專利名稱：：Gaba類似物的前藥、及其組合物的應(yīng)用的制作方法GABA類似物的前藥、及其組合物的應(yīng)用本發(fā)明是申請(qǐng)日為2002年6月11日的中國(guó)專利申請(qǐng)02814572.O的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的發(fā)明名稱為"GABA類似物的前藥、及其組合物的應(yīng)用"。本申請(qǐng)要求35U.S.C.§119(e)要求2001年6月11日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/297,521、2001年6月14日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/298，514和2002年3月19日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/366，090的利益，本文引用這些獻(xiàn)作為參考。1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及GABA類似物的前藥，GABA類似物前藥的藥物組合物，GABA類似物的前藥的制備方法，GABA類似物前藥和GABA類似物前藥的藥物組合物的應(yīng)用方法。更為具體地，本發(fā)明涉及加巴噴丁和pregabalin的前藥，加巴噴丁和pregabalin的前藥的藥物組合物，加巴噴丁和pregabalin的前藥的制備方法，加巴噴丁和pregabalin的前藥和加巴噴丁和pregabalin的前藥的藥物組合物的應(yīng)用方法。2.
背景技術(shù)：
：Gamma(〃/)-氨基丁酸(〃GABA〃)是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種主要抑制性遞質(zhì)。GABA沒(méi)有從血流中被有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到腦(即GABA沒(méi)有有效地跨過(guò)血-腦屏障)。因此，腦細(xì)胞實(shí)質(zhì)上提供了所有的在腦中發(fā)現(xiàn)的GABA(BABA是通過(guò)谷氨酸與褲酸吡哆醛的脫羧作用而生物合成的)。GABA通過(guò)與特定的膜蛋白(即GABAA受體)結(jié)合而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，從而導(dǎo)致離子通道開(kāi)放。氯化物離子進(jìn)入并通過(guò)離子通道導(dǎo)致受體細(xì)胞的超極化，從而防止將神經(jīng)脈沖傳遞到其它細(xì)胞。已在癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)疾病(如多發(fā)性硬化、動(dòng)作性震顫、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)、恐慌、焦慮、抑郁、酒精中毒和躁狂行為)的個(gè)體中觀察到低水平的GABA。關(guān)于多種常見(jiàn)病癥和/或常見(jiàn)醫(yī)學(xué)疾病的低GABA水平的提示激發(fā)了對(duì)具有優(yōu)于GABA的藥學(xué)性能(例如透過(guò)血腦屏障的能力)的GABA類似物制備的濃厚興趣。因此，已在本領(lǐng)域中合成了多種具有重要的藥學(xué)性能的GABA類似物(例如參見(jiàn)Satzinger等人，美國(guó)專利4，024，175;Silverman等人，美國(guó)專利5,563，175;Horwell等人，美國(guó)專利6,020,370;Silverman等人,美國(guó)專利6，028，214;Horwell等人，美國(guó)專利6，103,932;Silverman等人，美國(guó)專利6，117，906;Silverman,國(guó)際公開(kāi)W092/09560;Silverman等人，國(guó)際公開(kāi)WO93/23383;Horwell等人，國(guó)際公開(kāi)WO97/29101，HORWELL等人，國(guó)際公開(kāi)WO97/33858;Horwell等人，國(guó)際公開(kāi)WO97/33859;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO98/17627;Guglietta等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/08671;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)W099/21824;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)W099/31057;Belliotti等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/31074;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)W099/31075;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/61424;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO00/15611;Bryans,國(guó)際公開(kāi)WO00/31020;Bryans等人,國(guó)際公開(kāi)WO00/50027:和Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO02/00209)。例如藥學(xué)上重要的GABA類似物包括以上所示的加巴噴丁(1)、pregabalin(2)、氨己烯酸(3)和巴氯芬(4)。加巴噴丁是一種可以通過(guò)血腦屏障的親脂性GABA類似物，自1994年以來(lái)它已用于臨床治療癲癇。加巴噴丁還可能具有對(duì)以下疾病的有用的治療作用慢性痛癥(例如神經(jīng)病性疼痛、肌肉和骨骼疼痛)、精神病(例如恐慌、焦慮、抑郁、酒精中毒和躁狂行為)、運(yùn)動(dòng)疾病(例如多發(fā)性硬化、動(dòng)作性震顫、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)等(Mag畫(huà)，加？e兩,a，1999,40:S66-S72)。目前，加巴噴丁還用于臨床控制神經(jīng)病性疼痛。在疼痛和癲癇的臨床模型中具有比加巴噴丁更大療效的pregabalin現(xiàn)處于III期臨床試驗(yàn)階段。許多GABA類似物的一個(gè)重要問(wèn)題是Y-氨基與羧基官能團(tuán)發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)形成Y-內(nèi)酰胺，其實(shí)例如以下的加巴噴丁。由于y-內(nèi)酰胺(5)的毒性，它的形成給加巴噴丁制劑帶來(lái)嚴(yán)重的困難。例如加巴噴丁的毒性(LDs。，小鼠)大于8000mg/kg,而對(duì)應(yīng)的內(nèi)酰胺(5)的毒性(LD5。，小鼠)為300mg/kg。因此，由于安全的原因，必須使在GABA類似物的合成和/或GABA類似物或GABA類似物的組合物的制劑和/或儲(chǔ)存過(guò)程中副產(chǎn)物如內(nèi)酰胺的形成最小化(特別是在加巴噴丁的情況下)。已通過(guò)應(yīng)用特定的附加純化步驟、對(duì)藥物組合物中的助劑材料的精確選擇和謹(jǐn)慎的控制步驟(Augurt等人，美國(guó)專利6，054，482)部分克服了GABA類似物的內(nèi)酰胺污染問(wèn)題，特別是在加巴噴丁的情況下的內(nèi)酰胺污染問(wèn)題。但是，防止內(nèi)酰胺污染的嘗試在GABA類似物如加巴噴丁或其組合物的合成或儲(chǔ)存方面并沒(méi)有完全獲得成功?？焖俚南到y(tǒng)清除率是許多GABA類似物、包括加巴噴丁的另一個(gè)重要的問(wèn)題，因此需要頻繁地服藥以保持系統(tǒng)循環(huán)中的治療和預(yù)防濃度(Bryans等人，Med.Res.REV.，1999,19,149-177)。每天施用三次300-600mg劑量的加巴噴丁的服藥方案一般用于抗驚厥治療。更高的劑量(1800-3600mg/天分開(kāi)的劑量)一般用于治療神經(jīng)病性痛癥。持續(xù)釋放制劑是快速的系統(tǒng)清除率的一個(gè)常規(guī)解決方案，它對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的(例如參見(jiàn)"Re邁ington，sPharmaceuticalSciences,"PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience,17THEdition,1985)。滲透遞送系統(tǒng)也是已知的藥物持續(xù)遞送的方法(例如參見(jiàn)Ve而等人，DrugDev.Ind.Ph國(guó).，2000,26:695-708)。許多GABA類似物、包括加巴噴丁和pregabalin不通過(guò)大腸吸收。相反，這些化合物一般在小腸中被大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)劑("LNAA")吸收(Jezyk等人，Pharm.RES.，1999,16,519-526)。常規(guī)劑型的通過(guò)胃腸道的近端吸收區(qū)域的快速通道阻礙了將持續(xù)釋放技術(shù)成功地應(yīng)用于許多GABA類似物。因此，非常需要有效的GABA類似物的持續(xù)釋放方案，以將由于這些化合物的快速系統(tǒng)清除率而導(dǎo)致的服藥頻率的增加最小化。還需要基本上純的并在制劑或儲(chǔ)存過(guò)程中不自發(fā)地內(nèi)酰胺化的純GABA類似物，(特別是加巴噴丁和pregablin類似物)。3.發(fā)明概述本發(fā)明通過(guò)提供GABA類似物的前藥、GABA類似物的前藥的藥物組合物和GABA類似物的前藥的制備方法而致力于這些和其它需要。本發(fā)明還提供GABA類似物的前藥的應(yīng)用方法，和將GABA類似物的前藥的藥物組合物用于治療或預(yù)防常見(jiàn)疾病和/或病癥的方法。重要地，本發(fā)明提供的前藥可以具有顯箸的具體應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的藥學(xué)優(yōu)點(diǎn)。首先，本發(fā)明提供的GABA類似物的前藥的基元一般在體內(nèi)是不穩(wěn)定的(即在從患者上清除前藥之前通過(guò)酶促或化學(xué)方法裂解產(chǎn)生大量的GABA類似物)。