專利名稱：三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及皮膚色素代謝障礙及醫(yī)學(xué)美容保健產(chǎn)品和新型化妝品制劑技術(shù), 特別指一種可成功應(yīng)用于人體皮膚色素沉著抑制及淡化或減輕面部皮膚色斑、 特別是黃褐斑的一類新型三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳及其制備方法。
背景技術(shù)：
(一)關(guān)于皮膚外用祛斑功效成分的
背景技術(shù)：
目前關(guān)于皮膚外用祛斑功效成 分， 一是抑制酪氨酸酶的活性，酪氨酸酶(TYR)是黑素生成的關(guān)鍵酶，對(duì)TYR 活性的調(diào)節(jié)，可直接影響黑素的合成，如氫醌、維甲酸、熊果甙、氫醌-a-糖 甙、曲酸、甲基龍膽酸鹽、L一抗環(huán)血酸-2-磷酸鎂、壬二酸、薔薇科植物提取 物、半胱氨酸、4-硫代雷瑣辛、3-氨基酪氨酸、5-羥基-2-2羥甲基-Y-吡啶酮、 長(zhǎng)春花及甘草提取物等可以抑制TYR的活性，能有效的治療各種色素增多性皮 膚病.，二是阻止色素細(xì)胞增生，如4-羥基苯甲醚、N—乙?；?4-S半胱胺基酚
(NASC)通過(guò)選擇性地引起黑素細(xì)胞中毒而引起脫色作用；抑制色素小體的形 成和促使其分解。從抑制黑素細(xì)胞活性及增殖、防止黑素形成及加速黑素降解 等方面入手，同時(shí)盡量避免和減少誘因。三是抗氧化劑清除自由基，當(dāng)人體清 除自由基的功能降低時(shí)，自由基會(huì)與機(jī)體發(fā)生迅速作用造成強(qiáng)烈損傷，其中氧
自由基對(duì)脂質(zhì)生物膜關(guān)系最大，過(guò)氧化酯質(zhì)(LPO)即體內(nèi)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中多價(jià)不飽 和脂肪酸受氧自由基作用生成脂質(zhì)過(guò)氧化物，S0D為體內(nèi)天然的氧自由基清除 劑，可使超氧陰離子的歧化反應(yīng)大大加速，使之無(wú)害。LP0過(guò)量生成和S0D活性 降低均可造成膜脂質(zhì)過(guò)氧化，使膜結(jié)構(gòu)和功能受損，引起多種疾病。有報(bào)道對(duì) 黃褐斑患者血中LPO和SOD含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)LP0明顯增多(42.9。/。)， S0D顯著降 低(82.9%)， S0D/LP0比值下降；另有研究測(cè)得黃褐斑患者血中不飽和脂肪酸含量明顯低于正常人，亞油酸及花生四烯酸含量低于正常人，提示黃揭斑患者 體內(nèi)氧化與抗氧化之間平衡發(fā)生紊亂，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，抗氧化酶的保護(hù) 功能減弱，由于體內(nèi)黑素的形成是酪氨酸經(jīng)一系列氧化反應(yīng)的結(jié)果，患者可能 因多種因素導(dǎo)致SOD酶活性降低，氧化反應(yīng)加速，黑色素形成過(guò)多，細(xì)胞衰老、 破壞。因此抗氧化治療對(duì)此病有效。常用的抗氧化劑有，VC、 VE、茶多酚制劑、
碧籮芷pycnogenol;四是化學(xué)剝脫劑，果酸、羥乙酸、雷瑣辛、水楊酸、擰檬 酸、乳酸、三氯乙酸等通過(guò)創(chuàng)傷表皮再形成來(lái)去除色素沉著達(dá)到祛斑的效果； 五是遮光劑，紫外線是引起黑素增加的因素之一，其中又以中波紫外線最為重 要。UVB會(huì)增加活性氧組分，使得黑素合成能力增加。在祛斑化妝品中添加遮光 劑能吸收、散射及反射紫外線的能力，減少上紫外線的有害影響。常用的遮光 劑有，對(duì)氨基苯甲酸(PABA)酯類、肉桂酸酯類、鄰氨基苯甲酸酯類、二苯甲 酮類，目前研究的蘆薈、海藻、蘆丁、黃芩、銀杏、等天然動(dòng)植物的提取成分 具有較強(qiáng)的防曬作用，且對(duì)皮膚有很好的相容性，不產(chǎn)生刺激過(guò)敏等副作用， 是祛斑遮光劑的選擇方向；但總的來(lái)說(shuō)，黑素細(xì)胞中的酪氨酸酶在黑素合成中 起到關(guān)鍵作用，研究該酶的反應(yīng)活性及其影響因素，減少或促進(jìn)色素的生成為 冃前色素障礙性疾病的基礎(chǔ)和臨床研究熱點(diǎn)。
(二)各種皮膚祛斑化妝品相關(guān)新劑型的
背景技術(shù)：
到冃前為止，皮膚外用 祛斑的藥物劑型(含特殊用途化妝品)和美容保健產(chǎn)品已有幾十種之多，比較 常用的也有二三十種。皮膚祛斑化妝品常用的劑型有膏劑、霜?jiǎng)?、乳劑、酊劑?水劑、面膜等。如將氫醌、維甲酸、壬二酸、曲酸及一些具有祛斑作用的天然
藥物和中草藥提取物等加入適宜基質(zhì)或載休中制成一種易涂于皮膚表面或面部 皮膚的固體、半固體、液體、溶液等制劑。皮膚祛斑化妝品等制劑中的祛斑功 效成分經(jīng)過(guò)皮膚吸收后，可產(chǎn)生祛斑或淡斑的治療作用。有些祛斑面膜是根據(jù) 中西醫(yī)結(jié)合理論，運(yùn)用高新技術(shù)從天然藥物和中草藥中提取某些祛斑功效成分， 并將其制備成膜劑外敷面部、堅(jiān)持?jǐn)?shù)月可起到一定的祛斑療效，使色斑淡化消
9退；如碧歐泉晶白凈化淡斑面膜宣傳有三重功效。第一甘草精華淡化已經(jīng)形成 的色斑；第二排毒復(fù)合配方中的純植物精華凈化肌膚，幫助排出內(nèi)部毒素；第 三去角質(zhì)配方豆蔻和棕櫚石蠟精華，溫和去除含有黑色素的老廢角質(zhì)，調(diào)理出 細(xì)潤(rùn)白皙膚質(zhì)。又如歐萊雅緊致抗皺淡斑美白精華將歐萊雅活力緊致抗皺淡斑 美白修護(hù)精華結(jié)合巴黎萊雅多種有效專利成份，能有效淡化斑點(diǎn)，促進(jìn)肌膚新陳 代謝，改善膚色暗沉的困擾，恢復(fù)明亮緊實(shí)的美麗肌膚。還有美國(guó)芯絲翠活性
面部精華液是乳糖酸技術(shù)的經(jīng)典代表產(chǎn)品之一，它含有10y。乳糖酸及維他命A、 C、 E等成分，獨(dú)特的Flim Matrix科技，可以深度滋潤(rùn)鎖水，刺激肌膚細(xì)胞更 新再生，緊實(shí)、提升面部彈性輪廓、淡化皺紋，并均勻膚色，收細(xì)毛孔，淡化 色斑，增強(qiáng)皮膚細(xì)胞傷口的修復(fù)能力，強(qiáng)化肌膚保護(hù)功能等。另外，還有白大 夫白膚祛斑霜，其主要成份是常春藤、維生素C、鞠酸、咖啡酸等，能抑制皮膚 內(nèi)酪氨酸酶活性，使色斑逐漸減退。而且，還有Avon/雅芳光璨美白凈斑精華露， 采用一些美白祛斑復(fù)合成分，含有水解櫻桃萃取物、維他命C和甘草提取物等 成分，能降低酪氨酸酶活性，有效仰制肌膚底層黑色素產(chǎn)生，同時(shí)持續(xù)還原肌 膚表面已生成的黑色素，淡化斑點(diǎn)并改善暗沉膚色，讓肌膚真正白得透亮。雅 芳新活凈白祛斑霜，釆用3-C阻斷因子，配合特有的Parsol 1789和SPF15防 曬配方，全程抑制、轉(zhuǎn)化黑色素，全面淡化、祛除各種斑點(diǎn)。除此之外，市面 銷售的還有金菊寇特效祛班霜，主要成份為蘆薈、木瓜素、透明質(zhì)酸、膠原蛋 白、細(xì)胞激活因子、維生素C，E等。產(chǎn)品宣傳說(shuō)特效祛斑霜能抑制黑色素形成， 分解并還原已沉積的黑色素，迅速化解人體自然分泌的黑色素，并能阻隔黑性 紫外線照射，防止黑色素形成。淡化消除雀斑、蝴蝶斑、日曬斑、黃褐斑、老 年斑、妊娠斑及各種斑點(diǎn)，使各種色斑淡化消褪。
(三)皮膚祛斑制劑中的透皮吸收技術(shù)現(xiàn)狀在局部治療黃褐斑中由于皮膚 的角質(zhì)層是藥物透皮吸收的主要屏障，為了增加藥物的經(jīng)皮滲透以達(dá)到治療要 求，可采取添加一些促進(jìn)透皮滲透劑，以幫助其功效成分進(jìn)入皮膚表皮深層和真皮層發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前皮膚外用祛斑制劑中的促透皮刑主要有，史吸收促 進(jìn)劑表面活性劑類、氮酮類、醇類化合物、二甲基亞風(fēng)及其類似物等。有報(bào) 道， 一種祛斑止癢膏中的蛇床子素、補(bǔ)骨脂素以及血竭的部分成分能通過(guò)離體 皮膚，而氮酮是有效促進(jìn)蛇床子素透皮吸收的重要成分，其累積透過(guò)量提高為
2.38倍。可見(jiàn)透皮滲透促進(jìn)劑能很大地增加藥物的皮膚吸收。選擇各種滲透促
進(jìn)劑改善皮膚的滲透性外，還可以采用離子導(dǎo)入法、電致孔法和超聲波法。離 子導(dǎo)入法是通過(guò)在皮膚上應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹绷麟姸黾屿畎咚幬锘蚬πС煞址肿油?過(guò)皮膚進(jìn)入皮膚的過(guò)程。離子導(dǎo)入法的特點(diǎn)a)離子導(dǎo)入法與傳統(tǒng)的被動(dòng)擴(kuò)散
動(dòng)力的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)比較，特別適用于離子型和大分子祛斑類藥物的透皮給藥。(2) 可以通過(guò)調(diào)節(jié)電流大小控制祛斑藥物經(jīng)皮離子導(dǎo)入的速度，在經(jīng)皮離子導(dǎo)入過(guò) 程中，祛斑藥物透過(guò)量受電流強(qiáng)度的影響，因此可以通過(guò)隨時(shí)調(diào)節(jié)電流的大小 控制釋藥速度，可以維持藥效又不因藥物濃度過(guò)度波動(dòng)引起全身系統(tǒng)的副作用， 使用方便安全有效。當(dāng)離子導(dǎo)入儀與生物傳感器配合使用時(shí)，根據(jù)"生物反饋 控制"釋藥原理設(shè)計(jì)祛斑釋藥裝置，成為以受試者自體信號(hào)調(diào)節(jié)給藥速度的最 新型控制祛斑給藥系統(tǒng)。離子導(dǎo)入的機(jī)制主要是第一電場(chǎng)力的作用皮膚的 角質(zhì)層是由不良導(dǎo)體角蛋白，不導(dǎo)電的脂質(zhì)及導(dǎo)電性的附屬器(汗腺、毛囊、 皮脂腺等)組成，但后者占整個(gè)皮膚面積的比例比較小，而角質(zhì)層下的細(xì)胞外 液和血液含有電解質(zhì).具有高度的導(dǎo)電性，所以相對(duì)來(lái)說(shuō)，角質(zhì)層是非導(dǎo)電性 的屏障，當(dāng)皮膚上加有電壓后，皮膚電壓主要是在角質(zhì)層兩側(cè)產(chǎn)生電壓差，這 個(gè)電壓差即為祛斑藥物通過(guò)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的主要?jiǎng)恿?。這樣，在電場(chǎng)作用下，祛斑 離子型藥物通過(guò)導(dǎo)電性通道轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入皮下微循環(huán)系統(tǒng)。祛斑陽(yáng)離子藥物被陽(yáng)極 排斥透過(guò)皮膚。祛斑陰離子藥物被陰極排斥透過(guò)皮膚，中性分子在電滲流作用 下也能夠透過(guò)皮膚。第二電滲作用當(dāng)在皮膚上施加電流時(shí)，皮膚兩側(cè)液體將 產(chǎn)生定向移動(dòng)，這種現(xiàn)象叫做電滲作用，又稱之為電滲流。電滲流有利于祛斑 離子藥物或中性分子及大分子物質(zhì)的孔道途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。該孔道包括毛囊、汗腺、皮脂腺等皮膚附屬器，皮膚中結(jié)構(gòu)缺損的部位等。第三電流誘導(dǎo)作用，在離子 導(dǎo)入過(guò)程中，應(yīng)用于皮膚的整體電流密度可能很低，但是孔道處的電流密度可 以相當(dāng)大，能引起皮膚結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致皮膚滲透性的增加。電流誘導(dǎo)引起皮 膚結(jié)構(gòu)的改變，主要是通過(guò)形成可逆性的孔道。
(四)納米乳的
背景技術(shù)：
納米乳(ME)是粒徑為10 100 nm的乳滴分散在另
一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，是水，油，表面活性劑和助表面活性劑按適 當(dāng)?shù)谋壤旌?，自發(fā)形成的各向同性，透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分 層，熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系。納米乳除了具有乳劑的一般特征外，還具有粒徑 小，透明，穩(wěn)定、靶向釋藥等特殊優(yōu)點(diǎn)，并提高了藥物療效，降低毒副作用， 是一新型理想的藥物釋放載體。
