉塵對眼及上呼吸道(如鼻腔)有一定的剌激性，因此對生產(chǎn)工 人的健康有較大影響。十二烷基硫酸鈉為表面活性劑，根據(jù)SFDA培訓(xùn)中心專家 建議，不主張?jiān)谒幬镏苿┲屑尤腩愃葡匆路壑饕煞值奈镔|(zhì)，我們也通過配方 篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加入十二垸基硫酸鈉未進(jìn)一步改善頭孢克肟分散片的制劑性能， 如分散均勻性，溶出度等。
本發(fā)明進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)工作，包括處方篩選、工藝研究、中試研究、質(zhì) 量檢測、臨床研究等，最后確定了本發(fā)明片劑的兩種崩解劑， 一種是維晶纖維 素，另一種是羧甲淀粉鈉。本發(fā)明所用崩解劑的種類和比例均少于現(xiàn)有技術(shù)文 件，所用崩解劑的價(jià)格低于現(xiàn)有技術(shù)，而仍然取得了較好的技術(shù)效果，這對本 領(lǐng)域技術(shù)人員來說，是非顯而易見的。本發(fā)明片劑在較短時(shí)間內(nèi)崩解，從溶出 度考察，穩(wěn)定性考察的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及硬度，脆碎度，分散均勻性考察等，都 得到了理想的結(jié)果，比一般上市的所述片劑都好。
關(guān)于所述藥物片劑的主藥含量，舉例說明如下，如主藥的量固定為0.3g， 主藥含量20%則片重為1.5g，如主藥含量為40%，則片重為0.75g，所以主藥 含量高能降低片重，并減少輔料的用量，降低成本。另外當(dāng)片重較大時(shí)，也會 帶來生產(chǎn)操作上的不便和服用上的不方便。
關(guān)于頭孢克肟分散片用量的說明
頭孢克肟分散片的用量為成人每日100 400mg (按頭孢克肟計(jì)算)不等， 可以根據(jù)癥狀進(jìn)行適當(dāng)增減，可單次或分2次口服。治療單純性淋病時(shí)宜400mg 單次口服。
對于重癥患者，可每次口服6mg /kg (體重) 一日二次。 小兒每次1.5 3mg/kg (體重)， 一日二次。
本發(fā)明提供的頭孢克肟分散片和制備方法，有如下優(yōu)點(diǎn)
1、現(xiàn)有技術(shù)中研究人員為了使制劑獲得較短的崩解時(shí)間、較好的溶出性能，往往要用較多種類、較大比例的崩解劑，且多為價(jià)格較貴的輔料，本發(fā)明克 服了技術(shù)上長期以來的偏見，通過大量地實(shí)驗(yàn)，最后在確保崩解速率、溶出度的 情況下，僅采用了國內(nèi)常用的二種崩解劑，且這兩種崩解劑的用量較少。
2、 本發(fā)明通過崩解劑的大量減少，從而增大了主藥的含量，方便了服用。
3、 藥品在生產(chǎn)、上市過程中，以及在上市后政府部門監(jiān)督過程中，均需要 進(jìn)行質(zhì)量考察。由于本發(fā)明的頭孢克肟分散片處方良好，崩解、溶出迅速，在 進(jìn)行質(zhì)量考察項(xiàng)下溶出度考察時(shí)僅需10分鐘，大大節(jié)省了分析時(shí)間。而普通片 溶出度考察大多需要25 60分鐘。
4、 由于淘汰了十二烷基硫酸鈉，本發(fā)明的生產(chǎn)環(huán)境健康清潔。
5、 本發(fā)明的輔料全部采用國產(chǎn)貨，極大的降低了成本，降低了銷售價(jià)格， 解決了低收入弱勢群體在用本發(fā)明藥品時(shí)過大負(fù)擔(dān)。
為了表明依據(jù)本發(fā)明制備的頭孢克肟分散片溶出性能良好，溶出、起效迅 速，穩(wěn)定性好，生物利用度高，下面進(jìn)行溶出度考察、穩(wěn)定性考察及藥代動力 學(xué)參數(shù)研究。下面試驗(yàn)所用的頭孢克肟分散片由實(shí)施例4 (分散片1)和實(shí)施 例3 (分散片2)制得。參比制劑為市售的頭孢克肟片。
1、溶出度考察
