專利名稱：：作為選擇性受體調(diào)節(jié)劑的甾族衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型甾族衍生物、含有它們的藥用組合以及它們?cè)谥委熡芍辽僖环N黃體酮受體或糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)的紊亂和病癥中的應(yīng)用。更具體而言，本發(fā)明化合物用于以下紊亂的治療，所述紊亂包括但不限于繼發(fā)性閉經(jīng)；功能失調(diào)性出血；子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸和/或前列腺的癌和腺癌，11型糖尿病，口服葡萄糖耐量減低，血液葡萄糖水平升高和X綜合征。本發(fā)明化合物還可用作避孕藥和用于使周期性經(jīng)血的副作用減至最低(例如，用于治療經(jīng)期前綜合征)以及用于避孕。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞內(nèi)受體是一類牽涉到調(diào)節(jié)基因蛋白的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白質(zhì)。甾族受體是這些受體的亞組，包括黃體酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。通過(guò)這樣的因子進(jìn)行的基因調(diào)節(jié)需要細(xì)胞內(nèi)受體和相應(yīng)的配體，所述配體具有以影響基因轉(zhuǎn)錄的方式選擇性地結(jié)合至受體的能力。已知黃體酮受體調(diào)節(jié)劑(孕激素類(progestagens))在哺乳動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育和體內(nèi)平衡中起到了重要的作用。在乳腺發(fā)育、排卵以及維持妊娠都需要黃體酮。目前，甾族孕激素激動(dòng)劑和拮抗劑已經(jīng)在臨床上被批準(zhǔn)用于避孕、激素替代療法(HRT)和治療性流產(chǎn)。此外，有良好的臨床前和臨床證據(jù)證明了孕激素拮抗劑在治療子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤(類纖維瘤)、功能障礙性子宮出血和乳腺癌中的價(jià)值。已經(jīng)證明，現(xiàn)行的甾族孕激素類相當(dāng)安全并耐受良好。然而，有時(shí)報(bào)告有副作用(如乳腺觸痛、頭痛、抑郁和體重增加)，這歸因于單獨(dú)使用或者與雌激素類化合物合用的這些甾族孕激素類。對(duì)于一個(gè)受體的甾族配體常常顯示與其它的甾族受體的交叉反應(yīng)性。作為實(shí)例，許多孕激素類也結(jié)合至糖皮質(zhì)激素受體。非_甾族孕激素類與甾族沒(méi)有分子的相似性，因而人們也可期望不同的物理化學(xué)性質(zhì)、藥物動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)、組織分布(例如，CNS對(duì)外周)以及，更重要的是，非_甾族孕激素類可不/較少顯示與其它的甾族受體的交叉反應(yīng)性。因此，在可預(yù)見(jiàn)的將來(lái)，非-甾族孕激素類將很可能作為生殖藥理學(xué)中的主要藥物而出現(xiàn)。眾所周知，黃體酮受體以兩種同工型形式存在，全長(zhǎng)黃體酮受體同工型(PR-B)和其較短的負(fù)體(PR-A)。最近，已經(jīng)對(duì)以下小鼠進(jìn)行了廣泛的研究黃體酮受體敲除小鼠(PRK0，缺少A型受體和B型受體這二者)、被特異性地敲除了PR-A同工型(PRAK0)和PR-B同工型(PRBK0)的小鼠。在受精能力、子宮對(duì)排卵的容受性、子宮增生、乳腺增生、雌性小鼠的性接受程度、雄性小鼠的性活動(dòng)和雄性小鼠的殺嬰傾向的生理學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)PRKO、PRAK0和PRBK0的不同表型。這些發(fā)現(xiàn)為合成化學(xué)家提供了這樣一些認(rèn)識(shí)不僅構(gòu)造選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑，也構(gòu)造PR-A和PR-B選擇性黃體酮受體調(diào)節(jié)劑。黃體酮在生殖健康和生殖機(jī)能中起到了主要的作用。已充分確定，其作用于，例如，子宮、乳腺、子宮頸、下丘腦_垂體單元。黃體酮以及黃體酮拮抗劑的作用是通過(guò)黃體酮受體(PR)所介導(dǎo)的。在靶細(xì)胞中，黃體酮使得PR產(chǎn)生顯著的構(gòu)象變化，該變化與將PR從非-DNA結(jié)合型轉(zhuǎn)變成DNA結(jié)合型相關(guān)。這個(gè)轉(zhuǎn)變伴隨著相關(guān)的熱休克蛋白質(zhì)的喪失以及二聚作用。然后，活化的PR二聚體結(jié)合到黃體酮應(yīng)答基因的啟動(dòng)子區(qū)域中的特異性DNA序列上。人們相信激動(dòng)劑_結(jié)合的PR通過(guò)與作為受體和一般轉(zhuǎn)錄機(jī)制之間的橋聯(lián)因子的輔激活因子聯(lián)合激活轉(zhuǎn)錄。隨后，轉(zhuǎn)錄速率的增加在細(xì)胞和組織水平產(chǎn)生了激動(dòng)效應(yīng)。這些黃體酮受體配體展現(xiàn)了從純拮抗劑到混合的激動(dòng)劑/拮抗劑的活性譜。1982年，宣布發(fā)現(xiàn)結(jié)合至黃體酮受體、拮抗黃體酮受體的作用和拮抗黃體酮作用的化合物。雖然化合物，諸如雌激素類和某些酶抑制劑可抑制內(nèi)源性黃體酮的生理作用，術(shù)語(yǔ)"抗孕酮"被限制用于那些結(jié)合至孕酮受體的化合物。來(lái)自醫(yī)學(xué)研究所(InstituteofMedicine(Donaldson,MollyS.;Dorflinger,L.;Brown，SarahS.;Benet，LeslieZ.，編輯，米非司酮(RU486)和其它抗孕酮的臨床應(yīng)用(ClinicalApplicationsofMifepristone(RU486)andOtherantiprogestins)，抗孕酮委員會(huì)評(píng)估學(xué)科，醫(yī)學(xué)研究所，國(guó)家學(xué)術(shù)出片反社(Committeeonantiprogestins-Assessingthescience,Instituteofmedicine,NationalAcademyPress)，1993))的報(bào)告概述了許多與抗孕酮作用相關(guān)的病癥。鑒于黃體酮在生殖中所起的關(guān)鍵性作用，抗孕酮可參與包括避孕、催經(jīng)和藥物終止妊娠的生育控制并不令人驚奇，但是還有許多其它的潛在用途已經(jīng)被小規(guī)模臨床或臨床前研究所支持諸如生產(chǎn)和分娩；治療子宮平滑肌瘤(纖維瘤)、治療子宮內(nèi)膜異位；HRT;乳腺癌；男性避孕等。黃體酮激動(dòng)劑的作用和用途已被充分認(rèn)可。另外，最近顯示，某些與已知抗孕酮?jiǎng)┰诮Y(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物，在某些生物系統(tǒng)中具有激動(dòng)活性(如，典型的孕酮作用I，雌激素刺激的未成熟兔子宮(theelassicalprogestineffectsItheestrogen-primedimmaturerabbituterus;cf.C.E.Cook等，LifeSciences,52，155-162(1993))。這樣的化合物在人細(xì)胞源受體系統(tǒng)中是部分激動(dòng)劑，它們結(jié)合至與孕酮和抗孕酮位點(diǎn)兩者截然不同的位點(diǎn)(Wagner等，Proc.Natl.Acad.Sci.，93，8739-8744(1996))。這樣，可將普通類別的抗孕酮?jiǎng)┰俜诸?，它們?cè)谂R床表現(xiàn)上可不同。模仿黃體酮(激動(dòng)劑)的一些作用、拮抗這些作用(拮抗劑，抗孕酮)或表現(xiàn)出混合作用(部分激動(dòng)劑或混合激動(dòng)劑/拮抗劑)的化合物被稱為黃體酮受體調(diào)節(jié)劑(PRMs)，可用于治療多種疾病狀態(tài)和病癥。PR激動(dòng)劑已經(jīng)被用于女性避孕藥和用于絕經(jīng)后激素療法。最近在婦女和非人的靈長(zhǎng)類中的研究顯示，PR拮抗劑還可作為避孕藥和用于治療以下多種婦產(chǎn)科疾病的可能性所述疾病包括纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位，并且可能地，包括激素依賴性癌癥。臨床上可獲得的PR激動(dòng)劑和拮抗劑是甾族化合物，而由于其與其它的甾族受體的功能性相互作用，常常產(chǎn)生多種不同的副作用。最近，出現(xiàn)了眾多的受體-選擇性非-甾族PR激動(dòng)劑和拮抗劑。由于在結(jié)構(gòu)上與甾族類截然不同，非-甾族PR拮抗劑在選擇性拮抗其它的甾族受體上可具有更大潛力。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥5(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1選自氫、-NRARB、-0-Ra、-S-Ra和_S02-RA;其中RA和RB各自獨(dú)立選自氫和C卜4烷基；R3為-OH;R4選自-C卜4烷基、-C卜4烷基-OH、鹵代(V4烷基、C2—4烯基、_C2—4烯基-OH、_C2—4烯基_CF3、-C2—4炔基、-C2—4炔基-CF3和-C2—4炔基-苯基；其中，所述苯基不論是單獨(dú)的或作為取代基的一部分，被1-2個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代氫、(V4烷基、氟代(V4烷基、(V4烷氧基、氟代(V4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C卜4烷基氨基和二(C卜4烷基)氨基；或者，R3和W與它們連接的碳原子結(jié)合在一起，形成C(0);本發(fā)明的例證是包含藥學(xué)上可接受的載體和依據(jù)本文描述的方法制備的產(chǎn)物的藥用組合物。