(五)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷和不足 目前皮膚祛斑功效成分和祛斑化妝品種類繁多，有些確有一定祛斑作用和效 果，但在實(shí)際應(yīng)用上卻存在著諸多不足和缺陷甚至危害。具體表現(xiàn)在①起效慢 黃褐斑是一種常見(jiàn)的發(fā)生于顏面的色素沉著性疾病，臨床表現(xiàn)常見(jiàn)發(fā)生在面部 的對(duì)稱性蝴蝶狀或局限性褐色或淡褐色斑，此病多見(jiàn)于成年女性，真正病因不明， 因此治療難度較大。目前采用的祛斑功效成分和活性物質(zhì)多為水溶性，即使有些 天然植物或中草藥的提取物質(zhì)為醇溶性的或是油溶性，但因表皮屏障結(jié)構(gòu)嚴(yán)密， 加上祛斑功效成分自身理化特性決定了其透皮吸收作用和效果一般，因此其祛 斑效果不僅有限且起效較慢；②療效差黃褐斑雖表現(xiàn)在體外卻發(fā)生在體內(nèi)，因 此，外用治療效果有限，特別是目前外用制劑設(shè)計(jì)多考慮治標(biāo)，其組方欠合理，添 加功效成分協(xié)同性差,從而影響祛斑功效成分應(yīng)有生物學(xué)作用功效及優(yōu)勢(shì)發(fā)揮； 加上目前皮膚祛斑化妝品及其相關(guān)制劑大多仍采用一些傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的膏劑、 霜?jiǎng)⑷閯?、凝膠劑、精華素等劑型，其穩(wěn)定性一般，透皮吸收很難，加上載藥量
不足，因此療效較差；③易反彈:黃褐斑發(fā)生與發(fā)展與機(jī)體內(nèi)分泌變化為主要原 因，并與遺傳、種族、肝臟疾病、某些藥物、化妝品、紫外線、情緒等多種復(fù)雜因素有關(guān)，且從中醫(yī)整體觀念看，色素沉著與五臟六腑也有重要聯(lián)系，因此黃褐 斑不僅治療難度較大，且易于反彈或復(fù)發(fā)。目前市面銷售的祛斑化妝品均為治標(biāo) 不治本，因此使用后經(jīng)常復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后癥狀加重；④損傷大目前市面上有些 祛斑化妝品過(guò)多使用含苯酚類化合物，包括對(duì)苯二酚(氫醌)類祛斑化妝品，不僅 其理化性質(zhì)極不穩(wěn)定，易在空氣中氧化變色影響外觀，且氫醌有較強(qiáng)細(xì)胞毒性， 使用濃度過(guò)大或時(shí)間過(guò)久均能造成皮膚基底細(xì)胞層黑素細(xì)胞嚴(yán)重破壞或損傷， 引起皮膚永久性白斑。而且氫醌屬于苯環(huán)類化合物,長(zhǎng)期蓄積毒性并具有一定致 癌、致畸、致基因突變性；⑤危害大:有些祛斑化妝品非法使用一些含汞類化合 物(氯化汞、氯化氨基汞或碘化汞等)，不僅對(duì)皮膚危害極大，且對(duì)整個(gè)機(jī)體也危 害性極大。汞是有毒重金屬，易被皮膚吸收，并迅速在皮膚組織及細(xì)胞內(nèi)積聚，不 僅可引起皮膚色素過(guò)度沉著和致敏及面頸部接觸性皮炎，且對(duì)全身發(fā)生潛在危 害，輕者可引起頭疼、失眠、乏力、倦怠、記憶力下降、體重下降、貧血、脫發(fā)、 口炎等,重者可發(fā)生肌肉、骨骼、腎臟、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷等，甚至危及 全身代謝和生命活動(dòng)；(D剌激性大:有些祛斑化妝品過(guò)多使用一些含有維他命A 酸又稱維A酸或維甲酸和第一代果酸(a-羥酸)等，這些祛斑化妝品的刺激性很
大。因?yàn)榫S甲酸和a-羥酸如添加濃度過(guò)大、使用周期過(guò)長(zhǎng)，很容易造成對(duì)皮膚 組織的刺激性、酸過(guò)敏、光毒性、接觸性皮炎、甚至引起基因突變等。而且維 甲酸和果酸的應(yīng)用濃度掌握不好，使用方法不妥，還會(huì)發(fā)生直接皮膚灼傷(如出 現(xiàn)皮膚充血、水腫、潮紅、灼痛、流水、起鱗屑等)和間接皮膚灼傷(主要是指 日光對(duì)治療區(qū)皮膚的刺激，增加皮膚對(duì)紫外線的吸收及皮膚對(duì)紫外線的防御能 力)；⑦穩(wěn)定性差:氫醌、曲酸、維生素C及酚類化合物等理化性質(zhì)均不穩(wěn)定，尤
其是對(duì)光照、氧氣、酸堿度(ra)、溫度等外界環(huán)境影響因素的耐受性較差,使其
功效成分含量和作用等均明顯下降。且，由于其理化性質(zhì)均不穩(wěn)定，易使其功效 成分被氧化或自氧化而使產(chǎn)品顏色不斷加深,嚴(yán)重影響產(chǎn)品的外觀及內(nèi)在品質(zhì)， 產(chǎn)品中含量或濃度及分子結(jié)構(gòu)等出現(xiàn)相應(yīng)變化,造成產(chǎn)品療效的進(jìn)一步下降。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)背景技術(shù)中存在的一些缺點(diǎn)、不足、問(wèn)題、甚至缺陷 等加以補(bǔ)充、改進(jìn)、創(chuàng)新和發(fā)明的一類三種(夜用型、日用型、輔助型)皮膚外 用祛斑功效納米乳制劑聯(lián)合應(yīng)用于面部色素代謝異常所致色斑(主要是黃褐斑、 炎性色素沉著、曬斑等)治療和預(yù)防的三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳制劑(新 型美容化妝品)及其制備方法。
本發(fā)明夜用型皮膚祛斑功效納米乳的配方組成及用量
肉豆蔻酸異丙酯110-150g,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯280-320g，聚甘油脂肪 酸酯80-120g，三重蒸餾水或蒸餾水310-350g，乳糖酸18-28g，葡萄糖酸內(nèi)酯 18-28g，谷胱甘肽18-28g，輔酶Qu,3. 0-9. 0 g，氮酮3. 0-9. 0g,維生素E 18-28g， Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑8. 0-16. 0g，共計(jì)1000g。
本發(fā)明日用型皮膚祛斑功效納米乳的配方組成及用量
肉豆蔻酸異丙酯120-180g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯320-380g，聚甘油脂肪 酸酯100-150g，三重蒸餾水或蒸餾水220-280g,甘醇酸28-38g，谷胱甘肽 12-22g，輔酶Q1(, 6. 0-12.0g，氮酮3. 8-9. 8g,維生素E 18-38g， Symwhite-377 德國(guó)高效美白祛斑劑8. 8-19. 8g,共計(jì)1000g。
本發(fā)明輔助型皮膚祛斑功效納米乳的配方組成及用量
肉豆蔻酸異丙酯68-98g,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯280-380g，聚甘油脂肪酸 酯80-138g，三重蒸餾水或蒸餾水280-368g，3(m過(guò)氧化氫98_138g，氮酮 8.8-13. 8g, Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑8. 8-18. 8g，檸檬酸3. 8-6. 8g, 二水合檸檬酸三鈉1. 8-3. 8g，共計(jì)誦g。
本發(fā)明夜用型皮膚祛斑功效納米乳的最佳各原料的重量配比是
肉豆蔻酸異丙酯131g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯307.5g,聚甘油脂肪酸酯 102.5g，三重蒸餾水338.6g，乳糖酸23.8g,葡萄糖酸內(nèi)酯23.8g，谷胱甘肽 23. 8g,輔酶Q10 6. 5g,氮酮6. 5g，維生素E22. 9g， Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑13. lg，最終精確用量共計(jì)lOOOg。
本發(fā)明日用型皮膚祛斑功效納米乳的最佳各原料的重量配比是 肉豆蔻酸異丙酯154. 2g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯366g，聚甘油脂肪酸酯122g， 三重蒸餾水248g，甘醇酸34. 6g，谷胱甘肽17. 4g，輔酶Q10 7. 7g，氮酮7. 7g,維生 素E27g， Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑15. 4g，最終精確用量共計(jì)1000g。
本發(fā)明輔助型皮膚祛斑功效納米乳的最佳各原料的重量配比是
肉豆蔻酸異丙酯84. 7g,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯330g，聚甘油脂肪酸酯110g, 三重蒸餾水325. 6g， 30%過(guò)氧化氫117g，氮酮llg， Symwhite-377德國(guó)高效美白祛 斑劑14. 3g，檸檬酸4. 6g， 二水合檸檬酸三鈉2. 8g，最終精確用量共計(jì)1000g。
本發(fā)明夜用型皮膚外用祛斑功效納米乳的制備方法是
① 按上述夜用型皮膚祛斑功效納米乳的原料配比，先用分析天平準(zhǔn)確稱取 一定重量的第三代果酸--乳糖酸置于經(jīng)過(guò)清洗消毒過(guò)的干燥三角燒瓶之中，加 入三重蒸餾水或者蒸餾水進(jìn)行充分溶解后，再準(zhǔn)確稱取一定重量的第二代果酸 --葡萄糖酸內(nèi)酯，將其用三重蒸餾水或者蒸餾水溶解后倒入盛有乳糖酸溶液的 三角燒瓶之中，再在此三角燒瓶中加入一定量的小分子抗氧化劑--谷胱甘肽； 然后，迅速將上述成分在一定溫度條件下進(jìn)行充分混合均勻后，再用彩色記號(hào)筆 將此混合溶液清楚地標(biāo)記為水相(I)。
② 用分析天平準(zhǔn)確稱取一定重量的肉豆蔻酸異丙酯(IPM)，置于另一個(gè)經(jīng)過(guò)
清洗消毒干燥過(guò)的三角燒瓶之中；再準(zhǔn)確稱取一定重量的新型德國(guó)高效美白祛 斑劑Symwhite-377，并直接加入至盛有肉豆蔻異丙酯(IPM)的三角燒瓶之中；輕
輕混均后，再將此三角燒瓶放置于一定溫度的恒溫水浴箱中恒溫水浴，并用超聲 振蕩器進(jìn)行震蕩超聲，使之完全溶解；將溶解后的上述體系自然放置，待恢復(fù)至 室溫后，，再依次分別加入輔酶Qu,、維生素E和氮酮，開(kāi)啟超聲振蕩器進(jìn)行超聲 震蕩一定時(shí)間并進(jìn)行充分混合溶解后，用記號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為油相(II)。
③ 按照事先已設(shè)計(jì)好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C)二3:1的比例，分別準(zhǔn)確稱取一定重量的辛酸癸酸聚乙二醇甘袖酯和聚，甘油脂肪
酸酯，并將這兩者原料置于第三個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈干燥三角燒瓶之中；加蓋，
并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開(kāi)液體快速混合器進(jìn)行充分混
合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(s/c)混合物，幾分鐘后，關(guān)閉液體快速混合
器，取下三角燒瓶，并用記號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為s/c混合物相(in)。
④按照油相(H) :S/C(ni):水相(I )=18%:41°/。:41%的比例，先分別取水相 (1)、 S/C混合物(III)置于第四個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈干燥三角燒瓶之中，進(jìn)行充 分混合后，再在室溫25"條件下或者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器中震蕩并 超聲，或者在室溫25X:條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器攪拌， 然后,再在此容器中直接加入油相(II),并將整個(gè)體系在超聲振蕩器中超聲，或
者在室溫25t:條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器進(jìn)行攪拌。
