專利名稱：反式-3,5-二羥基-4’-溴丁氧基二苯乙烯及其制法與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種白藜蘆醇衍生物及其制法與用途。
技術(shù)背景白藜蘆醇(Resveratrol)是一種多酚類二苯乙烯類化合物，化學(xué)名為3,4',5-三羥 基-二苯乙烯(3，4'，5-trihydroxystilbene)，其存在有順式和反式兩種構(gòu)型，在自然界 主要是以反式構(gòu)型存在的(參見Sobolev V.， Cole R丄Agric.&Food Chem. 1999， 47,1435-1439.)。白藜蘆醇具有多種重要的生理活性，如抗癌、抗動(dòng)脈粥樣硬化、 抗凝血、抗氧化、抗菌、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護(hù)等。流行病學(xué)調(diào)査發(fā)現(xiàn)，法國人的冠心病等心血管疾病的發(fā)病率和死亡率要遠(yuǎn)遠(yuǎn) 低于英美等國，即"法國怪圈"(FranchParadox)。其原因可能是飲用適量的紅葡 萄酒作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其中起主要作用的是紅葡萄酒中所含成分白藜戸醇作 用的結(jié)果。因此，近年來，白藜蘆醇對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用也越來越引起人們 的注意。白藜蘆醇本身并不能應(yīng)用于臨床，必須對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行一定的修飾才有可能成 為優(yōu)良的臨床心血管病用藥。目前，僅有少數(shù)的白藜蘆醇衍生物作為心血管病用 藥進(jìn)入實(shí)驗(yàn)階段。近年來， 一些相關(guān)研究證實(shí)白藜蘆醇有舒張血管的作用(參見 Aleksandra Novakovicl ， The Mechanism of Endothelium-Independent Relaxation Induced by the Wine Polyphenol Resveratrol in Human Internal Mammary Artery, J Pharmacol Sci 101, 85 - 90 (2006))。白藜蘆醉衍生物作為醫(yī)藥具有一^的活性， 有很好的前景，對(duì)此進(jìn)行深入研究具有一定的理論和實(shí)際價(jià)值，尤其是合成系列 新型白藜蘆醇衍生物并對(duì)它們的生物活性進(jìn)行系統(tǒng)的研究具有十分重要的意義。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一個(gè)白藜蘆醇衍生物的制備方法與用途。 本發(fā)明的技術(shù)方案如下3一種白藜蘆醇衍生物，它是反式-3,5-二羥基-4，-溴丁氧基二苯乙烯，它有如 下結(jié)構(gòu)式,0、OH一種上述白藜蘆醇衍生物的制法，它由下列步驟組成步驟l.在干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，加入白藜蘆醇和K2C03,白藜 蘆醇與K2C03的物質(zhì)的量之比為1:1~1:1. 2，溶劑二甲基甲酰胺的用量為每毫摩 爾白藜蘆醇用二甲基甲酰胺4^5毫升，步驟2.在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢滴加1，4-二溴丁烷，1,4-二溴丁烷的加入量為白 藜蘆醇物質(zhì)的量的10~12倍，在100'C攪拌12 h，步驟3.反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾得到粗產(chǎn)物，步驟4.柱層析分離得到無色結(jié)晶反式-3,5-二羥基-4，-溴丁氧基二苯乙烯，熔 點(diǎn)64-65 0C。本發(fā)明的白藜蘆醇衍生物有較好的舒張血管的作用。因此，本發(fā)明的白藜戸 醇衍生物反式-3，5-二羥基-4，-溴丁氧基二苯乙烯可用于制備舒張血管的藥物。本 發(fā)明的白藜蘆醇衍生物可以簡單地從白藜蘆醇制備，能大規(guī)模地生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一反式-3,5-二羥基-4，-溴丁氧基二苯乙烯的制備 取50ml三頸燒瓶，加入20ml干燥的DMF。稱取1.14 g (5 mmol)白藜蘆醇 和0.69g(5mmol)K2CO3，置于三頸燒瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢滴加5ml(50 mmol) 1，4-二溴丁垸。加熱，在100'C攪拌12h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾得到粗產(chǎn) 物。柱層析分離，200-300目硅膠柱，洗脫液石油醚乙酸乙酯=5:1，靜置4-5 天揮發(fā)溶液，得到無色結(jié)晶0.72g，產(chǎn)率40W，熔點(diǎn)64-65'C。ESI MS: 363.1 [M+H]+, & NMR (DMSO-必)1.79—1.85 (m， 4 H); 3.68 (t， J = 6.5 Hz, 2 H); 4.12 (t, J = 5.8(s， 1H); 6.39 (s， 2 H); 6.88~6.98 (m, 4 H); 7.55( d, J = 8.1 Hz, 2 H); 9.22 (s， 1H); 9.31 (s， 1H). Anal. Calc for C18H19Br03: C， 59.52; H, 5.27. Found: C， 59.64; H， 5.25%.實(shí)施例二取50ml三頸燒瓶，加入25ml下燥的DMF。