取頭孢克肟分散片，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄X C 第二法)，以磷酸鹽緩沖液(PH6.5)[取憐酸二氫鉀溶液(17—3500)，用磷酸 氫二鈉溶液(7—1000)調(diào)pH值至6.5]1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)， 依法操作，分別在5、 10、 20、 30分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾 液適量，用磷酸鹽緩沖液(PH6.5)稀釋成每中約含頭孢克后10ug的溶 液。另取頭孢克肟對照品適量，用磷酸鹽緩沖液(PH6.5)溶解并定量制成每 lml中含lOn g的溶液(必要時(shí)先用少量甲醇溶解，甲醇量不得超過對照品溶 液總體積的0. 1%)。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部 附錄IV A)，在288mn的波長處分別測定吸收度，計(jì)算每片的溶出量。
另取市面上的兩種頭孢克肟片，依法操作，結(jié)果見表l。表l:頭孢克肟制劑溶出度考察
o分鐘5分鐘10分鐘20分鐘30分鐘
(%)(%)(%)(%)(%)
參比制劑10658695100
參比制劑2082909496
分散片l096999998
分散片2095100101100
結(jié)果表明頭孢克肟分散片有良好的溶出度，在10分鐘內(nèi)絕大部分都能 溶出，其溶出速率明顯優(yōu)于參比制劑；由于本發(fā)明的頭孢克肟分散片處方良好， 崩解、溶出迅速，在進(jìn)行質(zhì)量考察項(xiàng)下溶出度考察時(shí)僅需10分鐘，大大節(jié)省了 分析時(shí)間。而普通片溶出度考察大多需要25 60分鐘。
2、穩(wěn)定性考察
取本發(fā)明的頭孢克肟分散片和另外一種市面上的頭孢克肟普通片劑，在溫 度30士2。C，相對濕度60±5%的條件下放置3個(gè)月，在實(shí)驗(yàn)的第l、 2、 3個(gè) 月各取樣一次，分別測定溶出度、含量，用高效液相色譜法檢査降解產(chǎn)物， 并觀察分散片的外觀性狀，與0月結(jié)果對比，結(jié)果見表2。
溶出度測定方法同上。
含量測定和有關(guān)物質(zhì)用十八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以四丁基氫氧
化銨溶液(取10%四丁氫氧化銨溶液25ml，加水1000ml，搖勻，用1. 5mol/L
磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0) —乙腈(775: 225)為流動相，檢測波長為254腿。取
頭孢克肟分散片，精密稱定，研細(xì)，用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)溶解。搖勻，
精密量取10nl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
表2:頭孢克肟制劑穩(wěn)定性考察
時(shí)間 溶出度含量 有關(guān)物
外觀
(月) (％) (%)質(zhì)(％)參0淡黃色片100.499.91. 1
比1淡黃色片98.098. 21. 4
制2淡黃色片96. 597. 31.8
劑3淡黃色片95.296.62.4
分0淡黃色片99.8102. 30. 5
散1淡黃色片100. 2102. 50.6
片2淡黃色片98. 3102.41. 1
13淡黃色片98. 5101. 71. 1
分0淡黃色片101. 1101. 20. 5
散1淡黃色片100. 8101. 10. 5
片2淡黃色片99. 4100. 81. 0
23淡黃色片98. 7100.41. 1
結(jié)果表明加速3個(gè)月穩(wěn)定性考察后，頭孢克肟分散片的溶出度及含量均 較普通片高，有關(guān)物質(zhì)含量較普通片低。 3、藥代動力學(xué)參數(shù)研究