(D關(guān)閉超聲振蕩器或者定時(shí)恒溫磁力攪拌器,取下2000mL三角燒瓶，觀察其 外觀如是清亮橘黃色、流體性和分散性好、有明顯可見(jiàn)乳光者，即為皮膚外用的 1000g第一代夜用皮膚祛斑功效納米乳；并將此lOOOg第一代夜用皮膚祛斑功效 納米乳迅速分裝于不同規(guī)格的避光玻璃容器之中，迅速加蓋，包裝，并置于干燥、 通風(fēng)、陰涼、避光的室溫之中密閉保存即可。
本發(fā)明日用型皮膚外用祛斑功效納米乳的制備方法是
① 按上述日用型皮膚祛斑功效納米乳的原料配比，用分析天平分別準(zhǔn)確稱 取一定重量的第一代果酸--甘醇酸并置于經(jīng)過(guò)清洗消毒過(guò)的干燥三角燒瓶之中， 再加入一定重量的三重蒸餾水或蒸餾水進(jìn)行充分溶解后，再準(zhǔn)確稱取一定重量 的含巰基小分子抗氧化劑--谷胱甘肽，直接加入至盛有甘醇酸溶液的上述三角 燒瓶中，并在一定溫度條件下進(jìn)行充分混合均勻后,用彩色記號(hào)筆將此混合溶液 清楚地標(biāo)記為水相(I)。
② 用分析天平準(zhǔn)確稱取一定重量的肉豆蔻酸異丙酯(IPM)，置于另一個(gè)經(jīng)過(guò)
洗消過(guò)的三角燒瓶之中；再準(zhǔn)確稱取適量的德國(guó)高效美白祛斑劑Symwhite-377直接加入至盛有肉豆蔻異丙酯(工PM)的三角燒瓶之中，輕輕混合均勾后，再將此 三角燒瓶放置于一定溫度的恒溫水浴中，并用超聲振蕩器進(jìn)行震蕩超聲，使之完 全溶解;將此溶解后的上述體系自然放置，待恢復(fù)至室溫后，依次分別加入一定
重量的輔酶Qu,、維生素E和氮酮，利用超聲震蕩儀器進(jìn)行充分混合溶解后，用記
號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為油相(II)。
③ 按照事先已設(shè)計(jì)好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C) 二3.-l的比例，分別準(zhǔn)確稱取一定量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸 酯，并將這兩者原料置于第三個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈干燥三角燒瓶之中；加蓋并將 此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開(kāi)液體快速混合器進(jìn)行充分混合均 勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，幾分鐘后，關(guān)閉液體快速混合器，取 下三角燒瓶，并用記號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為S/C混合物相(III)。
④ 按照油相(II) :S/C(ni):水相(I )二21. 2%:48. 8%:30%的比例，先分別取水
相(i)、 s/c混合物(in)置于第四個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈三角燒瓶之中，并將兩液
相進(jìn)行充分混合后，再在室溫25"C條件下或者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器 中震蕩并超聲，或者在室溫25X:條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌 器攪拌，然后，再在此容器中直接加入油相UI),并將整個(gè)體系在超聲振蕩器中 超聲震蕩，或在室溫25"條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌攪拌。
⑤ 關(guān)閉超聲振蕩器或者定時(shí)恒溫磁力攪拌器，取下三角燒瓶,觀察其外觀如 是清亮橘黃色、流體性和分散性好、有明顯可見(jiàn)乳光者，即為皮膚外用的1000g 第一代日用皮膚祛斑功效納米乳;并將此1000g第一代日用皮膚祛斑功效納米乳 迅速分裝于不同規(guī)格的避光玻璃容器之中，迅速加蓋，包裝，并置于干燥、通風(fēng)、 陰涼、避光的室溫之中密閉保存即可。
本發(fā)明輔助型皮膚祛斑功效納米乳的制備方法是
①按上述輔助皮膚祛斑功效納米乳的原料配比，用分析天平分別準(zhǔn)確稱取 一定量的檸檬酸和二水合檸檬酸三鈉同置于經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的三角燒瓶之中，加入一定重量的三重蒸餾水進(jìn)行充分溶解后，最后加入一定濃度的過(guò)氧他氫，充分混 合均勻后,用彩色記號(hào)筆將此溶液清楚地標(biāo)記為水相(I)。
② 用分析天平準(zhǔn)確稱取一定重量的肉豆蔻酸異丙酯(IPM)，置于另一個(gè)經(jīng)過(guò) 洗消過(guò)的三角燒瓶之中；再準(zhǔn)確稱取一定重量的新型德國(guó)高效美白祛斑劑
-Syrwhite-377，直接加入至盛有肉豆蔻異丙酯的三角燒瓶之中；輕輕混合均勻 后，再將此三角燒瓶放置于一定溫度的恒溫水浴中，并用超聲振蕩器進(jìn)行震蕩超 聲，使之完全溶解;將溶解后的上述體系自然放置，待恢復(fù)至室溫后，稱取一定量 的氮酮并加入其中；充分混合溶解后，用記號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為油相(II)。
③ 按照事先已設(shè)計(jì)好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C) =3:1的比例，分別準(zhǔn)確稱取一定量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸 酯，并將這兩者原料置于第三個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈三角燒瓶之中；加蓋并將此三 角燒瓶迅速置于液體快速混合器上,打開(kāi)液體快速混合器進(jìn)行充分混合均勻，使 之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，幾分鐘后，關(guān)閉液體快速混合器，取下三 角燒瓶，并用記號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為S/C混合物相(III)。
④ 按照油相(n) :S/C(ni):水相U )=11%:44%:45%的比例，先分別取水相
(i) 、 s/c混合物(m)并同置于第四個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈三角燒瓶之中，并兩液相
充分混合后，再在室溫25。C條件下或者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器中超聲 震蕩，或在室溫25'C條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器攪拌,然
后，再在此容器中直接加入油相(n)，并將整個(gè)體系在超聲振蕩器中超聲震蕩，
或者在室溫25'C條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器攪拌。
⑤ 關(guān)閉超聲振蕩器或者定時(shí)恒溫磁力攪拌器，取下三角燒瓶，觀察其外觀如 是清亮透明、流體性和分散性好、有明顯可見(jiàn)乳光者，即為皮膚外用的1000g皮 膚祛斑輔助納米乳。將此1000g皮膚外用祛斑輔助納米乳迅速分裝于不同規(guī)格
的避光玻璃容器之中，迅速加蓋,包裝，并置于干燥、通風(fēng)、陰涼、避光的室溫之 中密閉保存即可。本發(fā)明的有益效果-
本發(fā)明應(yīng)用三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳可產(chǎn)生如下有益的效果① 起效時(shí)間縮短三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳中的日用和夜用納米乳體系 中均含有第一、二、三代果酸，具有剝脫淺表性色斑的作用，使色斑顏色變淡， 加上輔助祛斑功效納米乳的協(xié)同作用，使祛斑起效時(shí)間縮短；②治療效果提高 三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳中的日用和夜用及輔助納米乳體系中均含有
新型德國(guó)高效美白祛斑劑-Syniwhite-377,使之形成高濃度梯度并在作用部位皮 膚迅速形成祛斑功效成分"儲(chǔ)庫(kù)"，加上新型被動(dòng)靶向透皮傳遞給藥系統(tǒng)(TDDS) 一納米乳作為功效成分的載體，有利于Symwhite-377最大限度發(fā)揮其作用優(yōu)勢(shì)， 使祛斑治療的效果提高。特別是納米乳系統(tǒng)不僅球形顆粒的粒徑極小、納米級(jí) 顆粒分布極其均勻、被動(dòng)靶向作用明顯、透皮吸收好、穿透能力強(qiáng)，加上能使 祛斑功效成分的分散性、增溶性、包容性、包裹性、緩釋性、控釋性、流動(dòng)性 增強(qiáng)，因此，更加有利于祛斑治療的效果提高；(D舒適性更好納米乳質(zhì)地極 其均勻、細(xì)膩、潤(rùn)滑、光澤，涂抹面部或皮膚十分舒適，加上納米清淡黃色、 外觀漂亮、晶瑩剔透、清澈透明、且微帶乳光、膠而不粘、濃而不稠、油而不 膩，且作用溫和、穩(wěn)定性、感官性等良好，因此，其使用的舒適性更好；④安 全性更佳無(wú)論是夜用型、還是日用型、或者是輔助型祛斑功效納米乳,均未使 用任何含汞類化合物(氯化汞、氯化氨基汞或碘化汞等)等危害性極大的添加劑， 也未有添加含對(duì)苯二酚(氫醌)等細(xì)胞毒性較大的添加劑和有可能誘導(dǎo)癌變等副 作用的曲酸等，而是使用一些具有同樣作用功效的無(wú)細(xì)胞毒性的皮膚美白祛斑 功效成分(如德國(guó)生產(chǎn)Symwhite-377等)，加上合理使用性能溫和、刺激性較小 的第二、三代果酸或控制劑量使用第一代果酸，同時(shí)使用法國(guó)生產(chǎn)的植物提取 物L(fēng)abrasol和Oleique等原料，雖具有自然、潛在性的角質(zhì)溶解和隱性剝脫，但 皮膚無(wú)潮紅、無(wú)灼痛、無(wú)刺激性；甚至連一些對(duì)皮膚可能出現(xiàn)剌激性的防腐劑、 滲透劑、乳化劑或表面活性劑、助乳化劑或助表面活性劑等都未加入，因此,實(shí)際應(yīng)用時(shí)安全性更佳；⑤產(chǎn)品穩(wěn)定性更好本發(fā)明釆用的薪—型納米等L體系本身 具有對(duì)熱穩(wěn)定性，即使是高速離心，其油相和水相均不會(huì)出現(xiàn)分離現(xiàn)象，較傳統(tǒng) 乳劑和膏霜?jiǎng)└臃€(wěn)定，而且均未使用含有氫醌、曲酸、維生素C、酚類化合物 等理化性質(zhì)均不穩(wěn)定，尤其是對(duì)光照、氧氣、酸堿度(PH)、溫度等外界環(huán)境影 響因素耐受性較差的祛斑功效成分，加上祛斑功效成分與納米乳載體的完美匹 配，使其穩(wěn)定性更好；⑥透皮吸收好本發(fā)明采用的新型空白納米乳的粒徑在
0-80nm之間(主要分布在30-40歷的范圍內(nèi))，具有極其微小的粒徑，即使添加 了各種不同類型的祛斑功效成分或添加劑,其粒徑也在100nm左右(主要分布在 80-90rai的范圍內(nèi))，具有粒徑微小，分布均勻，易于透皮吸收的特點(diǎn)；同時(shí)，本發(fā) 明采用的新型空白納米乳體系本身具有溶解表皮角質(zhì)層的作用，能使皮膚屏障 功能減弱，加上該體系還能擴(kuò)大表皮細(xì)胞間隙的作用，能使表皮棘細(xì)胞連接絲斷 裂，有利于祛斑功效成分的透皮吸收;而且，本發(fā)明的納米乳體系具有增溶祛斑 功效成分的作用，使功效成分在單位體積內(nèi)的含量或濃度大大提高，從而使其在 皮膚表面上應(yīng)用時(shí)迅速形成高濃度功效成分儲(chǔ)庫(kù)，這些祛斑功效成分按照高濃 度梯度形成被動(dòng)靶向作用，加快透皮滲透和吸收;⑦具有緩釋、控釋和長(zhǎng)效作用； 皮膚外用祛斑納米乳滲透進(jìn)入皮膚后能在皮膚內(nèi)部形成藥物貯庫(kù)，達(dá)到緩釋、 控釋和長(zhǎng)效作用，對(duì)于防止祛斑后的反彈或復(fù)發(fā)具有重要意義；⑧本發(fā)明采用 的是目前最具特色的新型藥物被動(dòng)靶向載體--納米乳載體系統(tǒng)，較目前采用的 傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的膏劑、霜?jiǎng)?、乳劑、凝膠劑、精華素等劑型的肉眼感官性更好， 穩(wěn)定性更佳，透皮吸收更強(qiáng)，使用感覺(jué)更舒適，實(shí)際效果更顯著；而且，由于本發(fā) 明工藝簡(jiǎn)單，操作方便，制備容易，無(wú)需特殊儀器設(shè)備和提供能量，常溫下即可生 產(chǎn)和配制，既不破壞所添加的祛斑功效成分的含量及其生物活性，又不改變納米 乳載體系統(tǒng)的特性，既不污染空氣和環(huán)境，又能節(jié)省時(shí)間和能源，還能降低成本 和消耗，且易推廣和應(yīng)用?？偟膩?lái)說(shuō)，本發(fā)明的制備技術(shù)及產(chǎn)品，祛斑作用強(qiáng),起 效時(shí)間快,維持時(shí)間長(zhǎng)，副作用小，順應(yīng)性好，生產(chǎn)方便,操作簡(jiǎn)單，成本便宜等。下技術(shù)問(wèn)題