第二，通過(guò)從前藥上裂解基元而提供的基元衍生物和它的任何代謝物在根據(jù)一般遵循GABA類似物的服藥方案施用于哺乳動(dòng)物時(shí)一般無(wú)毒。本發(fā)明的化合物具有一個(gè)與GABA類似物的y氨基相連的基元。此基元可以與GABA類似物的Y氨基直接相連，或者任選可以與a-氨基酸基元的氨基或a-羥基酸基元的羥基相連，所述基元自身與GABA類似物的Y氨基相連。本發(fā)明的化合物還可以具有與GABA類似物的羧基相連的基元。羧基基元一般為醋或疏酯基。大量的酯或疏酯基可以用于形成羧基基元。因此，本發(fā)明的化合物可以包括多至4個(gè)基元，包括依次與y氨基相連的1個(gè)羧基基元和至多3個(gè)氨基基元(即，因此使各基元依次從GABA類似物的N-末端裂解)。本發(fā)明的化合物可以包含2個(gè)氨基基元和1個(gè)羧基基元、2個(gè)氨基基元、1個(gè)氨基基元和1個(gè)羧基基元或1個(gè)氨基基元。優(yōu)選在包含氨基基元和羧基基元的本發(fā)明的化合物中，羧基基元在與氨基相連的基元的完全裂解之前被水解。本發(fā)明第一方面提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物(m)或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中m、n、t和u獨(dú)立地為0或l;X為0或NR16;W為0或NR17;Y為0或S;W選自氫、R24C(0)-、R250C(O)-、R24C(S)-、R250C(S)-、R25SC(0)—、R25SC(S)-、(R90)(R10O)P(0)-、R25S-、每個(gè)W獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、取代的?；?、酰基氨基、取代的?；被?、烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基亞磺酰基、取代的烷基亞磺?；⑼榛酋；?、取代的烷基磺酰基、烷硫基、取代的烷硫基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳氧基、取代的芳氧基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、卣素、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、雜烷氧基、取代的雜烷氧基、雜芳氧基和取代的雜芳氧基，或者任選W和R"與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R3和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R"和RS獨(dú)立地選自氪、烷基、取代的烷基、?；⑷〈孽；⒎蓟榛?、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R4和R5與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基或橋連的環(huán)烷基環(huán)；Rs和R"獨(dú)立地選自氬、?；⑷〈孽；?、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R8和R'2與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R"選自氬、烷基、取代的烷基、酰基、取代的?；?、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)雜烷氧基羰基、取代的環(huán)雜烷氧基羰基、芳氧基羰基、取代的芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、取代的雜芳氧基羰基和硝基；R7、R9、R1Q、R15、R"和R"獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；!^和R"獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R"和R"與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；IT和R2獨(dú)立地選自氫、?；⑷〈孽；?、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R"和R21與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；R"和R"獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基，或者任選R"和R"與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；IT選自氫、?；⑷〈孽；⑼榛?、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；并且R"選自酰基、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基。在第二方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物的藥物組合物。所述藥物組合物一般包含一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在第三方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防以下疾病的方法癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征。所述方法一般包括給需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。在第四方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的患者的以下疾病的藥物組合物癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征。所述方法一般包括給需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。在第五方面，本發(fā)明包括用于對(duì)需要治療的患者進(jìn)行給藥的GABA類似物衍生物化合物，M-G,其中M為基元而G由GABA類似物，H-G(其中H為氳)衍生?；狹—旦從G上裂解，以及它的任何代謝產(chǎn)物對(duì)大鼠表現(xiàn)出大于0.2mmol/kg/天的致癌毒性劑量(TD5。)。而且在對(duì)大鼠進(jìn)行結(jié)腸給藥時(shí)基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解，以產(chǎn)生(i)通過(guò)結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而得到至少為血漿H-G的Craax的120%的血漿11-G的最大濃度(C,);和(ii)通過(guò)結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G而得到至少為AUC的120%的AUC。優(yōu)選M-G為式(XIV)的衍生物R3R6(x，v)或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R為氫，或R和『與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷環(huán)；和Y、R3、R4、R5、R6和R7為如前面定義。最優(yōu)選M為式(XV)的衍生物R2其中n、X、W和W如前面定義。4.發(fā)明詳述4.1定義"活性轉(zhuǎn)運(yùn)或活性轉(zhuǎn)運(yùn)方法"指如下的跨過(guò)細(xì)胞膜的分子運(yùn)動(dòng)a)直接或間接地取決于能量介導(dǎo)的方法(即通過(guò)ATP水解、離子梯度等驅(qū)動(dòng))；或b)發(fā)生通過(guò)與特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用介導(dǎo)的易化擴(kuò)散"烷基"指通過(guò)從母體烷烴、烯烴或炔烴的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子而衍生的飽和或不飽和、直鏈、支鏈或環(huán)一價(jià)烴基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙-1-基、丙-2-基、環(huán)丙-1-基、丙-1-烯-l-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-l-烯-l-基；環(huán)丙-2-烯-l-基、丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁基如丁-l-基、丁-2-基、2-甲基-丙-l-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁-l-基、丁-1-烯-1-基、丁-l-烯-2-基、2-甲基-丙-l-烯-l-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-l-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-卜基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。術(shù)語(yǔ)"烷基"具體意指包括具有任何飽和程度或水平的基團(tuán)，即具有獨(dú)有的碳-碳單鍵的基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳叁鍵的基團(tuán)和具有碳-碳單鍵、雙鍵和叁鍵的混合物的基團(tuán)。當(dāng)意指特定的飽和水平時(shí)，使用表述"鏈烷基"、"鏈烯基"和"炔基"。優(yōu)選烷基包含1-20個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-10個(gè)碳原子。"鏈烷基"指通過(guò)從母體烷烴的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子而衍生的飽和的支鏈、直鏈或環(huán)烷基。典型的鏈烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基如丙-l-基、丙-2-基(異丙基)、環(huán)丙-1-基等；丁基如丁-l-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、環(huán)丁-l-基等。"