健康受試者20例(男性，年齡21.1土1.2歲，體重60.8士4.8kg，身高 169.4土4.3cm)，經(jīng)系統(tǒng)檢查，試驗(yàn)前身體健康，精神狀態(tài)正常，肝腎功能正 常。近二周內(nèi)沒有服用其他藥物，試驗(yàn)前簽署知情同意書。
20例受試者按隨機(jī)交叉自身對照的方法，分別服用頭孢克肟分散片或另 一參比頭孢克肟普通片劑，兩次服藥間隔為一周。具體方法如下早晨8:00 時(shí)服藥200mg，用250ml溫開水送服，分別在服藥前及服藥后0. 5、 1、 1. 5、 2、 2.5、 3、 3.5、 4、 5、 6、 9、 12、 24h自上肢靜脈取血，注入肝素化管中以每 分鐘4000轉(zhuǎn)離心15分鐘，即刻分離血漿，放入-3(TC冰箱儲存至進(jìn)行血藥濃 度測定。
色譜條件:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以四丁基氫氧化銨溶液(取 10%四丁氫氧化銨溶液25ml，加水100Qml，搖勻，用1. 5mol/L磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0)—乙腈(775: 225)為流動相，檢測波長為254nm。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3: 表3:頭孢克肟分散片藥代動力參數(shù)研究
AUC。-to
T ax ( h) Cmai (mg/L)
(mg/L h)
參比制劑 4. 3±0. 7 2. 32±0. 90 21.36±7. 17 分散片l3.6±0. 3 2. 88±0.9025. 24±7. 27
結(jié)果表明頭孢克肟分散片比參比制劑釋放更快、吸收更好，體內(nèi)生物利 用度更高。
具體實(shí)施例方式
以下為本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，但本發(fā)明并不限于此。 以下實(shí)施例片劑的硬度用上海黃海藥檢儀器廠生產(chǎn)的YPJ-200A型片劑硬 度計(jì)測定，脆碎度依照2005版《中國藥典》片劑脆碎度測定方法測定，分散 均勻性依照2005版《中國藥典》分散均勻性測定方法測定。 實(shí)施例1
(a) 稱取頭孢克肟250g、淀粉50g、甘露醇60g、微晶纖維素60g、羧甲淀粉 鈉12g，過篩，混合均勻，得混粉；
(b) 在6(m乙醇溶液中加入聚維酮K30 4g、甜菊素O. lg，調(diào)整60%乙醇量， 得粘合劑溶液86.4g，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼制藥設(shè) 備公司制造的KJZ-10型快速攪拌制粒機(jī)制粒；
(c) 調(diào)整DLB-3多功能制粒包衣機(jī)(重慶廣廈)進(jìn)風(fēng)溫度為70°C，物料溫度 為5(TC，將藥粒流化沸騰干燥2分鐘；
(d) 取干燥后的顆粒，整粒后加入剩余的羧甲淀粉鈉48g、甜橙香精0.5g、 硬脂酸鎂4.8g，混合均勻；
(e) 用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，壓成1000片。所制得的片的硬度為8 10kg，脆碎度0.2%，分散均勻性為2分5秒。 實(shí)施例2
(a) 稱取頭孢克肟120g、淀粉70g、甘露醇30g、羧甲淀粉鈉10g，過篩，混 合均勻，得混粉；
(b) 在50。/。乙醇溶液中加入聚維酮K30 3.6g、甜菊素0.3g，調(diào)整50%乙醇量， 得粘合劑溶液69g，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼制藥設(shè)備 公司制造的KJZ-10型快速攪拌制粒機(jī)制粒；
(c) 調(diào)整DLB-3多功能制粒包衣機(jī)(重慶廣廈)進(jìn)風(fēng)溫度為6(TC，物料溫度 為40。C，將藥粒流化沸騰干燥6分鐘；
(d) 取干燥后的顆粒，整粒后加入剩余的羧甲淀粉鈉10g、甜橙香精1.5g、 硬脂酸鎂2.5g，混合均勻；