①合理使用祛斑功效成分同步合理使用第一、二、三代果酸不僅能提高表 皮色斑剝脫效果，也能降低表皮剝脫產(chǎn)生的副作用和刺激性。但如不能合理控制 祛斑功效成分果酸用量和反應(yīng)條件，則可出現(xiàn)明顯剝脫而增加對(duì)皮膚刺激性，并 可產(chǎn)生一定副作用及后遺癥。為此，本發(fā)明重點(diǎn)解決第一、二、三代果酸使用濃 度和劑量及應(yīng)用條件,通過(guò)控制整個(gè)納米乳體系PH值并結(jié)合增加緩沖體系以維 持ra穩(wěn)定，達(dá)到既能提高表皮色斑剝脫效果，又能降低剝脫產(chǎn)生副作用和刺激性 目的;②解決主要祛斑功效成分的應(yīng)用濃度和穩(wěn)定性提高主要祛斑功效成分濃 度，并維持其在納米乳體系中穩(wěn)定性，以確保祛斑效果顯著。然而,普通劑型很難 提高單位體積中功效成分濃度或劑量。本發(fā)明采用的納米乳體系因粒徑小,分散 好，能對(duì)功效成分顯著增溶，加上其配制溫度在室溫條件下即可進(jìn)行配制，因此 減少了過(guò)高溫度對(duì)功效成分的破壞，從而解決了主要祛斑功效成分的應(yīng)用濃度
和穩(wěn)定性問(wèn)題；③解決祛斑功效成分與載體相互匹配的問(wèn)題祛斑功效成分通
常在不同的媒介中具有不同的溶解度或分散性，祛斑功效成分越多、用量越大， 其與載體納米乳體系的匹配難度越大。為此，本發(fā)明采用相似相溶的技術(shù)，分 別將溶解性相同的成分各自溶解后再進(jìn)行體系合成配制，即先分別將水溶性的 祛斑功效成分溶解在水相之中，而脂溶性或油溶性的祛斑功效成分則溶解在油 相之中，如果水油均不溶的成分則設(shè)法溶解在乳化劑或助乳化劑、或者乳化劑 與助乳化劑混合液中，且采用每種成分分別溶解的方法，然后再按照納米乳形
成體系的比例進(jìn)行配制，從而解決祛斑功效成分與載體相互匹配的問(wèn)題；④解 決祛斑有效性問(wèn)題有效性是產(chǎn)品的關(guān)鍵和核心，通過(guò)比較研究發(fā)現(xiàn)，在采用
三代果酸剝脫表皮色斑之后，再采用德國(guó)新型皮膚美白祛斑劑Symwhite-377具 有較氫醌、曲酸、熊果苷更好的效果，且安全性、穩(wěn)定性更好，因此本發(fā)明在 三種納米乳體系中均添加該新型皮膚美白祛斑劑Symwhite-377,以最大限度發(fā) 揮其作用優(yōu)勢(shì)，確保祛斑作用效果。本發(fā)明的技術(shù)原理
本發(fā)明應(yīng)用三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳是分別利用夜用型、日用型 和輔助型三種祛斑功效納米乳各自的作用特點(diǎn)和技術(shù)優(yōu)勢(shì)整合在一起，形成對(duì) 皮膚色斑更加明顯的作用效果。而夜用型、日用型和輔助型三種祛斑功效納米
乳配制的共同原理是將肉豆蔻酸異丙酯(IPM)作為油相，法國(guó)天然植物提取的 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作為乳化劑，聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique)為助乳化劑，蒸餾水作為水相。由于乳化劑辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯有 助于油相肉豆蔻酸異丙酯和水相蒸餾水的相互交融并形成乳滴，而助乳化劑聚 甘油脂肪酸酯也是皮膚美白或增白外用納米乳形成的重要條件。特別是由于聚 甘油脂肪酸酯與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯各自特殊的理化特性，使助乳化劑聚 甘油脂肪酸酯可以插入到與乳化劑辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的界膜中，形成復(fù) 合凝聚膜，提高膜的凝固性和柔順性，并可增加與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶 解度，且進(jìn)一步降低界面張力，有利于形成更加穩(wěn)定的皮膚美白或增白外用納米 乳。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯常受溶解度的限制，而聚甘油脂肪酸酯能使辛酸癸 酸聚乙二醇甘油酯的溶解度增大，乳滴更容易進(jìn)一步分散，特別是辛酸癸酸聚乙 二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯在肉豆蔻酸異丙酯和蒸餾水相界面進(jìn)一步大量吸 附，使兩者在連續(xù)相內(nèi)的濃度降低，界面張力重新成為正值，使之逐步形成穩(wěn)定 的皮膚外用祛斑功效納米乳。由于通過(guò)乳化劑和助乳化劑能夠使油相和水相交 融并形成納米乳滴，而且助乳化劑可以插入到乳化劑的界膜中，使之形成復(fù)合凝 聚膜,提高膜的凝固性和柔順性，并可增加乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張 力，有利于皮膚外用祛斑功效納米乳形成后更加穩(wěn)定。與此同時(shí)設(shè)法通過(guò)將油溶 性祛斑功效成分溶解于油相肉豆蔻酸異丙酯之中，而將水溶性祛斑功效成分溶 解于水相之中，并在辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯形成的S/C混合 物和蒸餾水等成分作用和參與下，自然形成皮膚外用祛斑納米乳。本發(fā)明的組方原則
本發(fā)明的組方原則，其總體上講應(yīng)主要包括如下四個(gè)方面合法性、安全 性、有效性、創(chuàng)新性。產(chǎn)品的合法性是絕對(duì)不添加國(guó)際上或國(guó)家法規(guī)禁用的祛 斑功效成分。如氯化氨基汞，雖有短暫的美白祛斑效果，但由于汞制劑能夠?qū)C(jī) 體各個(gè)系統(tǒng)、特別是生命重要器官等具有明顯的蓄積毒性和長(zhǎng)期危害，因此汞制 劑是皮膚美容化妝品中違禁品；氫醌最早使用，雖也有一定的美白祛斑效果，但 在使用過(guò)程中出現(xiàn)強(qiáng)烈的刺激性和可疑的致癌性，以及皮膚色素不均勻分布等
己被限制或禁止用于皮膚美白化妝品；曲酸也是曾經(jīng)允許使用過(guò)的美白祛斑劑， 但有報(bào)道說(shuō)它有致癌性,在發(fā)達(dá)國(guó)家也限制了它的使用；另外還有諸如皮質(zhì)類固 醇激素等嚴(yán)禁使用。產(chǎn)品的安全性是對(duì)所使用和添加的美白祛斑功效成分高度 重視其對(duì)皮膚應(yīng)用的感官刺激性、理化刺激性、光敏反應(yīng)刺激性、免疫反應(yīng)刺 激性及其它刺激性等，確保產(chǎn)品使用的高度安全性。產(chǎn)品的有效性是指產(chǎn)品按照 設(shè)計(jì)要求使用一定時(shí)間后出現(xiàn)較為滿意的祛斑效果。產(chǎn)品的創(chuàng)新性是指在產(chǎn)品 的概念、劑型、配方、制備工藝和操作技術(shù)、應(yīng)用方法等方面需要有一定的創(chuàng) 新。皮膚祛斑功效納米乳，特別是整合三種納米乳分時(shí)段同步應(yīng)用，由我們首先
提出，這是概念上創(chuàng)新；釆用國(guó)際上最新流行的被動(dòng)靶向藥物載體系統(tǒng)-納米乳 技術(shù)用于皮膚美容，并制備出皮膚祛斑納米乳劑型，也是我們最新提出，這是劑 型上創(chuàng)新；將具有柔性、自然、隱性淺表性表皮角質(zhì)性剝脫以去除已形成或沉 積的皮膚黑素，然后采用一些共濟(jì)協(xié)同、聯(lián)合增效配方組成，這是配方組成上創(chuàng) 新；利用納米乳體系中的四大液相將不同來(lái)源、不同理化特性的祛斑功效成分 有機(jī)配伍，并在無(wú)需特殊儀器設(shè)備和自然常溫下進(jìn)行配制，不僅保持其產(chǎn)品的穩(wěn) 定性和良好外觀感官，且大大減少環(huán)境污染和能源消耗及降低生產(chǎn)成本等,這是 在制備工藝和操作技術(shù)的創(chuàng)新；另外，在實(shí)際應(yīng)用中，我們首先提出并強(qiáng)調(diào)皮膚 祛斑功效納米乳的三聯(lián)整合療法方案，這是在應(yīng)用方法方面的創(chuàng)新。具體地說(shuō)，本發(fā)明應(yīng)用三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳，其組方原則分 為三大部分①納米乳基礎(chǔ)配方的組方原則納米乳處方的基本成分是油相、 水相、乳化劑(表面活性劑)、助乳化劑(助表面活性劑)在油相、水相、乳化劑、 助乳化劑四個(gè)組分中，一般可將乳化劑及其用量固定,油相、水相、助乳化劑三 個(gè)組分占正三角形的三個(gè)頂點(diǎn)，在恒溫制作相圖。通常的做法是將一定組成的 油相、乳化劑、助乳化劑混合溶液用水相進(jìn)行滴定。每次加水相時(shí)用滴管進(jìn)行 滴定，同時(shí)進(jìn)行攪拌，然后仔細(xì)觀察是否是透明的納米乳或是混濁的納米乳。在 加入水相使納米乳達(dá)到完全平衡后，納米乳應(yīng)該是透明、澄清、流動(dòng)、且?guī)в腥?光的液體。當(dāng)然也可將乳化劑和助乳化劑混合溶液作為正三角形的一個(gè)頂點(diǎn)，則 油相和水相作為正三角形的另外兩個(gè)頂點(diǎn)組成偽三相圖。②祛斑功效成分的組 方原則:第一是利用具有表皮剝脫作用的果酸將已經(jīng)沉積在皮膚表面的黑素沉 著及其角質(zhì)層完全或部分去除，以減少或減淡皮膚表面的色斑或黑素沉著，同' 時(shí)削弱皮膚表面的屏障功能，以利于相關(guān)祛斑功效成分更加直接和有效的發(fā)揮 作用；第二是利用相關(guān)祛斑功效成分具有顯著抑制酪氨酸酶活性，影響黑素細(xì)胞 中黑素的生成和轉(zhuǎn)運(yùn)、減少皮膚色素沉著的形成的作用，預(yù)防或抑制黑素生成 增加和色斑繼續(xù)形成；第三是通過(guò)補(bǔ)充含巰基類化合物和小分子抗氧化劑進(jìn)一 歩鞏固或維持祛斑作用和效果、并減少或抑制色斑再生和反彈；第四是利用部 分成分能迅速美白和另一部分成分能長(zhǎng)久美白使皮膚美白祛斑能長(zhǎng)短結(jié)合且肉 眼可見(jiàn)；③配制產(chǎn)品的組方原則不同的祛斑功效成分具有不同的理化特性和 作用，而且，實(shí)際添加濃度也有差異一般地說(shuō)，處方中的祛斑功效成分是按照皮 膚祛斑納米乳組方原則及其依據(jù)進(jìn)行設(shè)計(jì)。進(jìn)行祛斑納米乳配制時(shí)，可按照其功 效成分的溶解性,先分別將其溶解在相應(yīng)的相液中。當(dāng)油相、乳化劑、助乳化劑 確定了之后，可通過(guò)偽三相圖找出納米乳區(qū)域，從而確定它們各自的用量，從而 使其具有較好的療效性、較高的使用安全性,且對(duì)人體皮膚刺激性小，無(wú)明顯副 作用，以及比較穩(wěn)定和持久的祛斑效果。本發(fā)明的祛斑作用機(jī)制