鏈烯基"指通過(guò)從母體烯烴的單一碳原上除去一個(gè)氫原子而衍生的具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烷基。所迷基團(tuán)的雙鍵可以順式或反式構(gòu)象。典型的鏈烯基包括但不限于乙婦基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-l-烯-2-基、丙-2-蟑-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-l-燁-l-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-l-烯-l-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二蟑-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-l-烯-1-基、環(huán)丁-l-蟑-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-l-基等等。"炔基"指通過(guò)從母體炔基的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子而衍生的具有至少一個(gè)碳-碳叁鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-l-基，丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-l-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等等。"?；?指基團(tuán)-C(0)R，其中R為本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲酰基、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲酰基、千基羰基等。"酰基氨基"(或可選擇的"?；０被?)指基團(tuán)-NR'C(0)R,其中R'和R各自獨(dú)立地為如本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲?；被?、乙?；被?即乙酰氨基)，環(huán)己基羰基氨基，環(huán)己基甲基-羰基氨基，苯甲酰基氨基(即苯甲酰氨基)、芐基羰基氨基等。"酰氧基"指基團(tuán)-OC(0)R，其中R為如本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基，代表性的實(shí)例包括但不限于乙酰氧基(或乙酸基)、丁氧基(butyloxy或butoxy)、苯甲酰氧基等。"烷基氨基"意指基團(tuán)-NHR,其中R代表如本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、卜甲基乙基氨基、環(huán)己基氨基等。"烷氧基"指基團(tuán)-0R,其中R代表本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基等。"烷氧基羰基"指基團(tuán)-C(0)-烷氧基，其中烷氧基如本文定義。"烷基磺酰基"指基團(tuán)-S(0)2R,其中R為本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。"烷基亞磺?；?指基團(tuán)-S(O)R，其中R為本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、丙基亞磺?；?、丁基亞磺?；?。"烷疏基"指基團(tuán)-SR,其中R為本文定義的可以任選如本文所述被取代的烷基或環(huán)烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙發(fā)b基、丁硫基等。"氨基"指基團(tuán)-NH2-。"芳基"指通過(guò)除去母體芳環(huán)系統(tǒng)中的單一碳原上的一個(gè)氫原子而衍生的一價(jià)芳香烴基。典型的芳基包括但不限于由以下衍生的基團(tuán)醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、奠、苯、寇、蔻、焚蒽、藥、并六苯、萘并四并苯、hexalene、反式苯并二茚、順式苯并二茚、茚滿、茚、萘、并八笨(octacene)、并八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬(phetaphene)、茈、并三苯(phenalene)、菲、痙、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、笨并菲、聯(lián)三萘等。優(yōu)選芳基含有6-20個(gè)碳原子，更優(yōu)選6-12個(gè)碳原子。"芳基烷基"指非環(huán)烷基,其中與碳原子，通常為末端或57^碳原子結(jié)合的氫原子被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于卡基、2-苯基乙-l-基、2-笨基乙烯-l-基、萘基甲基、2-萘基乙-l-基、2-萘基乙烯-l-基、萘并芐基、2-萘并笨基乙-1-基等。其中如果欲指定特定的烷基部分，使用術(shù)語(yǔ)芳基鏈烷基、芳基鏈烯基和/或芳基炔基。優(yōu)選芳基烷基為(C6-C加)芳基烷基，例如芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為(d-C1Q)，而芳基部分為(C6-C2。)，更優(yōu)選芳基烷基為(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為(d-Cs),而芳基部分為(C6-C12)."芳基烷氧基"指其中的芳基烷基如本文定義的-O-芳基烷基。"芳氧基羰基"指基團(tuán)-C(O)-O-芳基，其中芳基如本文定義。"AUC"是從零時(shí)間至無(wú)窮大外推的血漿藥物濃度-對(duì)-時(shí)間曲線下A為(CR35R36)b;R"和R"獨(dú)立地選自氫和甲基；R"和R"獨(dú)立地選自氫和甲基；b為1-4的整數(shù)；和c為0-2的整數(shù)。"氨基甲?；?指基團(tuán)-C(0)N(R)2,其中各R基團(tuán)獨(dú)立地為本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，所述基團(tuán)可以任選被取代，如本文的面積。橋連的環(huán)烷基選自以下的基團(tuán):定義。羧基"意指基團(tuán)-C(0)0H。"致癌效力(TDs。)"(參見(jiàn)Peto等人，；5>7">0/7邁朋&7^ea7^尸erspec"'p^s1984，58，1-8)定義為導(dǎo)致確定的動(dòng)物種類在其標(biāo)準(zhǔn)壽命結(jié)束時(shí)有半數(shù)受試動(dòng)物患腫瘤的以mg/kg體重/天為單位的慢性劑量-等級(jí)。由于相關(guān)的腫瘤經(jīng)常發(fā)生在對(duì)照動(dòng)物身上，TDs。更明確地定義為以mg/kg體重/天為單位的劑量-等級(jí)，這種劑量-等級(jí)如果在所述種類的標(biāo)準(zhǔn)壽命期間慢性施用的話，將可能在該期間保持無(wú)腫瘤?？梢杂?jì)算任何特定類型的瘤，任何特定組織或它們的任何組合的TD5。。"I"是在施用血管外劑量的藥物之后觀察到的血漿最高藥物濃度。"本發(fā)明的化合物"指由本文所述通式包含的化合物，它包括任何在本文公開(kāi)其結(jié)構(gòu)的通式范圍之內(nèi)的特定化合物。本發(fā)明的化合物可以由它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱筌定。當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱沖突時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)決定化合物的身份。本發(fā)明的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，因此可以作為立體異構(gòu)體如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、旋光對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體存在。因此，本文所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含所示化合物的所有可能的旋光對(duì)映體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)體純形式(例如幾何學(xué)純、旋光對(duì)映體純或非對(duì)映異構(gòu)體純)和對(duì)映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體混合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的們的組成旋光對(duì)映體或立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物還可以多種互變異構(gòu)體形式存在，包括烯醇形式、酮形式或它們的混合物。因此，本文所述的結(jié)構(gòu)式包括所示化合物的所有可能的互變異構(gòu)體形式。本發(fā)明的化合物還包括同位素標(biāo)記的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子的原子量不同于在自然中通常發(fā)現(xiàn)的原子量?？梢园诒景l(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括但不限于2仏3H、"C、"C、15N、180、170、31P、32P、S、"F和"C1。而且，應(yīng)該理解當(dāng)例示本發(fā)明化合物的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，方括號(hào)表示該部分結(jié)構(gòu)與分子的剩余部分的結(jié)合點(diǎn)。"本發(fā)明的組合物"指至少一種本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，通過(guò)它將所述化合物施用于人。本發(fā)明的化合物在施用于人時(shí)以分離的形式施用，它意味著從合成的有機(jī)反應(yīng)混合物中分離."