(e) 用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，壓成1000片。 所制得的片的硬度為6 8kg，脆碎度0.2%，分散均勻性為2分20秒。
實(shí)施例3
(a) 稱取淀粉30g、甘露醇35g、微晶纖維素35g、羧甲淀粉鈉llg，過 篩，混合均勻，得混粉；
(b) 在40%乙醇溶液中加入聚維酮1(30 4g、甜菊素0.4g,調(diào)整40%乙 醇量，得粘合劑溶液22.5g，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼制藥設(shè) 備公司制造的KJZ-10型快速攪拌制粒機(jī)制軟材，用上海亞力制藥機(jī)械有限公司 生產(chǎn)的DGN多功能藥用試驗(yàn)機(jī)制粒；
(c) 調(diào)整DLB-3多功能制粒包衣機(jī)(重慶廣廈)進(jìn)風(fēng)溫度為60'C，物料 溫度為4(TC，將藥粒流化沸騰干燥6分鐘；
(d) 取干燥后的顆粒，整粒后加入頭孢克肟65g、剩余的羧甲淀粉鈉llg、 甜橙香精1.8g、硬脂酸鎂2.8g，混合均勻；(e)用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，壓成1000片。 所制得的片的硬度為8 10kg，脆碎度0. 3%，分散均勻性為1分40秒。實(shí)施例4(a) 稱取頭孢克肟230g、淀粉67g、甘露醇45g、微晶纖維素90g、羧甲淀粉 鈉19g，過篩，混合均勻，得混粉；(b) 在50%乙醇溶液中加入聚維酮1(30 7g、甜菊素0.5g，調(diào)整50%乙醇量， 得粘合劑溶液135g，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼制藥設(shè) 備公司制造的KJZ-10型快速攪拌制粒機(jī)制軟材，用上海亞力制藥機(jī)械有 限公司生產(chǎn)的DGN多功能藥用試驗(yàn)機(jī)制粒；(c) 調(diào)整DLB-3多功能制粒包衣機(jī)(重慶廣廈)進(jìn)風(fēng)溫度為6(TC，物料溫度 為4(TC，將藥粒流化沸騰干燥6分鐘；(d) 取干燥后的顆粒，整粒后加入剩余的羧甲淀粉鈉19g、甜橙香精3g、硬 脂酸鎂4.8g，混合均勻；(e) 用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，壓成1000片。 所制得的片的硬度為8 12kg，脆碎度0.3%，分散均勻性為2分。實(shí)施例5(a) 稱取頭孢克肟40g、淀粉80g、甘露醇10g、微晶纖維素40g、羧甲淀粉 鈉4g，過篩，混合均勻，得混粉；(b) 在50%乙醇溶液中加入聚維酮K30 2g，調(diào)整50%乙醇量，得粘合劑溶液 60g，在上述混粉中加入粘合劑溶液，濕法過篩制粒；(c) 用送風(fēng)定溫干燥箱干燥，4(TC干燥5小時(shí)；(d) 取干燥后的顆粒，整粒后加入剩余的羧甲淀粉鈉6g、甜橙香精5g、硬脂 酸鎂0.4g，混合均勻；(e) 用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，壓成1000片。所制得的片的硬度為6 8kg,脆碎度0.3%，分散均勻性為2分10秒。 實(shí)施例6(a) 稱取頭孢克肟300g、淀粉100g、甘露醇50g、微晶纖維素150g、羧甲淀 粉鈉30g，過篩，混合均勻，得混粉；(b) 在95。/。乙醇溶液中加入聚維酮K30 20g、甜菊素0.8g，調(diào)整95%乙醇量， 得粘合劑溶液283.5g,在上述混粉中加入粘合劑溶液，濕法過篩制粒；(c) 用送風(fēng)定溫干燥箱千燥，5(TC干燥3小時(shí)；(d) 取干燥后的顆粒，整粒后加入剩余的羧甲淀粉鈉20g、甜橙香精4g、硬 脂酸鎂10g，混合均勻；(e) 用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，壓成1000片。所制得的片的硬度為8 12kg，脆碎度0. 2%，分散均勻性為1分30秒。