本發(fā)明的例證是通過(guò)將依據(jù)本文描述的方法制備的產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的載體混合而制備的藥用組合物。本發(fā)明的例證是制備藥用組合物的方法，所述方法包括將依據(jù)本文描述的方法制備的產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的載體混合。作為本發(fā)明例證的是治療由至少一種黃體酮受體介導(dǎo)的紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的、在上文中描述的任何化合物或藥用組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療由至少一種糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的、在上文中描述的任何化合物或藥用組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療選自下列的紊亂繼發(fā)性閉經(jīng)；功能失調(diào)性出血；子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、結(jié)腸腺癌、前列腺腺癌、周期性經(jīng)血的副作用或用于避孕；包括給予有需要的患者治療有效量的、在上文中描述的任何化合物或藥用組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療選自下列的紊亂11型糖尿病、口服葡萄糖耐量減低、血液葡萄糖水平升高和X綜合征；包括給予有需要的患者治療有效量的、在上文中描述的任何化合物或藥用組合物。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)例是本文描述的任何化合物在制備用于在有需要的患者中治療由黃體酮受體或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂的藥物中的應(yīng)用，所治療的紊亂選自(a)繼發(fā)性閉經(jīng)；(b)功能失調(diào)性出血；(C)子宮平滑肌瘤；(d)子宮內(nèi)膜異位；(e)多囊性卵巢綜合征;(f)子宮內(nèi)膜癌、(g)卵巢癌、(h)乳腺癌、(i)結(jié)腸癌、(j)前列腺癌、(k)卵巢腺癌、(1)乳腺腺癌、(m)結(jié)腸腺癌、(n)前列腺腺癌、(o)周期性經(jīng)血的副作用、(p)II型糖尿病、(q)口服葡萄糖耐量減低、(r)血液葡萄糖水平升高、(s)X綜合征，或(t)在有需要的對(duì)象中用于避孕。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1、R2和R3如本文定義。本發(fā)明的式(I)化合物作為黃體酮受體調(diào)節(jié)劑和/或糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑是有用的，其用于治療以下紊亂，包括但不限于繼發(fā)性閉經(jīng)；功能失調(diào)性出血；子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、結(jié)腸腺癌、前列腺腺癌、周期性經(jīng)血的副作用、II型糖尿病、口服葡萄糖耐量減低、血液葡萄糖水平升高和X綜合征，或用于避孕。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W為氫。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自NRARB、-0Ra、-SRA和-S02-Ra。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自NRARB、_0Ra、_SRa和-S02-RA;其中RA和RB各自獨(dú)立選自氫和(V2烷基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W選自^1、8;其中1^和^各自獨(dú)立選自氫和(:1—4烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自^1、8;其中1^和^各自獨(dú)立選自氫和(:1—2院基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W選自選自二甲基氨基、甲氧基、甲硫基和甲磺酰基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，w選自二甲基氨基、甲氧基和甲硫基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為二甲基氨基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，RA和RB各自獨(dú)立選自氫和甲基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，RA和RB相同，并且選自氫和甲基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4與它們連接的碳原子結(jié)合在一起，形成C(0)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W為羥基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自C卜4烷基、-C卜4烷基-0H、氟代(V4烷基、C2—4烯基、-C2—4烯基-OH、-C2—4烯基_CF3、C2—4炔基、_C2—4炔基-CF3和-C2—4炔基-苯基；其中，所述苯基被1-2個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代卣素、(V4烷基、氟代C卜4烷基、C卜4烷氧基和氟代C卜4烷氧基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氟代(V3烷基、(V4烯基、-(V4烯基_0H、C2—4炔基；_C2—4炔基_CF3和_C2—4炔基-苯基；其中，所述苯基被1-2個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代鹵素、C卜4烷基和氟代C卜3烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自-0&-0&，-(1^，-(:(:(^3和-(:(:-苯基；其中，所述苯基被1-2個(gè)獨(dú)立選自氟或(V4烷基的取代基任選取代。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自-CC-苯基；其中，苯基被1-2個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代鹵素、C卜4烷基和氟代C卜3烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自_CF2-CF3、-CH(=CH2)_CH3、_CH2_CH=CH2、-CCH、-CCCH3、-CC-CF3、-CC-苯基、_CC-(4_三氟甲基-苯基)、_CC-(4_叔丁基-苯基)、-CC-(2-氟-苯基)、-CC-(3-氟-苯基)、-CC-(4-氟-苯基)、-CC-(3，5-二氟-苯基)、一CH(二CH》-CH廠CH2-0H和-C(0)-CH二CH2。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自_CF2-CF3、-CH(=CH2)-CH3、-CCH、-CC-苯基、-CC-(2-氟-苯基)、-CC-(4-氟-苯基)和-CC-(4-三氟甲基-苯基)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自_CF2-CF3、-CH(=CH2)-CH3、-CCH和-CC-CH3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自C3—4炔基。優(yōu)選R4為_(kāi)CCCH3(例如1_丙炔-l-基)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3為羥基、R4如本文定義，并且在,、C位置的立構(gòu)中心為(R)立體構(gòu)型。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，RS為羥基、W如本文定義，并且在\c碳的立構(gòu)中心為(s)立體構(gòu)型。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的代表化合物選自以下表l所列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明其它的實(shí)施方案，包括如下化合物，其中為一個(gè)或多個(gè)本文定義的變量(即R1、R2、R3和R4)所選擇的取代基獨(dú)立選擇為選自如本文定義的完整清單的任何單個(gè)取代基或取代基的任何亞組。本發(fā)明的代表性化合物如表1中所列。