氰基"意指基團(tuán)-CN。"環(huán)烷基"指飽和或不飽和環(huán)烷基。其中如果欲指定特定的飽和水平，使用術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"或"環(huán)鏈烯基。典型的環(huán)烷基包括但不限于由環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等衍生的基團(tuán)。優(yōu)選環(huán)烷基為(C3-d。)環(huán)烷基，更優(yōu)選(CfG)環(huán)烷基。"環(huán)雜烷基"指飽和或不飽和烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何相連的氫原子)獨(dú)立地被相同或不同的雜原子取代。典型的取代碳原子的雜原子包括但不限于N、P、0、S、Si等，其中如果欲指定特定的飽和水平，使用術(shù)語(yǔ)"環(huán)雜鏈烷基"或"環(huán)雜鏈烯基"。典型的環(huán)雜烷基包括但不限于環(huán)氧化物、咪唑烷、嗎啉、哌溱、哌啶.吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等。"環(huán)雜烷氧基羰基"指基團(tuán)-C(0)-0R，其中R為如以上定義的環(huán)雜烷基。"由膽汁酸衍生"指結(jié)構(gòu)上與式(XVII)或(XVIII)的化合物有關(guān)的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中每一個(gè)D、E和F獨(dú)立地為H或OH。所述部分的結(jié)構(gòu)與上述化合物相同，除了l或2位以外。在這些位置，與羥基和/或羧基的羥基部分結(jié)合的氫原子已被用作另一部分的結(jié)合點(diǎn)的共價(jià)鍵取代，該另一部分優(yōu)選為GABA類似物或GABA類似物衍生物。"由GABA類似物衍生"指結(jié)構(gòu)上與GABA類似物相關(guān)的部分。所述部分的結(jié)構(gòu)與所迷化合物相同，除了1或2位以外。在這些位置，與氨基和(任選的)羧基的羥基部分結(jié)合的氫原子已被用作另一部分的結(jié)合點(diǎn)的共價(jià)鍵取代。"二烷基氨基"意指基團(tuán)-NRR',其中R和R'獨(dú)立地代表本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實(shí)例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(環(huán)己基)(甲基)氨基、(環(huán)己基)(乙基)氨基、(環(huán)己基)(丙基)氨基等。除非另外指出，"GABA類似物"指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物其中R為氫，或者R和Rs和與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷環(huán)；R3和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；和R"和RS獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、跣基、取代的?；?、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基、或者任選R4和15和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基或橋連的環(huán)烷基環(huán)。"卣素"意指氟、氯、溴或碘。"雜烷氧基"意指-0-雜烷基，其中雜烷基如本文定義。"雜烷基、雜鏈烷基、雜鏈烯基、雜炔基"分別指烷基、鏈烷基、鏈烯基和炔基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何相連的氫原子)各自獨(dú)立地被相同或不同的雜原子取代。典型的雜原子基團(tuán)包括但不限于-0-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR，-、二N-N二、-N二N-、-N二N-NR，、-PH-、-P(0)2-、—0-P(0)2-、-S(O)-、-S(0)2-、—SnH2—等，其中R，為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基或取代的芳基。"雜芳基"指通過(guò)除去雜芳香環(huán)系統(tǒng)的單一原子上的一個(gè)氫原子而衍生的一價(jià)雜芳香基團(tuán)。典型的雜芳基包括但不限于由以下衍生的基團(tuán)吖啶、砷雜茚、呼唑、P-呼啉、苯并二氫吡喃、笨并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并吹喃、異苯并吡喃、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、咍咬、菲咬、菲咯淋、吩噪、酞噢、蝶啶、嘌呤、吡喃、歡噢、畎哇、峻漆、晚咬、嘧咬、牝唂、耽咯漆(pyrrolizine)、喹峻啉、唾啉、唾漆、唾鬼淋、四峻、噢二哇、噢哇、變喻、三唾、咕噸等。優(yōu)逸雜芳基為5-20元雜芳基，更優(yōu)選5-IO元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡漆杏f生的雜芳基。"雜芳氧基羰基"指基團(tuán)-C(0)-OR,其中R為本文定義的雜芳基。"雜芳基烷基"指無(wú)環(huán)烷基，其中與碳原子，通常為末端或SP3碳原子結(jié)合的一個(gè)氫原子被雜芳基取代。其中如果欲指定特定的烷基部分，使用術(shù)語(yǔ)雜芳基鏈烷基、雜芳基鏈烯基和/或雜芳基炔基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，雜芳基烷基為6-30元雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為1-IO元，而雜芳基部分為5-20元雜芳基，更優(yōu)選6-20元雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的鏈垸基、鏈烯基或炔基部分為1-8元，而雜芳基部分為5-12-元雜芳基。"被動(dòng)擴(kuò)散"指不由特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的試劑的攝入?；旧喜荒鼙粍?dòng)擴(kuò)散的試劑具有一個(gè)在體外小于5xl(^cm/秒，通常小于lxl(^cm/秒(缺少流出機(jī)理)地跨過(guò)標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞單層(例如Caco-2)的滲透率。"藥學(xué)上可接受的"意指聯(lián)邦或國(guó)家政府批準(zhǔn)或可以批準(zhǔn)的，或者在美國(guó)藥典或其它公認(rèn)的用于動(dòng)物、更具體是人的藥典中列出。"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物的鹽，它是藥學(xué)上可接受的并具有期望的母體化合物的藥理學(xué)活性。這些鹽包括(l)酸加成鹽，它是與諸如以下的無(wú)機(jī)酸形成的如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與諸如以下的有機(jī)酸形成乙酸、丙酸、、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲跣基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)2.2.2-辛-2-烯-l-甲酸、葡庚糖酸、3-笨基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子取代時(shí)形成的鹽；或者與有機(jī)堿如乙醇胺、二乙胺胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等形成的配合物。"藥學(xué)上可接受的賦形劑"指與本發(fā)明的化合物一起施用的稀釋劑、助劑、賦形劑或載體。"患者"包括人。術(shù)語(yǔ)"人"和"患者"在本文中可以互換使用。"預(yù)防(preventing或prevention)"指得疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)降低(即使得至少一種臨床疾病癥狀不在接觸或易患疾病但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病的癥狀的患者身上形成)。"前藥"指需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化釋放活性藥物的藥物分子的衍生物。前藥通常(雖然不是必需)在轉(zhuǎn)化成母體藥物之前無(wú)藥理學(xué)活性。"基元"指一種保護(hù)基形式，該保護(hù)基在用于屏蔽藥物分子內(nèi)的官能團(tuán)時(shí)將藥物轉(zhuǎn)化為前藥。通常基元通過(guò)鍵與藥物結(jié)合，該鍵在體內(nèi)被酶促或非酶促方式裂解。"保護(hù)基"指一組原子，它在與分子屏蔽物中的反應(yīng)性官能團(tuán)結(jié)合時(shí)，降低或防止官能團(tuán)的反應(yīng)性.保護(hù)基的實(shí)例可以見(jiàn)于Green等人,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)〃，(Wiley,2ndED.1991)和Harrison等人，"CompendiumofSyntheticOrganicMethods(有機(jī)合成方法簡(jiǎn)述)"，第1-8巻(JohnWiley和Sons,1971-1996)。代表性的氨基保護(hù)基包括但不限于甲?；⒁阴；?、三氟乙?；?、節(jié)基、千氧基羰基(〃CBZ〃)、叔丁氧基羰基(〃Boc〃)、三甲基甲硅烷基(〃TMS〃)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?〃SES〃)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-藥基甲基氧羰基(〃FM0C〃)、硝基-藜,基氧羰基("NVOC")等。代表性的羥基保護(hù)基包括但不限于其中的羥基被?；蛲榛幕鶊F(tuán)如節(jié)基，和三苯甲基醚以及烷基醚、四氮吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基酸。"