本發(fā)明采用三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳對(duì)面部色斑進(jìn)行治療和預(yù) 防，其作用機(jī)制如下①利用空白納米乳體系中的某些基質(zhì)成分，如辛酸癸酸 聚乙二醇甘油酸酯、聚甘油脂肪酸脂等，具有促進(jìn)角阮細(xì)胞代謝，能使表皮棘細(xì) 胞層之上、特別是老化角質(zhì)層發(fā)生自然隱性剝脫,從而加速表皮各層黑素顆粒的 排泄和剝離，使已形成并沉積在皮膚表面的黑素顆?；蚝谒匦◇w自然去除，同時(shí) 可使原來(lái)曬傷曬黑的死皮及灰暗的老化角質(zhì)層更新，使皮膚逐漸達(dá)到增白和光 亮，甚至可使原有色斑變淡或減輕；而且肉豆蔻酸異丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯、聚甘油脂肪酸酯、三重蒸餾水為組成空白納米乳和形成美白剝脫祛斑納 米乳的重要成分和關(guān)鍵體系，具有被動(dòng)靶向載體功能，功效成分增溶，灰暗角質(zhì) 溶解，灰暗角質(zhì)層自然隱性剝脫，表皮層棘細(xì)胞連接絲斷開(kāi),促進(jìn)皮膚滲透吸收， 保濕，滋潤(rùn)，抗菌等。②利用皮膚外用祛斑功效納米乳中的第一代果酸一甘醇酸、 第二代果酸一葡萄糖酸內(nèi)酯、第三代果酸--乳糖酸的表皮剝脫作用，能使表皮 棘細(xì)胞層之下、基底細(xì)胞層之上的表皮組織進(jìn)一步發(fā)生剝脫，這樣可使沉積在其 中的色斑及黑素沉著或表皮各層黑素顆粒被進(jìn)一步去除，從而使原有皮膚色斑
進(jìn)一步變淡或減輕；而且，果酸還可以促進(jìn)皮膚老化角質(zhì)細(xì)胞脫落使皮膚細(xì)胞
更新，改善被紫外線傷害的皮膚，對(duì)于膚色和膚質(zhì)也有一定的改善效果，同時(shí) 能使毛孔暢通，使祛斑成份更容易被皮膚吸收。③在皮膚表皮進(jìn)行淺表性剝脫 后，皮膚對(duì)祛斑功效成分的屏障功能減弱，透皮滲透吸收的通道打開(kāi)、祛斑功效
成分的透皮滲透和吸收的速率提高、生物利用度增加；加上納米乳所形成的超 微粒徑耙向載體給藥系統(tǒng)，使祛斑功效成分透皮吸收進(jìn)一步增強(qiáng)，作用時(shí)間加 快、療效明顯提高；④祛斑主要成分--新型德國(guó)高效美白祛斑劑-Symwhite-377 含有苯乙基間苯二酚結(jié)構(gòu)，具有較對(duì)苯二酚(氫醌)、曲酸、壬二酸、熊果苷、 銀松素、二氫銀松素等美白祛斑劑更加的作用效果，被認(rèn)為是目前最有效的酪
氨酸酶抑制劑之一。酪氨酸酶是促進(jìn)在黑色素細(xì)胞中牛:成黑色素的關(guān)鍵，而利用能有效抑制黑素細(xì)胞內(nèi)酪氨酸酶活性的高效抑制劑Symwhite-377，能有效阻斷 多巴、多巴醌及多巴色素的合成，以阻斷黑素顆粒的形成，防止色斑加重或加深； 而且Symwhite-377還能有效抑制B16V細(xì)胞合成黑色素的活性；⑤祛斑復(fù)配功 效成分一谷胱甘肽(GSH)是一種重要的小分子抗氧化劑，能清除誘導(dǎo)色斑加重的 氧自由基。還原型谷胱甘肽在體內(nèi)能保護(hù)許多蛋白質(zhì)和酶等分子中的巰基不被 自由基等有害物質(zhì)氧化，從而讓蛋白質(zhì)和酶等分子發(fā)揮其生理功能。增加皮膚 組織中谷胱甘肽含量，對(duì)保護(hù)皮膚組織細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)的巰基處于還原狀態(tài)， 預(yù)防或抑制皮膚色素沉著具有重要意義；而且谷胱甘肽(GSH)還是含有巰基的小 分子肽類物質(zhì)，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結(jié)合而成的三肽，分子量為307. 33。 由于GSH的分子量小，因此較易透過(guò)皮膚發(fā)揮其有效的生物學(xué)作用。最新研究 表明，GSH能夠糾正乙酰膽堿、膽堿酯酶的不平衡，起到抗過(guò)敏作用；GSH及其 代謝產(chǎn)物半胱氨酸作為小分子抗氧化劑可有效抑制自由基強(qiáng)氧化反應(yīng)，抑制自 由基誘導(dǎo)的酪氨酸酶的活性增高，從而可防止皮膚老化及色素沉著，減少黑色 素的形成，改善皮膚抗氧化能力并使皮膚產(chǎn)生光澤。(D輔酶Q10又名"泛醌"， 是一種存在于多種生物體內(nèi)的脂溶性天然維生素類物質(zhì)，它是細(xì)胞自身產(chǎn)生的 天然抗氧化劑，是人體內(nèi)不可缺少的參與代謝的重要活性物質(zhì)。它的主要機(jī)理 是細(xì)胞電子和質(zhì)子的傳遞體，參與蛋白質(zhì)和脂肪代謝，是細(xì)胞呼吸和代謝為人 體細(xì)胞產(chǎn)生能量所必需的激活劑。它是一種人體肌膚本身就存在的天然小分子， 能加速細(xì)胞更新，激發(fā)細(xì)胞活性，從而大大促進(jìn)細(xì)胞攝取營(yíng)養(yǎng)的能力。在護(hù)膚 品中添加輔酶Q10,能有效地幫助皮膚細(xì)胞主動(dòng)吸收護(hù)膚品中的其它養(yǎng)分，使 護(hù)膚成份不再簡(jiǎn)單地停留在肌膚表面，真正實(shí)現(xiàn)護(hù)膚品的成份功效。輔酶Q10 在對(duì)抗老化、減少鈹紋、恢復(fù)肌膚光澤彈性、美白等方面具有獨(dú)到的效果，并 能有效補(bǔ)充細(xì)胞能量、延緩肌膚老化、修復(fù)自由基對(duì)細(xì)胞造成的損傷、保護(hù)脆 弱肌膚，同時(shí)對(duì)促進(jìn)細(xì)胞代謝功能、清除血液垃圾、有效抑制黑色素、改善暗 沉肌膚等有一定效果。⑦維生素E是一種很強(qiáng)的脂溶性小分子抗氧化劑和自由基清除劑，它不僅可以阻斷自由基的連鎖反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，防止膜 上脂質(zhì)過(guò)氧化作用，而且，維生素E還能有效防止紫外線誘導(dǎo)的氧化損傷，預(yù) 防紫外線誘發(fā)的色素代謝紊亂。當(dāng)皮膚受紫外線影響誘發(fā)產(chǎn)生自由基時(shí)，維生 素E能夠發(fā)揮一定的延緩光老化、老年斑、防曬、抑制曬斑、黃褐斑等作用； ⑧利用小分子抗氧化劑或自由基清除劑谷胱甘肽、輔酶Qu,、維生素E等氧化還
原反應(yīng)，使通過(guò)氧化反應(yīng)所形成并沉積在皮膚表面的氧化型黑素顆?；蚝谒匦?br> 體部分還原，加速表皮內(nèi)黑素顆粒的分解；同時(shí)，還原黑素各代謝中間體，阻斷多 巴至黑素的氧化反應(yīng)過(guò)程，并通過(guò)小分子抗氧化劑或自由基清除劑的氧化還原 反應(yīng),抑制或減輕因自由基催化及氧化反應(yīng)導(dǎo)致的多巴反應(yīng)增強(qiáng)，使表皮黑素生 成和積累得以控制和減少，色斑變淡或減輕。⑨過(guò)氧化氫是一種皮膚脫色劑具 有較強(qiáng)的滲透性和氧化作用，而且，過(guò)氧化氫可形成氧化能力很強(qiáng)的羥自由基， 通過(guò)破壞表皮角質(zhì)層角質(zhì)蛋白基礎(chǔ)分子結(jié)構(gòu)，從而具有一定的脫色、抑菌、殺菌、 防腐、清潔皮膚的作用。用過(guò)氧化氫溶液不僅能去除皮膚污垢，還能增強(qiáng)皮膚表 面細(xì)胞的活性，抑制氧化型黑色素沉著，使皮膚變得細(xì)膩有彈性；另外，過(guò)氧化氫 溶液還有淡化毛發(fā)顏色的功能，過(guò)氧化氫在偏酸性條件下和常溫下較為穩(wěn)定，而 利用檸檬酸-檸檬酸三鈉緩沖體系制造較為酸的液體環(huán)境，使皮膚脫色和快速美 白作用的過(guò)氧化氫濃度維持相對(duì)穩(wěn)定；⑩檸檬酸和二水合檸檬酸三鈉能夠組成 良好的緩沖體系，維持納米乳體系PH值的相對(duì)穩(wěn)定，從而有利于祛斑功效成分 的有效發(fā)揮。而且，檸檬酸屬于a羥酸類，本身具有一定的色素溶解或移除作 用。此外，三聯(lián)整合祛斑納米乳添加了一種共同的成分氮酮，它是一種高效無(wú)毒 的非極性透皮滲透促進(jìn)劑，屬于癸基甲基亞砜同吡咯烷酮的復(fù)合體,對(duì)皮膚刺激 性很小，無(wú)明顯不良反應(yīng)性，特別是氮酮作為透皮滲透促進(jìn)劑，能影響表皮角質(zhì) 層中扁平角化細(xì)胞的有序疊集結(jié)構(gòu),直接作用于皮膚屏障的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，并使之完 全流化，以便美白祛斑功效成分,特別是Symwhite-377的透皮吸收，從而最大限 度發(fā)揮其輔助美白祛的生物學(xué)作用。本發(fā)明的主要技術(shù)構(gòu)思
本發(fā)明采用三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳，因此在技術(shù)構(gòu)思方面將從 夜用型皮膚外用祛斑功效納米乳的制備、日用型皮膚外用祛斑功效納米乳的制 備、輔助型皮膚外用祛斑功效納米乳的制備三個(gè)大部分進(jìn)行設(shè)計(jì)。
第一大部分夜用型皮膚外用祛斑功效納米乳的制備:①首先選擇并確定 肉豆蔻酸異丙酯作為油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作為乳化劑，聚甘油脂肪酸
酯為助乳化劑，三重蒸餾水作為水相；②再選擇并確定乳糖酸、葡萄糖酸內(nèi)酯、 Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑、谷胱甘肽、輔酶QIO、維生素E、氮酮等為
夜用型祛斑功效納米乳體系中祛斑及輔助功效成分；③然后在選擇并確定肉豆 蔻酸異丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三重蒸餾水、乳糖 酸、葡萄糖酸內(nèi)酯、Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑、谷胱甘肽、輔酶Q10 、 維生素E、氮酮等為夜用型皮膚外用祛斑功效納米乳的完整配方組成；④最后再 分析并確定夜用型祛斑功效納米乳的完整配方及其各原料的溶解特性，并將能 溶于水的各成分按配方比例分別溶于水之中，使之成為水相；而將能溶于肉豆 蔻酸異丙酯的各成分按配方比例分別溶于其中，使之成為油相；同樣，將既不 能溶于水、又不能溶于肉豆蔻酸異丙酯的各成分按配方比例分別溶于辛酸癸酸 聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、或者它們的混合物之中，使之成為乳化劑/ 助乳化劑混合相；再根據(jù)實(shí)驗(yàn)及軟件繪制的偽三元相圖計(jì)算出水相、油相、乳 化劑/助乳化劑混合相等各自添加的比例進(jìn)行配制。
第二大部分日用型皮膚外用祛斑功效納米乳的制備①首先選擇并確定 肉豆蔻酸異丙酯作為油相，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作為乳化劑，聚甘油脂肪酸 酯為助乳化劑，三重蒸餾水作為水相；②再選擇并確定甘醇酸、Symwhite-377德 國(guó)高效美白祛斑劑、谷胱甘肽、輔酶QIO、維生素E、氮酮等為日用型皮膚外用 祛斑功效納米乳體系中祛斑及輔助功效成分；③然后再選擇并確定肉豆蔻酸異 丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三重蒸餾水、甘醇酸、Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑、谷胱甘肽、輔酶Q10 、維生素E、氮酮等 為日用型皮膚外用祛斑功效納米乳的完整配方組成部分；④最后再分析并確定 曰用型祛斑功效納米乳的完整配方及其各原料的溶解特性，并將能溶于水的各 成分按配方比例分別溶于水之中，使之成為水相；而將能溶于肉豆蔻酸異丙酯 的各成分按配方比例分別溶于其中，使之成為油相；同樣，將既不能溶于水、 又不能溶于肉豆蔻酸異丙酯的各成分按配方比例分別溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯、聚甘油脂肪酸酯、或者它們的混合物之中，使之成為乳化劑/助乳化劑混 合相；再根據(jù)實(shí)驗(yàn)及軟件繪制的偽三元相圖計(jì)算出水相、油相、乳化劑/助乳化 劑混合相等各自添加的比例進(jìn)行配制。
第三大部分輔助型皮膚外用祛斑功效納米乳的制備①首先選擇并確定 肉豆蔻酸異丙酯作為油相、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作為乳化劑或表面活性劑， 聚甘油脂肪酸酯為助乳化劑或助表面活性劑，三重蒸餾水作為水相;②再選擇并 確定30%過(guò)氧化氫、Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑、氮酮、檸檬酸、二水 合擰檬酸三鈉等為輔助型皮膚外用祛斑功效納米乳體系中祛斑及輔助功效成 分；③然后再選擇并確定肉豆蔻酸異丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油 脂肪酸酯、三重蒸餾水、30%過(guò)氧化氫、Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑、氮 酮、檸檬酸、二水合檸檬酸三鈉等輔助型皮膚外用祛斑功效納米乳的配方組成 部分； 最后，再進(jìn)行輔助型祛斑功效納米乳工藝流程和制備技術(shù)及操作方法 的確定即首先分析并確定輔助型祛斑功效納米乳的完整配方及其各原料的溶解 特性，并將能溶于水的各成分按配方比例分別溶于水之中，使之成為水相；而 將能溶于肉豆蔻酸異丙酯的各成分按配方比例分別溶于其中，使之成為油相； 同樣，將既不能溶于水、又不能溶于肉豆蔻酸異丙酯的各成分按配方比例分別 溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、或者它們的混合物之中，使 之成為乳化劑/助乳化劑混合相；再根據(jù)實(shí)驗(yàn)及軟件繪制的偽三元相圖計(jì)算出水 相、油相、乳化齊l」/助乳化劑混合相等各自添加的比例進(jìn)行配制。本發(fā)明的主要技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)