表1:代表性式(I)化合物8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>如本文使用的，"鹵素"應(yīng)該指氯、溴、氟和碘。本文使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"不論是單獨(dú)的或作為取代基的一部分使用，均包括直鏈和支鏈。例如，烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲_丁基、叔_丁基、戊基等。除非另有所指，"C卜4烷基"應(yīng)意指1-4個(gè)碳原子的碳鏈組合。除非另有說(shuō)明，本文使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代(V4烷基"應(yīng)該意指被至少一個(gè)鹵原子取代的、優(yōu)選被至少一個(gè)氟原子取代的如上定義的任何C卜4烷基。適宜的實(shí)例包括但不限于-CF3、_CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。除非另有說(shuō)明，本文使用的術(shù)語(yǔ)"氟代4烷基"應(yīng)該意指被至少一個(gè)氟原子取代的、優(yōu)選被一個(gè)氟代原子取代的如上定義的任何C卜4烷基。適宜的實(shí)例包括但不限于-CF3、_CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。本文使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"不論是單獨(dú)使用或是用作取代基的一部分，包括包含至少一個(gè)不飽和雙鍵(優(yōu)選1-2個(gè)，更優(yōu)選1個(gè)不飽和雙鍵)的直鏈或支鏈。例如，烯基包括-CH=CH2、2-丙烯基、3-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。除非另有說(shuō)明，"C卜4烯基"應(yīng)該意指1-4個(gè)碳原子的烯基碳鏈組合。本文使用的術(shù)語(yǔ)"炔基"不論是單獨(dú)使用或是用作取代基的一部分，包括直鏈或支鏈。例如，炔基包括-CECH、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。除非另有說(shuō)明，"C卜4炔基"應(yīng)該意指1-4個(gè)碳原子的炔基碳鏈組合。除非另有所指，本文使用的"烷氧基"應(yīng)該指以上描述的直鏈或支鏈烷基的氧醚基團(tuán)。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。除非另有所指，"C卜4烷氧基"應(yīng)該指1-4個(gè)碳原子的氧醚基團(tuán)。除非另有說(shuō)明，本文使用的術(shù)語(yǔ)"氟代(V4烷氧基"應(yīng)該意指被至少一個(gè)氟原子取代的、優(yōu)選被一個(gè)氟代原子取代的如上定義的任何(V4烷氧基。適宜的實(shí)例包括但不限于-0CF3、-0CH2-CF3、-0CF2-CF2-CF2-CF3等。本文使用的符號(hào)"*"應(yīng)該指存在立構(gòu)中心。當(dāng)具體基團(tuán)被"取代"(如，苯基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基)時(shí)，則該基團(tuán)可具有獨(dú)立選自取代基列表中的一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選l-2個(gè)取代基。提及取代基時(shí)，術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"指當(dāng)多于1個(gè)這樣的取代基是可能的時(shí)候，這樣的取代基可彼此相同或不同。為了提供更簡(jiǎn)明的表述，本文給出的定量表達(dá)不用術(shù)語(yǔ)"大約"來(lái)限定。應(yīng)該理解的是，無(wú)論是否明確地使用術(shù)語(yǔ)"大約"，本文給出的每個(gè)數(shù)量均意指實(shí)際給出值，并且也意指可基于本領(lǐng)域普通技術(shù)而合理推斷得到的與這樣的給出值的近似值，其包括對(duì)這樣的給出值的實(shí)驗(yàn)和/或檢測(cè)條件而獲得的近似值。在本說(shuō)明書(shū)中、特別是在流程圖和和實(shí)施例中使用的縮寫(xiě)如下DMFN.N'-二甲基甲酰胺DMS0二甲基亞砜Et20乙醚FBS胎牛血清LDA二異丙氨基鋰1JMDS或LiHMDS六甲基二硅氮烷鋰mCPBA2_(4-氯代-2-甲基苯氧基)-丁酸NaHMDS六甲基二硅氮烷鈉Pb(0Ac4)醋酸高鉛PR黃體酮受體THF四氫呋喃T1X薄層色譜法TMS三甲基甲硅烷基TMS-C1或TMSCL三甲基甲硅烷基氯除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"由至少一種黃體酮受體介導(dǎo)的紊亂"應(yīng)該包括任何紊亂，其癥狀和/或潛在的原因可由至少一種黃體酮受體的激動(dòng)作用或拮抗作用所介導(dǎo)、治療或預(yù)防。適宜的實(shí)例包括但不限于繼發(fā)性閉經(jīng)；功能失調(diào)性出血；子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、結(jié)腸腺癌、前列腺腺癌、周期性經(jīng)血的副作用等。調(diào)節(jié)至少一種黃體酮受體的本發(fā)明化合物還用作避孕藥。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"由至少一種糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂"應(yīng)該包括任何紊亂，其癥狀和/或潛在的原因可由至少一種黃體酮受體的激動(dòng)作用或拮抗作用所介導(dǎo)、治療或預(yù)防。適宜的實(shí)例包括但不限于11型糖尿病、口服葡萄糖耐量減低、葡萄糖水平升高、X綜合征等。本文使用的術(shù)語(yǔ)"患者"指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、最優(yōu)選人。優(yōu)選的是，患者展示或經(jīng)歷過(guò)至少一種由要被治療的疾病或紊亂所導(dǎo)致的癥狀或現(xiàn)象。本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指活性化合物或藥物在被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生觀察的組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)療反應(yīng)的量，所述反應(yīng)包括緩解被治療的疾病或紊亂的癥狀。本文使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意欲包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由特定量的特定成分組合而成的任何產(chǎn)品。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有至少1個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地以對(duì)映體形式存在。當(dāng)化合物具有2個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，它們可相應(yīng)地以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。應(yīng)該理解的是，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。若化合物作為對(duì)映體存在，優(yōu)選所述對(duì)映體以對(duì)映體過(guò)量大于或等于約80%、更優(yōu)選以對(duì)映體過(guò)量大于或等于約90%、還更優(yōu)選以對(duì)映體過(guò)量大于或等于約95%、還更優(yōu)選以對(duì)映體過(guò)量大于或等于約98%、最優(yōu)選以對(duì)映體過(guò)量大于或等于約99%的量存在。同樣地，若化合物作為非對(duì)映體存在，所述非對(duì)映體以非對(duì)映體過(guò)量大于或等于約80%、更優(yōu)選以非對(duì)映體過(guò)量大于或等于約90%、還更優(yōu)選以非對(duì)映體過(guò)量大于或等于約95%、還更優(yōu)選以非對(duì)映體過(guò)量大于或等于約98%、最優(yōu)選以非對(duì)映體過(guò)量大于或等于約99%的量存在。而且，本發(fā)明化合物的某些結(jié)晶形式可以多晶形形式存在，并且這些也意欲包括本發(fā)明范圍之內(nèi)。再有，本發(fā)明的某些化合物可與水(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，并且這樣的溶劑合物也意欲包括本發(fā)明范圍之內(nèi)。依據(jù)在流程1中概述的方法，可制備R3和R4與所連接的碳原子共同形成C(O)的式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>流程1因此，在諸如LDA、LiHMDS、NaHMDS等的強(qiáng)堿的存在下，在諸如THF、乙醚、l，4-二噁烷等的有機(jī)溶劑中，于約-78t:約1(TC的溫度下、優(yōu)選于約-78t:，使適當(dāng)取代的式(V)化合物(已知化合物或由已知方法制備的化合物)與適當(dāng)選擇的鹵代三烷基甲硅烷(諸如TMSC1等)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VI)化合物。