取代的"指其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被相同或不同的取代基取代的基團(tuán)。典型的取代基包括但不限于-X、-R29、=0、-0R29、—SR29、一S-、=S、—NR29R30、=NR29、—CX3、—CF3、—CN、一0CN、—SCN、—N0、-N02、,、—N3、-S(0)20、-S(0)20H、-S(0)2R29、—0S(02)CT、-0S(0)2R29、-P(0)(0-)2、-P(0)(OR29)(0—)、-OP(0)(OR29)(0R3。)、-C(0)R29、-C(S)R29、-C(O)OR29、-C(0)NR29R3。、-C(0)0-、-C(S)0R29、-NR31C(0)NR29R30、-NR31C(S)NR29R3°、-NR31C(NR29)NR29R3。和-C(NR29)NR2S)R3°，其中各個(gè)X獨(dú)立地為卣素；各個(gè)R"和R^獨(dú)立地為氬、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、-NR31R32、-C(0)R"或-S(0)2R31，或者任選R"和R"與它們同時(shí)結(jié)合的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；和R"和R"獨(dú)立地為氬、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。"轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白"指在將分子轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入和/或通過(guò)細(xì)胞過(guò)程中起直接或間接作用的蛋白。例如，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以是但不限于溶質(zhì)攜帶轉(zhuǎn)運(yùn)劑、共同轉(zhuǎn)運(yùn)劑、反向轉(zhuǎn)運(yùn)劑(countertransporter)、單一轉(zhuǎn)運(yùn)劑、協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)劑、對(duì)向轉(zhuǎn)運(yùn)劑(antiporter)、泵、平衡轉(zhuǎn)運(yùn)劑、集中轉(zhuǎn)運(yùn)劑和其它蛋白，它們調(diào)節(jié)活性轉(zhuǎn)運(yùn)、依賴能量的轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)擴(kuò)散、交換機(jī)制和特定的吸收機(jī)制。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白還可以是但不限于識(shí)別底物并通過(guò)載體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運(yùn)劑或受體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運(yùn)劑影響其進(jìn)入和離開(kāi)細(xì)胞的膜結(jié)合蛋白。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白還可以是但不限于參與通過(guò)將底物轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)或離開(kāi)細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的蛋白。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白還可以是但不限于不直接轉(zhuǎn)運(yùn)底物但與底物結(jié)合將其保持在受體附近的暴露在細(xì)胞表面的蛋白或糖蛋白，或者影響底物進(jìn)入或通過(guò)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。栽體蛋白實(shí)例包括腸和肝膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)劑、二肽轉(zhuǎn)運(yùn)劑、寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)劑、單糖轉(zhuǎn)運(yùn)劑(例如SGLT1)、磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)劑、一羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)劑、p-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)劑.有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)劑(OAT)和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)劑。受體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的實(shí)例包括病毒受體、免疫球蛋白受體、細(xì)菌毒素受體、植物凝集素受體、細(xì)菌粘附受體、維生素轉(zhuǎn)運(yùn)劑和細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子受體。任何疾病或病癥的"治療(treating或treatment)"在一個(gè)實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即停止或減少疾病或它的至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(treating或treatment)"指改善至少一個(gè)患者可能不可辨別的身體參數(shù)。在進(jìn)一步的另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(treating或treatment)"指抑制在身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)，生理上(例如穩(wěn)定物理參數(shù))或同時(shí)抑制疾病或病癥。在進(jìn)一步的另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療(treating或treatment)"指延遲疾病或病癥的發(fā)生。"治療有效量"意指化合物在施用于患者以治療疾病時(shí)足以進(jìn)行這種疾病的治療的數(shù)量。"治療有效量"將隨化合物、疾病和它的嚴(yán)重程度以及待治療的患者的年齡、體重等而變。現(xiàn)在更詳細(xì)地參照本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案。雖然結(jié)合所迷優(yōu)選的實(shí)施方案描述本發(fā)明，但可以理解這并不意味著將本發(fā)明限定于這些優(yōu)選的實(shí)施方案。相反，本申請(qǐng)旨在覆蓋可以包括在所附的權(quán)利要求定義的本發(fā)明的構(gòu)思和范圍之內(nèi)的替換、修改和等同的方案。4.2本發(fā)明的化合物本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到式(I)、(II)和(III)的化合物在某些結(jié)構(gòu)特征上具有共同點(diǎn)。這些化合物都為已結(jié)合基元的GABA類似物(即Y-氨基丁酸衍生物)。具體地，R2、R3、R4、R5、R6、X和Y是式(I)、(II)和(III)的化合物中發(fā)現(xiàn)的共同取代基。本發(fā)明的化合物包括式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n、t、u、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R2。、R21、R22和R23如前述定義。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(i)、(n)和(ni)的化合物不包括以下jt合物當(dāng)W和Re都為氮時(shí)，R"和If不都為氫或不都為甲基；在式(I)的化合物中，當(dāng)n為O或當(dāng)n為l,而X為NR"時(shí)，則R1不為氫；在式(I)的化合物中，R1、R70-、R24C(0)-、R25C(0)-和R250-都不為由膽汁酸韋f生的部分；在式(I)的化合物中，當(dāng)W為R"C(0)-而n為0時(shí)，R"不為甲基、叔丁基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、千基、苯基或2-(苯甲酰氧基甲基)苯基；在式(I)的化合物中，當(dāng)W為R250C(0)—時(shí)，R"不為R26C(0)CR13R14-,其中I^選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；在式(I)的化合物中，當(dāng)W為R25OC(0)-而n為0時(shí)，R"不為甲基、叔丁基或芐基；在式(I)的化合物中，當(dāng)n為0而W為R25C(0)OCRi3R"OC(0)-時(shí),如果R"或R"之任一為氬、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基，則R"或R"中的另一個(gè)不為氬；在式(I)的化合物中，當(dāng)n為l，X為NH,R3、W和RS各自為氛，而W為環(huán)己基時(shí)，則I^不為千基；在式(II)的化合物中，當(dāng)t為l，u為O時(shí)，R"或R"都不為2-羥基-3-甲基-5-氯苯基；和在式(II)的化合物中，當(dāng)u為l而X為O時(shí)，t為l。在式(I)、(II)和(ni)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)1^3和16各自為氫時(shí)，W和If不都為氫或不都為甲基。在式(I)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)n為O或當(dāng)n為l而X為NR"時(shí)，W不為氫。在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R70-、R24C(0)-、R25C(0)-或R250-都不是由膽汁酸衍生的部分。