本發(fā)明的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)①將不同生物學(xué)功效、作用途徑和理化特性的祛斑 功效成分有機(jī)結(jié)合、并組成良好的共濟(jì)協(xié)同作用體系尚屬首創(chuàng)；②將目前國(guó)際
上新型透皮傳遞給藥系統(tǒng)(TDDS)納米乳與Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑及 諸種祛斑功效成分合理組合、并復(fù)合配制成高效皮膚外用祛斑功效納米乳、且 通過(guò)簡(jiǎn)單地涂抹方式進(jìn)行美容祛斑方面應(yīng)用尚屬首創(chuàng)；③采用相似相溶的化學(xué) 原理將諸多祛斑功效成分先分溶、后同溶、最后成功地溶于同一納米乳體系的 技術(shù)方法尚屬首創(chuàng)；④按照藥物沖擊劑量及倍增協(xié)同原理將夜用型、日用型、 輔助型三種祛斑功效納米乳整合成一類皮膚外用治療或預(yù)防皮膚色素或色斑的 技術(shù)方法尚屬首創(chuàng)；⑤利用納米乳所具有的熱力學(xué)穩(wěn)定的、各向同性的、流動(dòng) 性好、清澈透明、晶瑩剔透的、有細(xì)微黃色的、略帶乳光的分散體系的特點(diǎn)， 所配制的祛斑功效納米乳不僅具有良好的感官性，且實(shí)際使用舒適性極佳；⑥利 用納米乳的分子粒徑微小、分布也非常均勻等特點(diǎn)所配制的祛斑功效納米乳不 僅較其它劑型具有對(duì)皮膚滲透作用更快、吸收效果更好的特點(diǎn)，而且使用更加 安全、無(wú)副作用；⑦使納米乳體系增溶作用放大，大大提高單位體積溶媒中的功 效成分濃度和劑量，使功效成分在納米乳的微小液滴內(nèi)的濃度可以達(dá)到很高，這 對(duì)于功效成分快速通過(guò)表面活性劑分子組成的界面膜，從而，使其在面部皮膚上 應(yīng)用時(shí)，迅速形成功效成分儲(chǔ)庫(kù)，并使之按照梯度滲透規(guī)則，形成由高到低、由外 向內(nèi)的被動(dòng)靶向作用和緩釋控釋效應(yīng)，達(dá)到高效釋放和顯著療效。而且,功效成 分增溶在水包油型納米乳液的小液滴中，避免了與連續(xù)相的接觸，可以保護(hù)那些 易于水解的功效成分在到達(dá)作用部位之前不被分解或水解；⑧采用法國(guó)從天然 植物中提取的辛酸癸酸聚乙二醇甘油脂和聚甘油脂肪酸酯，且它們與純凈水相 所占納米乳體系近90%的比例，因此，膠而不粘，油而不膩，濃而不稠，對(duì)皮膚的刺 激性小，安全性好,副作用少，毒性作用無(wú)，而且具有無(wú)損傷、無(wú)潮紅、無(wú)知覺(jué)的 表皮角質(zhì)層自然隱性剝脫使其具有較好的去除己形成的皮膚色素沉著的效果。本發(fā)朋實(shí)施時(shí)的主要注意事項(xiàng) .
①為防止含有雜質(zhì)或金屬離子及微生物等污染，產(chǎn)品配制所用容器須按規(guī)定清洗和消毒，最好用強(qiáng)酸浸泡后水沖，再清水洗凈，后用蒸餾水浸泡晾干，并置
于烘箱高溫消毒干燥后備用；②為產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性和使用效果，在進(jìn)行產(chǎn)品配制時(shí),務(wù)必高度注意所用原料的質(zhì)量和來(lái)源；③為確保納米乳體系配制成功，在進(jìn)行產(chǎn)品配制時(shí)，納米乳體系中油相、水相、乳化劑/助乳化劑的添加順序和劑量要求準(zhǔn)確無(wú)誤；④本發(fā)明需要釆用繪制偽三元相圖法進(jìn)行納米乳的制備，選擇將水相和油相按比例混合制備成二元液，同時(shí)用S/C混合液作為滴定液對(duì)二元液進(jìn)行滴定，這樣在滴定過(guò)程中只需觀察一次相變過(guò)程，降低了用水相或油相作為滴定液進(jìn)行滴定時(shí)出現(xiàn)兩次相變而產(chǎn)生的誤差，還可大大縮短配制的時(shí)間和準(zhǔn)確性；⑤為提高工作效率或溶解速度，在有條件的情況下，可采用超聲進(jìn)行震蕩以加速功效成分或添加劑的溶解，切記不要采用高溫溶解的方法，以免破壞功效成分；⑥由于液態(tài)溶液的比重或密度不同的關(guān)系，在進(jìn)行產(chǎn)品配制時(shí)，所選配制容器的容量一定要稍大于實(shí)際配制的產(chǎn)品量，這樣既便于各成分充分混合和溶解,也便于超聲震蕩或者攪拌混勻，而不至于往外溢出；⑦由于本發(fā)明的產(chǎn)品配方中未添加防腐劑，故在進(jìn)行產(chǎn)品配制時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照無(wú)菌操作要求進(jìn)行操作,避免產(chǎn)品納米乳產(chǎn)品受到污染，影響產(chǎn)品質(zhì)量；⑧本發(fā)明的產(chǎn)品務(wù)必避光包裝、并盡可能置于陰涼、干燥、通風(fēng)、避光處保存；⑨功效成分屬水溶性，則先將它溶于水相之中；如功效成分屬油溶性，則先將它溶于油相之中；如功效成分屬醇溶性，則先將它溶于醇劑之中，再分別溶于油相或水相或乳化劑/助乳化劑體系之中，之后，再按本發(fā)明設(shè)計(jì)的各項(xiàng)比例進(jìn)行納米乳配制；⑩配制納米乳時(shí)，應(yīng)掌握和控制好S/C的用量，原則上其添加量以確保能維持納米乳相對(duì)穩(wěn)定的最低劑量為宜。如功效成分添加后納米乳各液相時(shí)再次出現(xiàn)渾濁或不溶解時(shí)，仍可先根據(jù)偽三元相圖進(jìn)行估算，并在配制最后的攪拌時(shí),用水相滴定，或乳化劑/助乳化劑混合物滴定,或乳化劑或助乳化劑單獨(dú)滴定，直至納米乳澄清和透明為止。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明皮膚外用空白納米乳的主要制備原料肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC497)、三重蒸餾水或蒸餾水。
本發(fā)明祛斑功效納米乳中主要功效成分及輔助原料德國(guó)新型高效美白祛斑劑苯乙基間苯二酚(Symwhite-377)、維生素E、輔助酶Ql(1、谷胱甘肽、30%過(guò)氧化氫、乳糖酸、葡萄糖酸內(nèi)酯、甘醇酸、氮酮、檸檬酸、二水合擰檬酸三鈉等。本發(fā)明配制主要器材及軟件分析天平、藥物天平、液體快速混合器、定時(shí)恒溫磁力攪拌器、超聲震蕩儀、石英管玻璃雙重蒸餾水器、 一定規(guī)格的容器、燒瓶、燒杯、吸管、滴定管等。另外有分析軟件Origin 7.0圖形分析系統(tǒng)等。實(shí)施例一夜用型皮膚外用祛斑功效納米乳制備(以配制1000g為例)
1. 配方組成及用量肉豆蔻酸異丙酯131g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯307. 5g、聚甘油脂肪酸酯102. 5g、三重蒸餾水338. 6g、乳糖酸23. 8g、葡萄糖酸內(nèi)酯23.8g、谷胱甘肽23.8g、輔酶QIO 6. 5g、氮酮6. 5g、維生素E 22. 9g、Sy酵hite-377德國(guó)高效美白劑13. lg。
2. 具體制備技術(shù)及操作方法
① 用分析天平分別準(zhǔn)確稱取23. 8g乳糖酸置于經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的1000mL三角燒瓶之中，再加入338. 6g三重蒸餾水或者蒸餾水進(jìn)行充分溶解后，再加入23. 8g葡萄糖酸內(nèi)酯，溶解后再加入23. 8g谷胱甘肽，在70士5t:充分混合均勻后，用彩色記號(hào)筆清楚地標(biāo)記為水相a)410g，并將此溶液作為水相。
② 用分析天平準(zhǔn)確稱取131g重量的肉豆蔻酸異丙酯，置于另一個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的500niL三角燒瓶之中；然后，再準(zhǔn)確稱取13. lg的德國(guó)高效美白劑Symwhite-377，并直接加入至盛有肉豆蔻異丙酯的三角燒瓶之中；輕輕混合均勻后，再將此三角燒瓶放置于溫度為70士5'C的恒溫水浴中，并用超聲振蕩器進(jìn)行震蕩超聲，使之完全溶解，將溶解后的上述體系自然放置，待恢復(fù)至室溫后，依Q10， 22.9g維生素E和6.5g氮酮，超聲5min充分混合溶解后，用記號(hào)筆清楚標(biāo)記為油相(II)180g。
③ 按照事先已設(shè)計(jì)好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C)=3'. 1的比例，分別準(zhǔn)確稱取307. 5g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和102. 5g聚甘油脂肪酸酯，并將這兩者原料置于第三個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的1000mL潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開(kāi)液體快速混合器，并將其調(diào)至II檔，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物,3-5min后，關(guān)閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號(hào)筆清楚標(biāo)記為S/C混合物(m)410g。
④ 按油相(n) :S/C(ni):水相(I )二18%:41%:41%比例，分別取水相(I)410g、S/C混合物(III)410g置于第四個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的2000mL潔凈三角燒瓶之中。
⑤ 將上述水相(1)、 S/C混合物(III)兩液相充分混合后，再在室溫25'C條件下或者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器中震蕩并超聲2min左右，或者在室溫25。C條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器，以200rpnrmirT'的轉(zhuǎn)速磁力攪拌5min，然后，再在此容器中直接加入油相(II ) 180g，并將整個(gè)體系在超聲振蕩器中超聲5min左右，或者在室溫25。C條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器，以200rpm'mirT1的轉(zhuǎn)速磁力攪拌20min。
⑥ 關(guān)閉超聲振蕩器或者定時(shí)恒溫磁力攪拌器，取下2000rnL三角燒瓶，觀察其外觀如是清亮橘黃色、流體性和分散性好、有明顯可見(jiàn)乳光者，即為1000g夜用型皮膚外用祛斑功效納米乳。將其迅速分裝于不同規(guī)格的避光玻璃容器之中，迅速加蓋密閉和包裝，并統(tǒng)一置于干燥、通風(fēng)、陰涼、避光的室溫之中保存即可。
實(shí)施例二日用型皮膚外用祛斑功效納米乳(以配制1000g為例)
1. 配方組成及用量肉豆蔻酸異丙酯154. 2g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯366g、聚甘油脂肪酸酯122g、三重蒸餾水248g、甘醇酸34. 6g、谷胱甘肽17. 4g、輔酶Qm7.7g、氮酮7.7g、維生素E27g、 Symwhite-377德國(guó)高效美白劑15. 4g。
2. 具體制備技術(shù)及操作方法① 用分析天平分別準(zhǔn)確稱取34. 6g甘醇酸置于經(jīng)過(guò)洗消邁的lOOOmL三角燒瓶之中，再加入248g三重蒸餾水或蒸餾水進(jìn)行充分溶解后，最后加入17. 4g谷胱甘肽，在70士5。C充分混合均勻后，用彩色記號(hào)筆清楚地標(biāo)記為水相(I)300g，并將此溶液作為水相。