在諸如K2C03、Na2C03、NaHC03等的無(wú)機(jī)堿的存在下，在諸如己烷、氯仿、二氯甲烷等的有機(jī)溶劑中，于約-i(TC室溫的溫度下、優(yōu)選于約ot:，使式(VI)化合物與適當(dāng)選擇的氧化劑(諸如m-CPBA、環(huán)氧乙烷、過(guò)氧化氫等)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VII)化合物。在有機(jī)溶劑或混合有機(jī)溶劑(諸如甲醇/苯混合液、THF、乙醚等)中，于約0°C室溫的溫度下、優(yōu)選于約室溫，使式(VII)化合物與適當(dāng)選擇的氧化劑(諸如醋酸高鉛(Pb(0Ac)4)、高碘蛋白等)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VII)化合物。在諸如THF、乙醚、1，4-二噁烷等的有機(jī)溶劑中，于約_78"約l(TC的溫度下、優(yōu)選于約-7『C，使式(VII)化合物與適當(dāng)選擇的還原劑(諸如Zn(BH》2、硼氫化鈉、甲硼烷等)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IX)化合物。在諸如THF、乙醚、1，4-二噁烷、DMF、DMSO等的有機(jī)溶劑中，于約-20。C約室溫的溫度下、優(yōu)選于約(TC，使式(IX)化合物與適當(dāng)選擇的強(qiáng)堿(諸如NaH、KH、氨基鈉(NaNH2)、LDA等)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(X)化合物。在諸如K2C03、Na2C03、NaHC03等的無(wú)機(jī)堿的存在下，在諸如己烷、氯仿、二氯甲烷等的有機(jī)溶劑中，于約-78t:約室溫的溫度下、優(yōu)選于約-3(rC，使式(X)化合物與適當(dāng)選擇的氧化劑(諸如m-CPBA、環(huán)氧乙烷、過(guò)氧化氫等)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XI)化合物。在諸如CuCN'2LiCl、溴化銅、氯化銅等的銅鹽的存在下，在諸如THF、乙醚、1，4_二噁烷等的有機(jī)溶劑中，于約-3(TC約室溫的溫度下、優(yōu)選于約0t:，使式(XI)化合物與適當(dāng)選擇的式(XII)化合物(其為已知化合物或由已知方法制備的化合物，其中X為適當(dāng)選擇的鹵素陰離子，如溴、氯、碘等)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIII)化合物。在諸如丙酮、乙腈、THF等的有機(jī)溶劑中，于約-3(TC約50°C的溫度下、優(yōu)選于室溫，使式(XIII)化合物與稀酸(諸如HC1水溶液、對(duì)甲苯磺酸、醋酸等)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(la)化合物。依據(jù)在流程2中概述的方法，可制備R3是H、R4如本文所述的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>流程2因此，在諸如THF、乙醚、1，4-二噁烷等的有機(jī)溶劑中，于約_78"約50°C的溫度下、優(yōu)選于約-78t:，使適當(dāng)取代的式(XIII)化合物(其作為在流程l中描述的實(shí)例而制備)與適當(dāng)取代的式(XIV)化合物(其為已知化合物或由已知方法制備的化合物，其中Y為適當(dāng)選擇的鹵素陰離子，諸如溴、氯、碘等)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XV)化合物。在諸如丙酮、乙腈、THF等的有機(jī)溶劑中，在于約-3(TC約5(TC的溫度下、優(yōu)選于室溫，使式(XV)化合物與稀酸(諸如HC1水溶液、對(duì)甲苯磺酸、醋酸等)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ib)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，本發(fā)明的反應(yīng)步驟可在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中實(shí)施，所述反應(yīng)步驟也可在適宜的溶劑或溶劑系統(tǒng)混合物中實(shí)施。若制備本發(fā)明的化合物的方法中產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，則這些異構(gòu)體可通過(guò)諸如制備型層析法的常規(guī)技術(shù)分離。可將化合物制備為外消旋形式，或可通過(guò)手性合成或者拆分制備出單一的對(duì)映體。例如，可將化合物通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)拆分為作為其組分的對(duì)映體，諸如通過(guò)與諸如(-)-二-對(duì)-甲苯?；?D-酒石酸和/或(+)_二_對(duì)_甲苯酰基-L-酒石酸的光學(xué)活性酸成鹽而形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，隨后，通過(guò)分級(jí)結(jié)晶和游離堿再生。還可通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體酯或酰胺，隨后用色譜法分離并去除手性助劑，從而將該化合物拆分?；蛘?，可使用手性HPLC柱拆分該化合物。在制備本發(fā)明化合物的任何方法中，可有必要和/或需要保護(hù)在任何相關(guān)分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。此可通過(guò)常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述保護(hù)基團(tuán)諸如在直析,化學(xué)中的保護(hù)某團(tuán)(ProtectiveG麗Dsin0r咖icChemistry)，J.F.W.McOmie編著，Plenum出版社，1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,有析,合成中的保護(hù)某團(tuán)(ProtectiveGrowsinOrganicSynthesis),TohnWiley&Sons,1991中描述的那些。可在方便的后續(xù)階段中采用本領(lǐng)域已知方法去除所述保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包含本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，這樣的前藥應(yīng)為該化合物的功能性衍生物，其易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需化合物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語(yǔ)"給予"應(yīng)包括用如下化合物治療所描述的多種紊亂具體公開(kāi)的化合物或可未具體公開(kāi)、但在給予患者后在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物。選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)程序，在例如"前藥的設(shè)計(jì)，，(〃DesignofProdrugs")，H.B皿dgaard編著，Elsevier,1985中描述。為了應(yīng)用在藥物中，本發(fā)明化合物的鹽被是指無(wú)毒性的"藥學(xué)上可接受的鹽"。然而，其它的鹽可用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可例如通過(guò)將所述化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合而形成，所述酸諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸的部分，則其適宜的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，例如，鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如，f丐鹽或鎂鹽；以及與適宜的有機(jī)配體所形成的鹽，例如季銨鹽。因而，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸H樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、擰檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)羥基乙酰氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲硝酸鹽、甲硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、撲酸(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8_氯茶堿鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。