在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R'為R24C(0)-而n為0時(shí)，R"不為烷基、取代的烷基、芳基烷基、芳基或取代的芳基。在式(I〉的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)W為R24C(0)-而n為0時(shí)，則R"不為CH鏈烷基、節(jié)基、苯基或取代的笨基。在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)W為R24C(0)-而n為0時(shí)，R"不為甲基、叔丁基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、芐基、苯基或2-(苯甲酰氧基甲基)-苯基。在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)W為R250C(0)-時(shí)，R25不為R26C(0)CR13RI4-。在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R'為R"0C(0)-而n為0時(shí)，R25不為烷基或芳基烷基。在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)W為R25OC(0)-而n為0時(shí)，R"不為Cw鏈烷基或節(jié)基。在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)W為R250C(0)-而n為0,R"不為甲基、叔丁基或千基.在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)n為0而R1為R25C(0)0CR13R140C(0)-時(shí)，如果R"或R"之任一為氮、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；?、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基，則R"或R"中的另一個(gè)不為氫。在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R3、RS和R6各自為氫時(shí)，IT不為環(huán)己基。在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)n為1，X為NH，R3、R5、W各自為氫而R2為f基時(shí)，W不為環(huán)己基。在式(II)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R"和R"都不為2-羥基-3-甲基-5-氯苯基。在式(II)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)u為l而X為0時(shí)，t為1。在式(I)、(II)和(III)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，n為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為l。當(dāng)n為l，而X為NRS時(shí)，優(yōu)選a-氨基酸為L(zhǎng)-立體化學(xué)構(gòu)型。在式(i)和(n)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜鏈烷基和取代的環(huán)雜鏈烷基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y為0而R7為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為O而R7為鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。優(yōu)選R7為甲基、乙基、,基、-C(CH3)=CH2、-CH2C(0)N(CH3)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中v為0或ch2。在式(i)、(ii)和(iii)的化合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基。優(yōu)逸W選自氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、芳基、取代的芳基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基和取代的雜芳基鏈烷基。在式(i)、(n)和(in)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，x為nh,而if為氫、環(huán)烷基或鏈烷基。優(yōu)選W為氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為NH,而W為取代的鏈烷基。優(yōu)選R2為-CH2OH，-CH(OH)CH3、-CH2C02H、-CH2CH2C02H、-CH2C0NH2、-CH2CH2C0NH2、-CH2CH2SCH3,CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為NH，而f選自芳基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基和雜芳基鏈烷基。優(yōu)選W為苯基、節(jié)基、4-羥基節(jié)基、4-溴芐基、2-咪唑基或2-吲哚基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為NR16，而RZ和R"和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選W和R"和與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或旅啶環(huán)。在式(i)、(n)和(ni)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，F(xiàn)^為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，if和RS獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基.優(yōu)選W和RS獨(dú)立地選自氫和鏈烷基。更優(yōu)選W為氫或鏈烷基，而If為氫。在式(I)、(II)和(III)的化合物的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和W獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和取代的環(huán)雜烷基。優(yōu)選IT和Rs獨(dú)立地選自氳、鏈烷基和取代的鏈烷基。在式(I)、(II)和(III)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W和RS與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。優(yōu)選W和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)丁基、取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基、取代的環(huán)戊基、環(huán)己基或取代的環(huán)己基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，IT和Rs與它們結(jié)合的碳原子一起形成橋連的環(huán)烷基環(huán)。在式(I)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，W為R"C(0)-或R24C(S)-,而R"為烷基、取代的烷基、雜烷基、取代的雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選R"為甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、-CH20CH(CH3)2、苯基或3-吡啶基。在式(I)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，W為R25OC(0)-或R25SC(0)-，而R"為烷基、取代的烷基、雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選R"為乙基、2-丙基、新戊基、-CH20CH(CH3)2、苯基或2-吡啶基。式(I)的化合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案包括式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、IT和125如前述定義。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(IV)的化合物不包括以下化合物:當(dāng)R"或R"為氫、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲酰基、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基時(shí)，R"或R"中的另一個(gè)不為氬；而R25C(0)不為由膽汁酸衍生的部分。在式(IV)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R"和R"獨(dú)立地為氬、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、氨基甲?；h(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基或雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r(shí)，R"為甲基)。更優(yōu)選R"和R"獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在式(IV)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"和R"獨(dú)立地為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。優(yōu)選R"和R"為氮、鏈烷基或環(huán)烷基。更優(yōu)選R。和R"獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。