② 用分析天平準(zhǔn)確稱取154. 2g重量的肉豆蔻酸異丙酯，置于另一個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的500mL三角燒瓶之中；然后，再準(zhǔn)確稱取15. 4g的德國(guó)高效美白劑Symwhite-377直接加入至盛有肉豆蔻異丙酯的三角燒瓶之中；輕輕混合均勻后，再將此三角燒瓶放置于溫度為70土5'C的恒溫水浴中，并用超聲振蕩器進(jìn)行震蕩超聲，使之完全溶解，將溶解后的上述體系自然放置，待恢復(fù)至室溫后，依次加入7.7g輔酶Q10, 27g維生素E和7.7g氮酮，超聲5min充分混合溶解后，用記號(hào)筆清楚標(biāo)記為油相(II) 212g。
③ 按照事先已設(shè)計(jì)好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C)二3:1的比例，分別準(zhǔn)確稱取366g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和122g聚甘油脂肪酸酯,并將這兩者原料置于第三個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的1000mL潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開(kāi)液體快速混合器，并將其調(diào)至II檔，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物,3-5min后，關(guān)閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號(hào)筆清楚標(biāo)記為S/C混合物(m)488g。
④ 按照油相(n) :S/C(III):水相(I )=21.2%:48. 8%:30%比例,分別取水相(1)300g、 S/C混合物(HI)488g置于第四個(gè)洗消過(guò)的2000mL潔凈三角燒瓶中。
⑤ 將上述水相a)、 S/C混合物(ni)兩液相充分混合后，再在室溫25。C條件下或者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器中震蕩并超聲2min左右，或者在室溫25。C條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器，以200rpm*rain—1的轉(zhuǎn)速磁力攪拌5min，然后，再在此容器中直接加入油相(II) 212g，并將整個(gè)體系在超聲振蕩器中超聲5min左右,或者在室溫25。C條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器，以200iiM*mirr'的轉(zhuǎn)速磁力攪拌20min。⑥關(guān)閉超聲振蕩器或者定時(shí)恒溫磁力攪拌器，取下2000mL三角燒瓶，觀察其外觀如是清亮橘黃色、流體性和分散性好、有明顯可見(jiàn)乳光，即為1000g日用型
皮膚外用祛斑功效納米乳。將其迅速分裝于不同規(guī)格的避光玻璃容器之中，迅速加蓋，包裝，并置于千燥、通風(fēng)、陰涼、避光的室溫之中密閉保存即可。
實(shí)施例三輔助型皮膚外用祛斑功效納米乳(以配制1000g為例)
1. 配方組成及用量肉豆蔻酸異丙酯84. 7g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯330g、聚甘油脂肪酸酯110g、三重蒸餾水325. 6g、 30%過(guò)氧化氫117g、氮酮llg、Symwhite-377德國(guó)高效美白劑14.3g、檸檬酸4. 6g、 二水合檸檬酸三鈉2. 8g。
2. 具體制備技術(shù)及操作方法
① 用分析天平分別準(zhǔn)確稱取4. 6g檸檬酸和二水合檸檬酸三鈉2. 8g置于經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的1000raL三角燒瓶之中，再加入325. 6g三重蒸餾水進(jìn)行充分溶解后，最后加入117g過(guò)氧化氫(30%)，充分混合均勻后，用彩色記號(hào)筆清楚地標(biāo)記為水相(I)450g，并將此溶液作為水相。
② 用分析天平準(zhǔn)確稱取84. 7g重量的肉豆蔻酸異丙酯,置于另一個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的500mL三角燒瓶之中；然后，再準(zhǔn)確稱取14. 3g的德國(guó)高效美白劑苯乙基間苯二酚(Syrawhite-377)直接加入至盛有肉豆蔻異丙酯的三角燒瓶之中；輕輕混合均勻后，再將此三角燒瓶放置于溫度為70士5'C的恒溫水浴中，并用超聲振蕩器進(jìn)行震蕩超聲，使之完全溶解；將溶解后的上述體系自然放置，待恢復(fù)至室溫后，稱取氮酮llg加入其中；充分混合溶解后，用記號(hào)筆清楚標(biāo)記為油相(n)110g。
③ 按照事先已設(shè)計(jì)好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C)=3:1的比例,分別準(zhǔn)確稱取330g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和110g聚甘油脂肪酸酯,并將這兩者原料置于第三個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的1000rnL潔凈三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上,打開(kāi)液體快速混合器，并將其調(diào)至II檔，充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，3-5min后，關(guān)閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號(hào)筆清楚標(biāo)記為S/C混合物(III)440g。
④ 按油相UI) :S/C(ni):水相(I )=11%:44%:45%比例，分別取水相(I)450g、S/C混合物(III)440g置于第四個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的2000mL潔凈三角燒瓶之中。
⑤ 將上述水相(1)、 S/C混合物(III)兩液相充分混合后，再在室溫25。C條件下或者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器中震蕩并超聲2min左右，或者在室溫25t:條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器，以200rpm'mirT'的轉(zhuǎn)速磁力攪拌5min，然后，再在此容器中直接加入油相(II) 110g，并將整個(gè)體系在超聲振蕩器中超聲lOmin左右，或者在室溫25"C條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器，以200rpm'min—1的轉(zhuǎn)速磁力攪拌20min。
⑥關(guān)閉超聲振蕩器或者定時(shí)恒溫磁力攪拌器,取下2000mL三角燒瓶，觀察其外觀如是清亮透明、流體性和分散性好、有明顯可見(jiàn)乳光者，即為1000g輔助型皮膚外用祛斑功效納米乳。將其迅速分裝于不同規(guī)格的避光玻璃容器之中，迅速加蓋，包裝,并置于干燥、通風(fēng)、陰涼、避光的室溫之中密閉保存即可。
本發(fā)明所述的實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行的描述，并非對(duì)本發(fā)明構(gòu)思和范圍進(jìn)行限定，在不脫離本發(fā)明設(shè)計(jì)思想的前題下，本領(lǐng)域中工程技術(shù)人員和學(xué)者對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作出的各種變型和改進(jìn)，均應(yīng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的技術(shù)內(nèi)容，己經(jīng)全部記載在權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
1、權(quán)力要求1是一類三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳及其制備方法，其特征在于這三聯(lián)祛斑功效納米乳的配方組成及用量分別是夜用型皮膚祛斑功效納米乳的配方組成及用量肉豆蔻酸異丙酯110-150g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯280-320g，聚甘油脂肪酸酯80-120g，三重蒸餾水或蒸餾水310-350g，乳糖酸18-28g，葡萄糖酸內(nèi)酯18-28g，谷胱甘肽18-28g，輔酶Q10 3.0-9.0g，氮酮3.0-9.0g，維生素E 18-28g，Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑8.0-16.0g。日用型皮膚祛斑功效納米乳的配方組成及用量肉豆蔻酸異丙酯120-180g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯320-380g，聚甘油脂肪酸酯100-150g，三重蒸餾水或蒸餾水220-280g，甘醇酸28-38g，谷胱甘肽12-22g，輔酶Q10 6.0-12.0g，氮酮3.8-9.8g，維生素E 18-38g，Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑8.8-19.8g。輔助型皮膚祛斑功效納米乳的配方組成及用量肉豆蔻酸異丙酯68-98g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯280-380g，聚甘油脂肪酸酯80-138g，三重蒸餾水或蒸餾水280-368g，30％過(guò)氧化氫98-138g，氮酮8.8-13.8g，Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑8.8-18.8g，檸檬酸3.8-6.8g，二水合檸檬酸三鈉1.8-3.8g。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳及其制備方法， 其三聯(lián)祛斑功效納米乳的最佳各原料的重量配比分別是夜用型皮膚祛斑功效納米乳的最佳各原料的重量配比是肉豆蔻酸異丙酯 131g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯307.5g，聚甘油脂肪酸酯102.5g,三重蒸餾水 338. 6g，乳糖酸23. 8g，葡萄糖酸內(nèi)酯23. 8g，谷胱甘肽23. 8g，輔酶Q10 6. 5g， 氮酮6. 5g，維生素E22. 9g， Sy,hite-377德國(guó)高效美白祛斑劑13. lg，最終精 確用量共計(jì)1000g。日用型皮膚祛斑功效納米乳的最佳各原料的重量配比是肉豆蔻酸異丙酯(154. 2g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯366g,聚甘油脂肪酸酯122&，三重蒸餾水248g, 甘醇酸34.6g，谷胱甘肽17.4g，輔酶Q10 7.7g，氮酮7.7g,維生素E27g, Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑15. 4g，最終精確用量共計(jì)1000g。輔助型皮膚祛斑功效納米乳的最佳各原料的重量配比是肉豆蔻酸異丙酯 84.7g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯330g,聚甘油脂肪酸酯110g，三重蒸餾水 325. 6g， 30%過(guò)氧化氫117g,氮酮llg， Symwhite-377德國(guó)高效美白祛斑劑14. 3g, 檸檬酸4. 6g, 二水合檸檬酸三鈉2. 8g,最終精確用量共計(jì)1000g。