稱取l. 14 g (5 mmol)白藜戸醇 和0.83g(6mmol)K2CO3，置于三頸燒瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢滴加6ml(60 mmol) 1，4-二溴丁垸。加熱，在10(TC攪拌12h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾得到粗產(chǎn) 物。柱層析分離，200-300目硅膠柱，洗脫液石油醚乙酸乙酯=5:1，靜置 4-5天揮發(fā)溶液，得到無色結(jié)晶0.72g，產(chǎn)率40%,熔點(diǎn)64-65'C。與實(shí)施例一得到 的為同一化合物。實(shí)施例三反式-3,5-二羥基-4，-溴丁氧基二苯乙烯體外舒張血管的活性研究 用四腔器官浴槽系統(tǒng)測定反式-3,5-二羥基-4，-溴丁氧基二苯乙烯的舒張血管 活性。(1) Krebs液(每升)的配制NaCl 6.96 g， KC10.40 g， CaCl2 0.28 g， KH2P04 0.062 g， MgS04 0.144 g， NaHCO32.10g, C6H1206 2.10 g，加三蒸水定容至1000 ml。充5%(302—95%02混合氣體，調(diào)節(jié)PH值為7.4并使液體恒溫至37 °C。(2) 取SD大鼠，腹腔注射肝素抗凝，麻醉后脫臼處死立即取胸主動(dòng)脈， 制備成3-4mm長的血管環(huán)。置于預(yù)先用5%C02 - 95%02的混合氣體飽和的37 'CKrebs液生理浴槽內(nèi)。調(diào)節(jié)血管環(huán)基礎(chǔ)張力為2g,每15min換液一次，平衡90 min。(3) 加藥將0.6ml濃度為3M/L的KC1溶液加到容積為30mL的水浴槽 內(nèi)(KC1終濃度為60 mM/L)預(yù)刺激血管環(huán)，待張力平衡后，逐步增加藥物濃度，制 作累積濃度舒張曲線。觀察不同濃度反式-3,5-二羥基-4'-溴丁氧基二苯乙烯(l(T6 M/L、 3xl(T6M/L、 l(T5 M/L、 3xl(r5M/L、 l(T4 M/L)對(duì)KCl預(yù)收縮血管環(huán)的舒 張反應(yīng)。在血管去內(nèi)皮實(shí)驗(yàn)中，取其中一段標(biāo)本用細(xì)鋼絲插入管腔，滾動(dòng)破壞血管 內(nèi)皮，以標(biāo)本是否對(duì)l(T6 mol/L的乙酰膽堿產(chǎn)生舒張反應(yīng)作為檢驗(yàn)血管內(nèi)皮是否 存在的標(biāo)準(zhǔn)。本實(shí)驗(yàn)分為去內(nèi)皮組(加入不同濃度的反式-3,5-二羥基-4'-溴丁氧基二苯乙烯)，保留內(nèi)皮組(加入不同濃度的反式-3，5-二羥基-4，-溴丁氧基二苯乙 烯)，每組8只大鼠。舒張率用舒張程度占預(yù)收縮程度的百分率表示。 測得的結(jié)果見下表不同濃度反式-3，5-二羥基-4，-溴丁氧基二苯乙烯對(duì)血管環(huán)舒張百分比的影響(mean土SD)IO-6 M 3xl(T6 M 10-5M 3x10-5 M 10^M去內(nèi)皮組 3.50±2.37% 11.73±6.65% 24.47±11.75% 47.95±13.87% 70.30±21.99% 保留內(nèi)皮組9.48±6.51% 23.52±17.34% 39.51±12.43% 59.83±12.78% 97.34±4.82%去內(nèi)皮組DMSO與加藥相比，p<0.05;保內(nèi)皮組DMSO與加藥相比，p<0.05。
權(quán)利要求
1. 一種白藜蘆醇衍生物，其特征是它是反式-3，5-二羥基-4’-溴丁氧基二苯乙烯，它有如下結(jié)構(gòu)式
2. —種制備權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇衍生物的方法，其特征是它由下列 步驟組成步驟1.在干燥的二甲基甲酰胺中，加入白藜蘆醇和K2C03,白藜戸醇與 K2C03的物質(zhì)的量之比為1:1 1:1.2，溶劑二甲基甲酰胺的用量為每毫摩爾白藜 蘆醇用二甲基甲酰胺4~5亳升，步驟2.在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢滴加1，4-二溴丁烷，1,4-二溴丁垸的加入量為白 藜蘆醇物質(zhì)的量的10~12倍，在100'C攪拌12 h，步驟3.反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾得到粗產(chǎn)物，步驟4.將步驟3得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析分離，得到無色結(jié)晶的反式-3，5-二羥基-4，-溴丁氧基二苯乙烯。
3. 權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇衍生物反式-3，5-二羥基-4，-溴丁氧基二苯乙烯 在制備舒張血管的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一個(gè)白藜蘆醇衍生物(反式-3，5-二羥基-4’-溴丁氧基二苯乙烯)，它有如右結(jié)構(gòu)式。本發(fā)明的白藜蘆醇衍生物(反式-3，5-二羥基-4’-溴丁氧基二苯乙烯)有舒張血管的作用。因此，本發(fā)明的白藜蘆醇衍生物可用于制備舒張血管的藥物。本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101519345SQ200910029498
公開日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2009年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月10日
發(fā)明者穎 劉, 宮海濱, 朱海亮, 潔 王, 磊 石, 蘇景力 申請(qǐng)人:徐州市心血管病研究所;南京大學(xué)