甚至更優(yōu)選R"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基而R"為氫，或者R"為甲基而R"為甲基。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"和R"獨(dú)立地為氫、芳基、芳基烷基或雜芳基。更優(yōu)選R"和R"獨(dú)立地為氫、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基.甚至更優(yōu)選R"為苯基、千基、苯乙基或3-吡啶基和R"為氫。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"和R"獨(dú)立地為氳、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或環(huán)烷氧基羰基。優(yōu)選當(dāng)R'3為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r(shí)，R"為甲基。更優(yōu)選R13為甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或環(huán)己氧基羰基，而R"為甲基。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"和R"和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R'3和R"和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)。更優(yōu)選R"和R"和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。優(yōu)選R"為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。更優(yōu)選R"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基芐基、l，l-二乙氧基芐基、卜(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-2-笨乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲酰基、苯乙?；?、笨基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為酰基或取代的跣基。更優(yōu)選R"為乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；虮揭阴；?。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R25為鏈烷基或取代的鏈烷基。優(yōu)選R"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1,l-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、l，l-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二曱氧基節(jié)基、1,1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-爺基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基或l-(l，3-二碌-烷-2-基)-2-苯乙基。更優(yōu)選R"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1,1-二甲氧基乙基或1，l-二乙氧基乙基。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，125為芳基、芳基烷基或雜芳基。優(yōu)選R"為笨基、4-甲氧基苯基、,基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡咬基。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。更優(yōu)選IT為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基；而R"和R"獨(dú)立地為氪、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r(shí)，R"為甲基)。優(yōu)選R"為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R"和R"獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基或雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r(shí)，R"為甲基)。更優(yōu)選125為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、1,l-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(l,3-二碌-烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、卜(1,3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基千基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1,1-二甲氧基-2-苯乙基、l,l-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-2-笨乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、千基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基，而R"和R"獨(dú)立地為氬、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基.叔丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯基、千基、苯乙基或3-吡啶基。甚至更優(yōu)選R"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、l，l-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、l，l-二甲氧基芐基、1,1-二乙氧基芐基、1，l-二甲氧基-2-苯乙基、1,1-二乙氧基-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、笨甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基笨基、千基、笨乙基、環(huán)己基或3-吡啶基，而R"和R"獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯基、節(jié)基、苯乙基或3-吡啶基。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為?；⑷〈孽；?、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，而R"和R"和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R"為酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R"和R"與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。更優(yōu)選R"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-U，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二碌、烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、l，卜二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、卜U，3-二逸烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基節(jié)基、l，l-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、1-(1,3-二碌、烷-2-基)-芐基、1，l-二甲氧基-2-苯乙基、1,l-二乙氧基-2-笨乙基、1-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、節(jié)基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基中，而R's和R"和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為?；蛉〈孽；?，而R"和R"獨(dú)立地為氬、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲跣基時(shí)，R'"為甲基)。優(yōu)選R"為乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基或苯乙?；鳵"和R"獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；h(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲酰基時(shí)，R"為甲基)。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R25為鏈烷基或取代的鏈烷基，而R"和R"獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r(shí)，R"為甲基)。優(yōu)選R"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、l-(l,3-二噁烷-2-基)-千基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、l，l-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基或1-(1，烷-2-基)-2-苯乙基，而R"和R"獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲酰基時(shí)，R"為甲基)。