可用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的代表性的酸和堿包括如下酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、?；陌被?、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4_乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸(D-glucoronicacid)、L-谷氨酸、a_氧代_戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)_L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋(píng)果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘_2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸、(+)_卜酒石酸、硫氰酸、對(duì)-甲苯磺酸和十一碳烯酸；禾口堿，包括氨、L-精氨酸、N-芐基苯乙胺(benethamine)、N，N'-二芐基乙二胺(benzathine)、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)_乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、lH-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨基丁三醇和氫氧化鋅。本發(fā)明還包括含一個(gè)或多個(gè)式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。依據(jù)常規(guī)藥用組合技術(shù)，通過(guò)將一種或多種化合物與藥用載體精細(xì)混合，可制備包含一種或多種本文描述的、作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥用組合物。依據(jù)所要給藥的途徑(如，口服、胃腸外)不同，可使用廣泛類型的載體。因而，對(duì)于液體口服制劑，諸如混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，諸如粉劑、膠囊劑和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。也可將固體口服制劑用諸如糖的物質(zhì)進(jìn)行包衣，或者進(jìn)行腸溶包衣，以調(diào)節(jié)主要吸收部位。對(duì)于胃腸外給藥，載體將通常由可加入增加溶解性或保存性的滅菌水或其它成分組成。也可利用水性載體連同適當(dāng)?shù)奶砑觿┮黄?，制備可注射的混懸劑或溶液劑。為了制備本發(fā)明藥用組合物，依據(jù)常規(guī)藥用組合技術(shù)，將作為活性成分的一種或多種本發(fā)明化合物與藥用載體精細(xì)混合，依據(jù)所要給藥(例如，口服或胃腸外(諸如肌內(nèi)))的制劑的不同，可使用廣泛類型的載體。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用任何有用的藥用介質(zhì)。因而，對(duì)于液體口服制劑，例如，混懸劑、酏劑和溶液劑，適宜的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于固體口服制劑，例如，粉齊U、膠囊齊U、膠囊形片劑、軟膠囊和片劑，適宜的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于給藥，片劑和膠囊劑代表最有優(yōu)勢(shì)的口服劑量單位形式，其中在此情況下顯然采用固體藥用載體。如果需要，可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行糖包衣或腸溶包衣。對(duì)于胃腸外給藥，載體將通常包括滅菌水，通過(guò)其可包括例如為了諸如增加溶解性或?yàn)榱朔栏康牡钠渌煞帧Ｒ部芍苽淇勺⑸涞幕鞈覄?，在此情況下可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。本文的藥用組合物在每劑量單位(例如，片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙等)中，應(yīng)包含傳遞上述有效劑量所需的活性成分量。本文的藥用組合物每劑量單位(例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙等)中，應(yīng)含有約50-100mg，并可以以約0.l-5.0mg/kg/天、優(yōu)選約0.5-2.5mg/kg/天的劑量給出。然而，劑量可依患者的需求、被治療的病癥的嚴(yán)重程度和所用的化合物的不同而異?？刹捎妹刻旖o藥或者周期后給藥的應(yīng)用方式。優(yōu)選這些組合物為單位劑型，所述單位劑型為諸如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、滅菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、針劑、自動(dòng)注射器裝置或栓劑；用于口腔的胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥或用于吸入或噴射給藥的劑型。或者，組合物可以為適于每周給藥一次或每月給藥一次的形式；例如，活性化合物的不溶性鹽，諸如癸酸鹽，可適于提供用于肌肉注射的貯庫(kù)制劑。為了制備固體組合物，諸如片劑，將主要的活性成分與藥用載體，例如諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二氫鈣或樹(shù)膠的常規(guī)壓片配料以及諸如水的其它的藥用稀釋劑混合，形成含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提及這些預(yù)制劑組合物為均勻的時(shí)候，指的是活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中，以致于可將組合物容易地細(xì)分為等效劑型，諸如片劑、丸劑和膠囊劑。然后，將該固體預(yù)制劑組合物細(xì)分為含O.i-約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型?？蓪?duì)新的組合物的片劑或丸劑進(jìn)行包衣或其它形式的組合，以提供具有延長(zhǎng)作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可由內(nèi)劑量成分和外劑量成分組成，后者以包封前者的形式存在。可通過(guò)腸溶層將此兩種成分隔開(kāi)，腸溶層的作用是阻止在胃中崩解和允許內(nèi)成分完整地進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用于這樣的腸溶層或包衣，此類材料包括許多聚合酸，與諸如蟲(chóng)膠、十六烷基醇和乙酸纖維素的材料。可摻入新的本發(fā)明組合物用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液劑、適當(dāng)加香的糖漿劑、水性或油性混懸劑和添加了可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的加香的乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶媒(vehical)。用于水性混懸劑的適宜的分散劑或懸浮劑包括合成的和天然的樹(shù)膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、褐藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。也可采用包含任何本文定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物以實(shí)施本發(fā)明的治療方法。藥用組合物可含有約O.lmg-500mg、優(yōu)選約50-100mg的化合物，并且可被制成適于所選擇的給藥模式的任何形式。載體包括必需的惰性藥用賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適于口服給藥的組合物包括固體形式，諸如丸劑、片劑、囊片劑、膠囊劑(各自包括速釋、延時(shí)釋放和持續(xù)釋放的制劑)、顆粒劑和粉劑和液體形式，諸如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外給藥的形式包括滅菌溶液劑、乳劑和混懸劑。有利的是，可將本發(fā)明化合物以單個(gè)每日劑量形式給藥，或每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次劑量給藥。此外，可以經(jīng)鼻內(nèi)的形式經(jīng)由局部使用適宜的鼻內(nèi)工具給予本發(fā)明化合物，或經(jīng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的透皮貼片給予本發(fā)明化合物。為了以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)給藥方案中的劑量給予當(dāng)然將是連續(xù)的而非間歇性的。例如，片劑或膠囊劑形式的口服給藥，可將活性藥物成分與口服無(wú)毒性的藥學(xué)上可接受的惰性載體，諸如乙醇、丙三醇、水等組合。