實(shí)施例7(a) 稱取頭孢克肟150g、預(yù)膠化淀粉80g、甘露醇20g、微晶纖維素40g、羧 甲淀粉鈉18g，過篩，混合均勻，得混粉；(b) 在30%乙醇溶液中加入聚維酮K30 10g、甜菊素2g，調(diào)整30%乙醇量， 得粘合劑溶液68g，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼制藥設(shè)備 公司制造的KJZ-10型快速攪拌制粒機(jī)制軟材，用上海亞力制藥機(jī)械有限 公司生產(chǎn)的DGN多功能藥用試驗(yàn)機(jī)制粒；(c) 用送風(fēng)定溫干燥箱干燥，6CTC干燥1.5小時(shí)；(d) 取干燥后的顆粒，整粒后加入剩余的羧甲淀粉鈉2g、硬脂酸鎂10g，混 合均勻；(e)用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，壓成1000片。所制得的片的硬度為6 8kg，脆碎度0.2%,分散均勻性為2分10秒。實(shí)施例8(a) 稱取淀粉45g、甘露醇80g、微晶纖維素100g、羧甲淀粉鈉36g，過篩，混合均勻，得混粉；(b) 在45。/。乙醇溶液中加入聚維酮K30 15g、甜菊素0.4g，調(diào)整45%乙 醇量，得粘合劑溶液93g，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼制藥設(shè)備 公司制造的KJZ-10型快速攪拌制粒機(jī)制軟材，用上海亞力制藥機(jī)械有限公司生 產(chǎn)的DGN多功能藥用試驗(yàn)機(jī)制粒；(c) 調(diào)整DLB-3多功能制粒包衣機(jī)(重慶廣廈)進(jìn)風(fēng)溫度為55"C，物料 溫度為45'C，將藥粒流化沸騰干燥7分鐘；(d) 取干燥后的顆粒，整粒后加入頭孢克肟60g、剩余的羧甲淀粉鈉9g、 甜橙香精2g、硬脂酸鎂8g，混合均勻；(e) 用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，壓成1000片。 所制得的片的硬度為8 10kg,脆碎度0.3%，分散均勻性為1分20秒。實(shí)施例9(a) 稱取淀粉60g、甘露醇44g、微晶纖維素88g、羧甲淀粉鈉18g，過 篩，混合均勻，得混粉；(b) 在50%乙醇溶液中加入聚維酮K30 8g、甜菊素0.6g，調(diào)整50%乙 醇量，得粘合劑溶液95g，在上述混粉中加入粘合劑溶液，用上海信誼制藥設(shè)備 公司制造的KJZ-10型快速攪拌制粒機(jī)制軟材，用上海亞力制藥機(jī)械有限公司生 產(chǎn)的DGN多功能藥用試驗(yàn)機(jī)制粒；(c) 調(diào)整DLB-3多功能制粒包衣機(jī)(重慶廣廈)進(jìn)風(fēng)溫度為70。C，物料 溫度為45t:，將藥粒流化沸騰干燥7分鐘；(d) 取干燥后的顆粒，整粒后加入頭孢克肟220g、剩余的羧甲淀粉鈉18g、 甜橙香精3g、硬脂酸鎂5g，混合均勻；(e) 用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，壓成1000片。所制得的片的硬度為8 10kg，脆碎度0. 3%，分散均勻性為1分30秒。 實(shí)施例10(a) 稱取頭孢克肟420g、預(yù)膠化淀粉250g、甘露醇70g、微晶纖維素120g、 羧甲淀粉鈉5g，過篩，混合均勻，得混粉；(b) 在40%乙醇溶液中加入聚維酮00 2.5g、甜菊素10g，調(diào)整40%乙醇量， 得粘合劑溶液346g，在上述混粉中加入粘合劑溶液，濕法過篩制粒；(c) 調(diào)整DLB-3多功能制粒包衣機(jī)(重慶廣廈)進(jìn)風(fēng)溫度為50°C，物料溫度 為3(TC，將藥粒流化沸騰干燥12分鐘；(d) 取干燥后的顆粒，整粒后加入剩余的羧甲淀粉鈉45g、甜橙香精10g、硬 脂酸鎂10g，混合均勻；(e) 用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，壓成1000片。所制得的片的硬度為8 10kg,脆碎度0. 3%，分散均勻性為1分20秒。
權(quán)利要求