3、根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述，夜用型皮膚外用祛斑功效納米乳的 制備方法，其特征在于包括以下歩驟① 按上述夜用型皮膚祛斑功效納米乳的原料配比，先用分析天平準(zhǔn)確稱取 一定重量的第三代果酸--乳糖酸置于經(jīng)過(guò)清洗消毒過(guò)的干燥三角燒瓶之中，加 入三重蒸餾水或者蒸餾水進(jìn)行充分溶解后，再準(zhǔn)確稱取一定重量的第二代果酸 一葡萄糖酸內(nèi)酯，將其用三重蒸餾水或者蒸餾水溶解后倒入盛有乳糖酸溶液的 三角燒瓶之中，再在此三角燒瓶中加入一定量的小分子抗氧化劑--谷胱甘肽； 然后，迅速將上述成分在一定溫度條件下進(jìn)行充分混合均勻后，再用彩色記號(hào)筆 將此混合溶液清楚地標(biāo)記為水相(I)。② 用分析天平準(zhǔn)確稱取一定重量的肉豆蔻酸異丙酯(IPM),置于另一個(gè)經(jīng)過(guò)清洗消毒干燥過(guò)的三角燒瓶之屮；再準(zhǔn)確稱取一定重量的新型德國(guó)高效美白祛 斑劑Symwhite-377，并直接加入至盛有肉豆蔻異丙酯(IPM)的三角燒瓶之中；輕輕混均后，再將此三角燒瓶放置于一定溫度的恒溫水浴箱中恒溫水浴，并用超聲 振蕩器進(jìn)行震蕩超聲，使之完全溶解；將溶解后的上述體系自然放置，待恢復(fù)至 室溫后，，再依次分別加入輔酶Q,。、維生素E和氮酮，開(kāi)啟超聲振蕩器進(jìn)行超聲 震蕩--定時(shí)間并進(jìn)行充分混合溶解后,用記號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為油相(II)。③ 按照事先已設(shè)計(jì)好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C)二3:1的比例，分別準(zhǔn)確稱取一定重量的辛酸癸酸聚Z二醇甘袖酯和聚甘油脂肪酸酯，并將這兩者原料置于第三個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈干燥三角燒瓶之中；加蓋，并將此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開(kāi)液體快速混合器進(jìn)行充分混合均勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，幾分鐘后，關(guān)閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為s/c混合物相'(m)。④按照油相(n) :S/C(III):水相(I )二18%:41%:41%的比例，先分別取水相(i)、 s/c混合物(in)置于第四個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈干燥三角燒瓶之中，進(jìn)行充 分混合后，再在室溫25i:條件下或者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器中震蕩并超聲，或者在室溫25。C條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器攪拌， 然后，再在此容器中直接加入油相(II),并將整個(gè)體系在超聲振蕩器中超聲，或 者在室溫25。C條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器進(jìn)行攪拌。(D關(guān)閉超聲振蕩器或者定時(shí)恒溫磁力攪拌器，取下2000mL三角燒瓶，觀察其 外觀如是清亮橘黃色、流體性和分散性好、有明顯可見(jiàn)乳光者，即為皮膚外用的 1000g第一代夜用皮膚祛斑功效納米乳；并將此1000g第一代夜用皮膚祛斑功效 納米乳迅速分裝于不同規(guī)格的避光玻璃容器之中，迅速加蓋，包裝，并置于干燥、 通風(fēng)、陰涼、避光的室溫之中密閉保存即可。
4、根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述，日用型皮膚外用祛斑功效納米乳的 制備方法，其特征在于包括以下步驟①按上述日用型皮膚祛斑功效納米乳的原料配比，用分析天平分別準(zhǔn)確稱 取一定重量的第一代果酸--甘醇酸并置于經(jīng)過(guò)清洗消毒過(guò)的干燥三角燒瓶之中， 再加入一定重量的三重蒸餾水或蒸餾水進(jìn)行充分溶解后，再準(zhǔn)確稱取一定重量 的含巰基小分子抗氧化劑一 谷胱甘肽，直接加入至盛有甘醇酸溶液的上述三角 燒瓶中，并在一定溫度條件下進(jìn)行充分混合均勻后，用彩色記號(hào)筆將此混合溶液 清楚地標(biāo)記為水相(I)。② 用分析天平準(zhǔn)確稱取一定重量的肉豆蔻酸異丙酯(IP附)，置于另一個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的三角燒瓶之中；再準(zhǔn)確稱取適量的德國(guó)高效美白祛斑劑Symwhite-377 直接加入至盛有肉豆蔻異丙酯(IPM)的三角燒瓶之中；輕輕混合均勻后，再將此 三角燒瓶放置于一定溫度的恒溫水浴中，并用超聲振蕩器進(jìn)行震蕩超聲，使之完 全溶解；將此溶解后的上述體系自然放置，待恢復(fù)至室溫后，依次分別加入一定 重量的輔酶Q,。、維生素E和氮酮，利用超聲震蕩儀器進(jìn)行充分混合溶解后，用記 號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為油相(II)。③ 按照事先己設(shè)計(jì)好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C) 二3:1的比例，分別準(zhǔn)確稱取一定量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸 酯，并將這兩者原料置于第三個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈干燥三角燒瓶之中；加蓋并將 此三角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開(kāi)液體快速混合器進(jìn)行充分混合均 勻，使之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，幾分鐘后，關(guān)閉液體快速混合器，取下三角燒瓶,并用記號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為s/c混合物相(ni)。④ 按照油相(n) :S/C(in):水相(I )=21.2%:48.8%:30%的比例，先分別取水相(i)、 s/c混合物(m)置于第四個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈三角燒瓶之中，并將兩液 相進(jìn)行充分混合后，再在室溫25t:條件下或者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器中震蕩并超聲，或者在室溫25t:條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器攪拌，然后，再在此容器中直接加入油相(n)，并將整個(gè)體系在超聲振蕩器中超聲震蕩，或在室溫25X:條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌攪拌。⑤ 關(guān)閉超聲振蕩器或者定時(shí)恒溫磁力攪拌器，取下三角燒瓶，觀察其外觀如是清亮橘黃色、流體性和分散性好、有明顯可見(jiàn)乳光者，即為皮膚外用的1000g 第一代日用皮膚祛斑功效納米乳；并將此1000g第一代日用皮膚祛斑功效納米乳迅速分裝于不同規(guī)格的避光玻璃容器之中，迅速加蓋,包裝，并置于干燥、通風(fēng)、 陰涼、避光的室溫之中密閉保存即可。
5、根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述，輔助型皮膚外用祛斑功效納米乳的 制備方法，其特征在于包括以下步驟① 按上述輔助皮膚祛斑功效納米乳的原料配比，用分析天平分別準(zhǔn)確稱取 一定量的檸檬酸和二水合檸檬酸三鈉同置于經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的三角燒瓶之中，加入 一定重量的三重蒸餾水進(jìn)行充分溶解后，最后加入一定濃度的過(guò)氧化氫,充分混 合均勻后，用彩色記號(hào)筆將此溶液清楚地標(biāo)記為水相(I)。② 用分析天平準(zhǔn)確稱取一定重量的肉豆蔻酸異丙酯(IPM)，置于另一個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的三角燒瓶之中；再準(zhǔn)確稱取一定重量的新型德國(guó)高效美白祛斑劑-Symwhite-377,直接加入至盛有肉豆蔻異丙酯的三角燒瓶之中；輕輕混合均勻 后，再將此三角燒瓶放置于一定溫度的恒溫水浴中，并用超聲振蕩器進(jìn)行震蕩超 聲，使之完全溶解；將溶解后的上述體系自然放置，待恢復(fù)至室溫后，稱取一定量 的氮酮并加入其中；充分混合溶解后，用記號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為油相(II)。③ 按照事先已設(shè)計(jì)好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(S):聚甘油脂肪酸酯(C) =3:1的比例，分別準(zhǔn)確稱取一定量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸 酯，并將這兩者原料置于第三個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈三角燒瓶之中；加蓋并將此三 角燒瓶迅速置于液體快速混合器上，打開(kāi)液體快速混合器進(jìn)行充分混合均勻，使 之形成乳化劑/助乳化劑(S/C)混合物，兒分鐘后，關(guān)閉液體快速混合器，取下三角燒瓶，并用記號(hào)筆將此溶液清楚標(biāo)記為s/c混合物相(m)。④ 按照油相(n) :S/C(ffl):水相(I )=11°/。:44%:45%的比例,先分別取水相(i) 、 s/c混合物(m)并同置于第四個(gè)經(jīng)過(guò)洗消過(guò)的潔凈三角燒瓶之中，并兩液相充分混合后，再在室溫25t:條件下或者自然室溫中，將其放入超聲振蕩器中超聲震蕩，或在室溫25r條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器攪拌，然 后，再在此容器中直接加入油相(II),并將整個(gè)體系在超聲振蕩器中超聲震蕩，或者在室溫25'C條件下或者自然室溫中，啟動(dòng)定時(shí)恒溫磁力攪拌器攪拌。⑤關(guān)閉超聲振蕩器或者定時(shí)恒溫磁力攪拌器，取下三角燒瓶,〗見(jiàn)察其外觀如 是清亮透明、流體性和分散性好、有明顯可見(jiàn)乳光者，即為皮膚外用的1000g皮 膚祛斑輔助納米乳。將此1000g皮膚外用祛斑輔助納米乳迅速分裝于不同規(guī)格 的避光玻璃容器之中，迅速加蓋，包裝,并置于干燥、通風(fēng)、陰涼、避光的室溫之 中密閉保存即司'。
全文摘要
本發(fā)明涉及三聯(lián)整合皮膚外用祛斑功效納米乳及制備方法。本發(fā)明的三種(夜用型、日用型、輔助型)祛斑納米乳將國(guó)際新型被動(dòng)靶向透皮傳遞給藥系統(tǒng)(TDDS)改良優(yōu)化作為載體，將不同生物學(xué)功效、作用途徑和理化特性的祛斑功效成分有機(jī)結(jié)合及增溶，組成良好共濟(jì)協(xié)同聯(lián)合增效作用體系，防治及減輕面部色素代謝異常所致色斑(如黃褐斑、炎性色素沉著、曬斑等)有顯著效果；該產(chǎn)品球形顆粒粒徑極小，被動(dòng)靶向作用明顯，順應(yīng)性，同向性，流動(dòng)性，分散性極佳，透皮吸收好，穿透能力強(qiáng)，質(zhì)地均勻，細(xì)膩，潤(rùn)滑，光澤，使用簡(jiǎn)便，感覺(jué)舒適，無(wú)刺激性和副作用，且外觀呈清淡黃色，略帶乳光，晶瑩剔透，清澈透明，膠而不粘，濃而不稠，油而不膩，穩(wěn)定性良好，療效甚佳，且產(chǎn)業(yè)化周期短，生產(chǎn)效率高，節(jié)省時(shí)間、材料和能源，無(wú)需特殊設(shè)備和熱能，易于推廣應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K8/04GK101530377SQ20091003776
公開(kāi)日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2009年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月11日
發(fā)明者宇 丁, 丁克祥, 朱曉亮, 楊永鵬, 萍 董 申請(qǐng)人:董 萍;丁克祥