而且，當(dāng)想要或必需時(shí)，也可將適宜的粘合劑；潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑摻入該混合物中。適宜的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、諸如葡萄糖或P-乳糖的天然糖、玉米甜味素、天然或合成樹(shù)膠(諸如阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。在經(jīng)適當(dāng)調(diào)味的助懸劑或分散劑(諸如合成和天然樹(shù)膠，例如黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、甲基纖維素等)中形成液體。對(duì)于胃腸外給藥，滅菌混懸劑和溶液劑是需要的。在需要靜脈給藥時(shí)，使用一般含適宜的防腐劑的等滲制劑。為了制備本發(fā)明藥用組合物，依據(jù)常規(guī)的制藥化合技術(shù)，將作為活性成分的式(I)化合物與藥用載體精細(xì)混合，依據(jù)所需給藥制劑的形式的不同(如口服或胃腸外)，可取用廣泛的形式的載體。適宜的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域?yàn)楣娝煜?。?duì)于這些藥學(xué)上可接受的載體的描述可在由美國(guó)藥學(xué)會(huì)(AmericanPharmaceuticalAssociation)禾P英國(guó)藥學(xué)會(huì)(thePharmaceuticalSocietyofGreatBritain)出版的《藥用賦形劑手冊(cè)》(IMHandbookofPharmaceuticalExci。ients)中找至lj。已在眾多出版物中描述配制藥用組合物的方法，所述出版物有諸如由MarcelDekker，Inc.出版的"藥用齊ll型片劑，，(Pharmaceuticaldosageforms:Tablets)，第二版，修訂并擴(kuò)充,巻1-3，Lieberman等編輯:"藥用劑型胃腸外藥物"(Pharmaceuticaldosageforms:ParenteralMedications),巻1-2，由Avis等編輯:和藥用劑型分散系統(tǒng)(Pharmaceuticaldosageforms-DisperseSystems)，巻1_2，由Lieberman等編車茸。只要需要治療本文描述的紊亂，就可以依據(jù)基于本領(lǐng)域的給藥方案將本發(fā)明化合物在任何前述組合物中給予。本產(chǎn)物的每日劑量可在很大范圍內(nèi)變化，從每日每成人O.Ol1，000mg。對(duì)于口服給藥，優(yōu)選以含有以下劑量的片劑形式提供組合物0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg的活性成分，用于對(duì)待治療病人的劑量的癥狀性調(diào)節(jié)。通常以每日約0.Olmg/kg體重約300mg/kg體重的劑量水平提供藥物的有效量。優(yōu)選劑量范圍為每日約0.5約5.0mg/kg體重，最優(yōu)選每日約1.0約3.0mg/kg體重?？蓪⑺龌衔镆悦咳誰(shuí)-4次的方案給予。最佳給藥劑量可易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并且將依所使用的具體化合物、給藥模式、制劑的強(qiáng)度、給藥模式和疾病病癥的進(jìn)展而變化。另外，與被治療的特定病人有關(guān)的因素可產(chǎn)生調(diào)整劑量的需求，所述因素包括病人年齡、體重、飲食和給藥次數(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到采用適宜的、已知的和通?？山邮艿募?xì)胞和/或動(dòng)物模型所進(jìn)行的體內(nèi)和體外試驗(yàn)，均可預(yù)測(cè)受試化合物治療或預(yù)防所述紊亂的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)意識(shí)到人的臨床試驗(yàn)包括對(duì)健康的患者和/或那些患已知紊亂的患者進(jìn)行的人體初期試驗(yàn)(first-in-human)、劑量范圍和效能試驗(yàn)，可依據(jù)臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟悉的方法完成。下面的實(shí)施例為幫助理解本發(fā)明而提出，并不意欲且不應(yīng)該被解釋為對(duì)在本文所附權(quán)利要求中的本發(fā)明有任何方式的限制。在下面的實(shí)施例中，某些合成產(chǎn)物是作為已經(jīng)分離的殘余物列出的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，術(shù)語(yǔ)"殘余物"不限制被分離的產(chǎn)物所處的物理狀態(tài)，并可包括，例如，固態(tài)物、油狀物、泡沫狀物、膠狀物、糖漿狀物等。實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>氬氣條件下，于-78°C(干冰/丙酮浴)經(jīng)注射器向<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(EX1)式(EX1)化合物(1.57g，5.0,1)的干燥THF澄清溶液(15ml)中滴加LDA(2.0MTHF溶液，l.1當(dāng)量，5.5mmol，2.8mL)。滴加完畢后，在_78°C下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，接下來(lái)加入TMSC1(經(jīng)再蒸餾，1.5當(dāng)量，5.5mmo1，0.81g)。在_78"下，將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)1小時(shí)加熱至室溫。在室溫下，用飽和NaHC03溶液淬滅反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取(3X25mL)。將合并的有機(jī)溶劑用無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾、真空濃縮、并經(jīng)硅膠色譜柱純化，得到無(wú)色液態(tài)標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz，CDC13):S5.39—5.33(1H，m)，4.32—4.28(1H，m)，3.78(4H，s)，2.39-2.28(1H，m)，2.06—1.83(5H，m)，1.83—1.68(2H，m)，1.68—1.53(4H，m)，1.41—1.32(2H，m)，1.12-0.99(2H，m)，0.59(3H，s)，0.00(9H，s)MS(387，M++1).實(shí)施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>氬氣條件下，向?qū)嵤├?中制備的化合物(13.0,1,5.20g)、NaHC03(130.0,1，10.90g)的己烷(300mL)懸濁液中，多次加入m-CPBA(13.Ommol，3.OOg)。粗反應(yīng)混合物用Celite⑧過(guò)濾，然后在真空中濃縮得到白色泡沫狀粗產(chǎn)品。將所述粗原料經(jīng)硅膠色譜柱純化(Rf0.4，l:l乙酸乙酯/己烷)。收集起始原料下面的流分并溶于己烷(300mL)中。然后向所得混合物中一次性加入K^03(10.0g)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時(shí)。通過(guò)色譜柱分離出作為殘余物的標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz，CDC13):S5.59—5.53(1H，m)，4.43—4.38(1H，m)，3.97(4H，s)，2.58-2.48(1H，m)，2.39—2.33(1H，m)，2.32—2.28(1H，m)，2.28—2.08(4H，m)，2.08—1.99(3H，m)，1.98-1.86(1H，m)，1.84—1.74(3H，m)，1.55(1H，brs)，1.38—1.22(1H，m)，0.97(3H，s)MS(331，M++H).實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在(TC下，向?qū)嵤├?中制備的化合物(4.8mmol，1.58g)的甲醇(40mL)和苯(40mL)的1:l混合液中的溶液中一次性加入Pb(0Ac)4(7.5mmol，3.34g)。將所得混合物攪拌30分鐘，并且通過(guò)TLC進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直到起始原料消失。在確認(rèn)反應(yīng)完成后，在反應(yīng)混合物中加入Celite⑧,然后再用乙酸乙酯和己烷的20X溶液稀釋。將所得混合物通過(guò)一薄層的硅膠過(guò)濾。將濾液真空濃縮并經(jīng)色譜柱純化，得到作為殘余物的標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz，CDC13):S9.71(1H，t，J=2.0Hz)，5.59-5.54(1H，m)，3.99(4H，s)，3.65(3H，s)，2.69—2.62(1H，m)，2.58—2.41(2H，m)，2.36—2.31(2H，m)，2.29—2.25(2H，m)，2.24-2.08(3H，m)，2.02_1.94(1H，m)，1.90—1.75(4H，m)，1.35—1.23(1H，m)，1.11(3H，s).MS(361，M++H).