1、頭孢克肟分散片，其特征在于每片含頭孢克肟40～420mg、淀粉0～100mg、預(yù)膠化淀粉0～250mg、甘露醇10～80mg、微晶纖維素0～150mg、羧甲淀粉鈉10～60mg、聚維酮K30 2～20mg、硬脂酸鎂0.4～10mg、甜菊素0～10mg、甜橙香精0～10mg。
2 、權(quán)利要求1所述的頭孢克肟分散片，其特征在于每片含頭孢克肟150 250mg、淀粉50 80mg、甘露醇20 60rng、微晶纖維素60 120mg、羧甲淀粉鈉 20 60mg、聚維酮K30 4 15mg、硬脂酸鎂0. 8 8mg、甜菊素0. 1 2mg、甜橙 香精0. 5 5mg。
3、 權(quán)利要求1或2所述的頭孢克肟分散片的制備方法，其特征在于依次由 以下步驟組成(a) 、按處方量稱取頭孢克肟、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、10% 90%處方量的羧甲淀粉鈉，過篩，混合均勻，得混粉；(b) 、在乙醇水溶液中加入聚維酮K30、甜菊素，溶解得粘合劑溶液；(c) 、在步驟(a)混粉中加入步驟(b)中所得粘合劑溶液，濕法過篩制粒或快速攪拌制粒；(d) 、將藥粒在4(TC 6(TC溫度中干燥1.5小時(shí) 5小時(shí)，或流化沸騰干燥;(e) 、取所得的顆粒，加入剩余羧甲淀粉鈉、甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均勻；(f) 、壓片。 '
4、 權(quán)利要求1或2所述的頭孢克肟分散片的制備方法，其特征在于依次由 以下步驟組成(a)、按處方量稱取淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、10% 90% 處方量的羧甲淀粉鈉，過篩，混合均勻，得混粉；(b) 、在乙醇水溶液中加入聚維酮K30、甜菊素，溶解得粘合劑溶液；(c) 、在步驟(a)混粉中加入步驟(b)中所得粘合劑溶液，濕法過篩制?；蚩焖贁嚢柚屏?，干燥，整粒；(d) 、取所得的顆粒，加入頭孢克肟、剩余羧甲淀粉鈉、甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均勻；(e) 、壓片。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的頭孢克肟分散片的制備方法，其特征在于步 驟(b)中粘合劑溶液的重量為步驟(a)中混粉重量的20% 45%。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢克肟分散片的制備方法，其特征在于流化沸 騰干燥的進(jìn)風(fēng)溫度5(rC 70。C,物料溫度30。C 5(TC。
全文摘要
本發(fā)明公開了頭孢克肟分散片及其制備方法，屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的頭孢克肟分散片，它公開了每片含頭孢克肟40～420mg、淀粉0～100mg、預(yù)膠化淀粉0～250mg、甘露醇10～80mg、微晶纖維素0～150mg、羧甲淀粉鈉10～60mg、聚維酮K30 2～20mg、硬脂酸鎂0.4～10mg、甜菊素0～10mg、甜橙香精0～10mg。制備方法包括以下步驟將主藥物和輔料混合均勻；加入粘合劑制粒；干燥；整理后加入其它輔料；壓片。另一種制備方法是將主藥在制粒后加入。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是使頭孢克肟制劑具有較短的崩解時(shí)間、較好的溶出性能，同時(shí)具有較高的主藥含量，降低生產(chǎn)成本，減少質(zhì)量檢測時(shí)間，減少生產(chǎn)環(huán)境的污染。
文檔編號A61K9/20GK101606913SQ20091004118
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日
發(fā)明者丹 盧, 吳振華, 尤孝慶, 朱少璇 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