實(shí)施例4氬氣條件下，于_78°C向?qū)嵤├?中所制備的化合物(4.4mmo1，1.51g)的干燥THF溶液(50ml)中滴加Zn(BH4)2(10.OmL，O.35-0.40M)。添加完畢后，將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)30分鐘升溫到_30°C。在_30°CT，用飽和NaHC03溶液淬滅反應(yīng)混合物。將所得兩相反應(yīng)混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取(3X20mL)。將合并的有機(jī)溶劑用無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到殘余物，將其經(jīng)硅膠色譜柱進(jìn)行純化，得到作為殘余物的標(biāo)題化合物。4NMR(400MHz，CDC13):S5.61-5.51(1H，m)，3.99(4H，s)，3.71(3H，s)，3.68-3.58(2H，m)，2.62—2.47(2H，m)，2.30—2.25(2H，m)，2.24—2.09(3H，m)，2.08—2.05(3H，m)，1.85-1.76(2H，m)，1.75—1.68(2H，m)，1.62—1.51(3H，m)，1.10(3H，s)MS(363，M++H).實(shí)施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在室溫下，向?qū)嵤├?中制備的化合物(2.3mmol，0.80g)的THF(20mL)和水(20mL)的l:l混合液的溶液中一次性加入NaHC03。將所得混合物攪拌20小時(shí)直至起始原料消失。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋(50mL)，用飽和食鹽水洗(lOmL)，接著再用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。將合并的有機(jī)層用無(wú)水MgS(^干燥，真空濃縮，得到作為殘余物的粗產(chǎn)品。該粗原料可直接應(yīng)用到下一反應(yīng)步驟中而無(wú)需進(jìn)一步純化。力NMR(400MHz，CDC13):S5.63—5.57(m，1H)，4.56—4.48(1H，m)，4.34—4.24(1H，m)，3.99(4H，s)，2.59—2.39(3H，m)，2.30—2.13(4H，m)，2.06—1.92(4H，m)，1.88—1.68(5H，m)，l.21(3H，s)MS(331，M++H).實(shí)施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在-30°C(干冰/丙酮浴)下，向?qū)嵤├?中制備的化合物(0.330g，1.Ommol)、碳酸氫鈉(0.113g，2.0mmo1)的二氯甲烷(25mL)懸濁液中滴加間_氯過(guò)苯甲酸(m-CPBA，70%，0.493g，2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)澄清溶液。添加完畢后，將反應(yīng)混合物在_30°C下攪拌12小時(shí)。然后用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)混合物。然后所得混合物用二氯甲烷(20mL)萃取3次。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)處理并用二氯甲烷萃取(3X20mL)。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到無(wú)色液態(tài)粗產(chǎn)品，將其經(jīng)硅膠色譜柱進(jìn)一步純化(Rf0.3，l:l乙酸乙酯/己烷)，得到作為殘余物的標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz，CDC13):S6.08—6.07(1H，m)，4.52—4.42(1H，m)，4.29—4.18(1H，m)，4.02-3.86(4H，m)，2.52—1.59(14H，m)，1.21(3H，s)[M+H]347.實(shí)施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在(TC下，向4-N，N-二甲基氨基苯基溴化鎂(0.5MTHF溶液，1.Ommol，2.OmL)的THF溶液中加入THF可溶的CuCN'2LiCl(氰化銅45mg，0.5mmo1，氯化鋰44mg，1.Ommol，THF3mL)澄清溶液。將所得混合物在Ot:下攪拌5分鐘，然后立即加入含有實(shí)施例6中制備的化合物的THF溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物在(TC下攪拌0.5小時(shí)，然后讓其經(jīng)0.5小時(shí)升溫到室溫。用飽和氯化銨溶液(lOmL)淬滅反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到淡黃色液態(tài)粗產(chǎn)品。將淡黃色粗產(chǎn)品用l:1:1的苯/乙醚/二氯甲烷經(jīng)硅膠柱色譜法(Rf0.2)純化，得到無(wú)色液態(tài)標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz，CDC13):S7.07(2H，d，J=8.6Hz)，6.65(2H，d，J=8.6Hz)，4.49—4.41(1H，s)，4.36(1H，s)，4.29—4.21(2H，m)，2.91(6H，s)，2.58—2.49(1H，m)，2.38-2.18(2H，m)，2.09—1.92(4H，m)，1.86—1.52(6H，m)，1.44—1.32(2H，m)，1.28—1.23(IH，m)，0.84(3H，s)[M+H]466.實(shí)施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在-78。C下，向?qū)嵤├?中制備的化合物(0.lmmol，46mg)的干燥THF溶液(5mL)中加入0.5M的1-丙炔基溴化鎂溶液(1.OMTHF溶液，0.2mL，0.lmmol)。然后，將反應(yīng)混合物在-7『C下攪拌0.5小時(shí)。用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅反應(yīng)混合物。將所得混合物用乙酸乙酯萃取(3X10mL)。將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到黃色液態(tài)粗產(chǎn)品。將該粗產(chǎn)品直接用于下一步驟而無(wú)需純化。實(shí)施例911-(4_二甲氨某-苯某)-l-羥某-12a-甲某_1_丙_1_炔某_1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,11,12,12a-十二氡-2-氧雜-蓋-8-酮在室溫下，向?qū)嵤├?中制備的化合物的丙酮溶液(5mL)中，加入3N鹽酸(0.lmL)，然后在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)混合物。減壓除去丙酮，用乙酸乙酯萃取水層(3X10mL)。將合并的有機(jī)層用無(wú)水MgS(^干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，CDC13):S7.00(2H，d，J=8.8Hz)，6.65(2H，d，J=8.8Hz)，5.78(1H，s)，5.20—5.29(1H，m)，4.38—4.33(1H，m)，4.24—4.20(1H，m)，2.92(6H，s)，2.83-2.77(2H，m)，2.65—2.32(6H，m)，2.19—1.98(3H，m)，1.91—1.85(2H，m)，1.80—1.68(1H，m)，1.58(3H，s)，1.29—1.14(m，2H)，0.74(3H，s)[M+H]446.實(shí)施例1011-(4_二甲氨某-苯某)-12a_甲某-3,4,4a,5,6,9,10,ll,12,12a-十二氡-4bH-2-氧雜-笠-l,8-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在室溫下，向?qū)嵤├?中制備的化合物(41mg，0.lmmol)的丙酮溶液(5mL)中加入3N鹽酸(0.lmL)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)混合物。減壓除去丙酮，用乙酸乙酯萃取水層(3X10mL)。將合并的有機(jī)層用無(wú)水MgS(^干燥，過(guò)濾，真空濃縮，得白色固態(tài)標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz，CDC13):S7.04(2H，d，J=8.6Hz)，6.66(2H，d，J=8.6Hz)，5.79(1H，s)，4.52-4.44(1H，m)，4.40-4.35(1H，m)，4.34-4.24(1H，m)，2.92(6H，s)，2.86-2.78(1H，m)，2.66—2.52(3H，m)，2.48—2.32(3H，m)，2.19—2.08(2H，m)，1.98—1.91(1H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.69-1.30(2H，m)，1.26(3H，s)[M+H]406.實(shí)施例11制備Zn(B!ih氬氣條件下，將NaBH4(200mmol，7.56g)懸浮在THF中(lOOmLTHF)并冷卻到0°C。用滴液漏斗滴加ZnCl2(200mL，THF中0.5M)。添加完畢后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)，然后靜置過(guò)夜，并輕輕移入其它容器中。將所得混合物用異丁醛滴定至終濃度為0.40M。實(shí)施例12制備THF可溶的CuCNLiCl溶液將氯化鋰(2.0當(dāng)量/CuCN)在高真空下用熱風(fēng)器干燥2分鐘，然后在正壓干燥氮?dú)鈿夥障吕鋮s至室溫。在空氣中稱量氰化銅(1.0當(dāng)量)并快速轉(zhuǎn)移至長(zhǎng)頸瓶中。加入干燥THF，將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，直至得到淡綠色均勻溶液。實(shí)施例13T47D人乳腺癌細(xì)朐測(cè)驚將T47D人乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)于不含酚紅(Invitrogen)、含10%(v/v)熱滅活胎牛血清(FBS;Hyclone)、1%(v/v)青霉素-鏈霉素(Invitrogen)、1%(w/v)谷氨酰胺(Invitrogen)和10mg/mL胰島素(Sigma)的RPMI培養(yǎng)基中。溫育條件為37。C、濕度5%(v/v)的二氧化碳環(huán)境中。以每孔10，000個(gè)細(xì)胞將細(xì)胞置于96-孔組織培養(yǎng)板的測(cè)定培養(yǎng)基[不含酚紅(Invitrogen)、含5%(v/v)活性炭處理的FBS(Hyclone)和1%(v/v)青霉素-鏈霉素(Invitrogen)的RPMI培養(yǎng)基]中。兩天后，輕輕倒出培養(yǎng)基，并加入受試化合物或?qū)φ瘴?，使終濃度為新鮮分析培養(yǎng)基中含O.1%(v/v)二甲亞砜。24小時(shí)后，采用SEAP試劑盒(BDBiosciencesClontech，PaloAlto，CA)進(jìn)行堿性磷酸酶測(cè)定。迅速輕輕倒出培養(yǎng)基，并于室溫用5%(v/v)福爾馬林(Sigma)固定細(xì)胞30分鐘。用室溫的Hank's緩沖鹽水溶液(Invitrogen)洗滌細(xì)胞一次。然后加入等體積(0.05mL)的IX稀釋緩沖液(DilutionBuffer)、測(cè)定緩沖液和1:20底物/增強(qiáng)劑混合物。于黑暗中、室溫下溫育1小時(shí)后，將溶解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到白色96-孔板(Dynex)中，用LuminoSkanAscent(ThermoElectron,Woburn，MA)讀取發(fā)光值。依據(jù)所描述的方法對(duì)本發(fā)明的代表化合物進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表2。表2:生物學(xué)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例14作為口服組合物的特別的實(shí)施方案，將lOOmg在實(shí)施例1中制備的化合物#8與充分粉碎的乳糖配混，獲得580-590mg的總量以填充0號(hào)硬明膠膠囊。在前述的說(shuō)明書(shū)中用為闡述性目的而提供的實(shí)例教授了本發(fā)明原理，應(yīng)該理解本發(fā)明的實(shí)施包括所有通常的變化、改變和/或修正，這些也被納入所附權(quán)利要求及它們的等價(jià)物的范圍之內(nèi),權(quán)利要求式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥其中R1選自氫、-NRARB、-O-RA、-S-RA和-SO2-RA；其中RA和RB各自獨(dú)立選自氫和C1-4烷基；R3為-OH；R4選自-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、-C2-4烯基-OH、-C2-4烯基-CF3、-C2-4炔基、-C2-4炔基-CF3和-C2-4炔基-苯基；其中所述苯基不論是單獨(dú)的或作為取代基的一部分，被1-2個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代鹵素、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；或者R3和R4與所連接的碳原子共同形成C(O)。F2008800153495C00011.tif2.權(quán)力要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中R1選自-NRARB、-0-Ra、-S-Ra和-S02-RA;其中RA和RB各自獨(dú)立選自氫和C卜4烷基；R3為-OH;R4選白(V4焼基、-(V4焼基-0H、氟代C卜4焼基、。2—4條基、-C2—4條基-0H、-C2—4條基-CF3、C2—4炔基、_C2—4炔基-CF3和-C2—4炔基-苯基；其中所述苯基被1-2個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基任選取代鹵素、C卜4烷基、氟代C卜4烷基、(V4烷氧基和氟代(V4烷氧基；或者R3和R4與所連接的碳原子共同形成C(O)。3.權(quán)力要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中R1為-NRARB;RA和RB各自獨(dú)立選自鹵素、甲基、乙基；^為羥基；并且W選自C2—4炔基;或者R3和R4與所連接的碳原子共同形成C(O)。4.權(quán)力要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中R1為-NRARB;RA和RB相同，并且選自鹵素、甲基、乙基；^為羥基；并且W選自C2—4炔基。5.權(quán)力要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其中R1為-NRARB;RA和RB相同，并且選自鹵素、甲基；R3和R4與所連接的碳原子共同形成C(O)。6.權(quán)力要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其選自11-(4-二甲氨基-苯基)-12a-甲基-3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a-十二氫-4bH-2-氧雜-篇-l，8-二酮；11-(4-二甲氨基-苯基)-l-羥基-12a-甲基-l-丙-l-炔基-l，3，4，4a，4b，5，6，9，10，11，12，12a-十二氫-2-氧雜-篇-8-酮。7.藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求l的化合物。8.藥用組合物，其通過(guò)將權(quán)利要求l的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合而制備。9.用于制備藥用組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求l的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。10.治療由黃體酮受體或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。11.避孕方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述由黃體酮受體介導(dǎo)的紊亂選自繼發(fā)性閉經(jīng)；功能失調(diào)性出血；子宮平滑肌瘤；子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、結(jié)腸腺癌、前列腺腺癌和周期性經(jīng)血的副作用。13.權(quán)利要求10的方法，其中所述由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂選自II型糖尿病、口服葡萄糖耐量減低、血液葡萄糖水平升高和X綜合征。14.治療由黃體酮受體或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的紊亂的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求7的組合物。15.權(quán)利要求1的化合物在制備如下藥物中的應(yīng)用用于在有需要的患者中治療(a)繼發(fā)性閉經(jīng)；(b)功能失調(diào)性出血；(C)子宮平滑肌瘤；(d)子宮內(nèi)膜異位；(e)多囊性卵巢綜合征；(f)子宮內(nèi)膜癌、(g)卵巢癌、(h)乳腺癌、(i)結(jié)腸癌、(j)前列腺癌、(k)卵巢腺癌、(1)乳腺腺癌、(m)結(jié)腸腺癌、(n)前列腺腺癌、(o)周期性經(jīng)血的副作用、(p)II型糖尿病、(q)口服葡萄糖耐量減低、(r)血液葡萄糖水平升高、(s)X綜合征的藥物，或(t)用于在有需要的對(duì)象中避孕的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及新型甾族衍生物、含有它們的藥用組合物以及它們?cè)谥委熡芍辽僖环N黃體酮受體或糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)的紊亂和病癥中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P15/00GK101720321SQ200880015349公開(kāi)日2010年6月2日申請(qǐng)日期2008年3月6日優(yōu)先權(quán)日2007年3月7日發(fā)明者N·F·賈因,N·陳,Z·隋申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司