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基或取代的雜芳基，而R"和R"獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲跣基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r(shí)，R"為甲基)。優(yōu)選R"為苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，而R"和R"獨(dú)立地為氳、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r(shí)，R"為甲基)。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R25為環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，而R"和R"獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氡基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲跣基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r(shí)，R"為甲基)。優(yōu)選R"為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，而R"和R"獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；h(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r(shí)，R"為甲基)。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為酰基、取代的?；⑼榛?、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，而R"和R"獨(dú)立地為氬、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。優(yōu)選R"為酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R^和R"獨(dú)立地為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。更優(yōu)選R"為?；?、取代的?；⑼榛⑷〈耐榛?、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R"和R"獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在以上實(shí)施方案中，R"優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丙基、l，l-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二碌-烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基千基、1,1-二乙氧基節(jié)基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、l，卜二甲氧基-2-笨乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、千基、苯乙基、笨乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R"和R14獨(dú)立地為氬、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。優(yōu)選R"為?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而Rn和R"獨(dú)立地為氫、芳基、芳基烷基或雜芳基。更優(yōu)選R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R"和R"獨(dú)立地為氫、苯基、卡基、苯乙基或3-吡啶基。在以上實(shí)施方案中，R"優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二曱氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丙基、l，l-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基芐基、1,1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-節(jié)基、卜(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1,1-二甲氧基-2-苯乙基、1，l-二乙氧基-2-笨乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-笨乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-笨乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡咬基。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R"和R"獨(dú)立地為氳、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。優(yōu)選R"為?；?、取代的?；⑼榛?、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R"和R"獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；h(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基(優(yōu)選當(dāng)R"為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；?、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基時(shí)，R"為甲基；更優(yōu)選R13為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或環(huán)己氧基羰基，而R"為甲基)。在以上實(shí)施方案中、R"優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、l，卜二乙氧基丁基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基千基、1，1-二乙氧基千基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-爺基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-節(jié)基、1,1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l,3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、千基、笨乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡嚏基。在式(IV)的化合物另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R"和R"和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R"為?；?、取代的?；⑼榛?、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而113和R"和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。更優(yōu)選R"為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R"和R"和與它們結(jié)合的原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。在以上實(shí)施方案中、R"優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、l，l-二甲氧基丁基、l，卜二乙氧基丁基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、卜(l，3-二噁烷-2-基)-丁基、l，l-二甲氧基芐基、l，l-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，L-二乙氧基-2-笨乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲酖基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、爺基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-畎咬基。在式(I)和(III)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>m為0，而R8、R"和R"如前面定義。在式(I)和(III)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R"為?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；?，R8為氫、烷氧基羰基、烷基、芳基、芳基烷基或氰基，而R"為氫、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基或芳基烷基。在式(I)和(III)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R11選自乙?；⒈；?、丁酰基、異丁酰基、新戊酰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基、苯甲酰基、苯乙?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)戊基氧羰基、環(huán)己氧基羰基、笨氧基羰基、芐氧基羰基、氨基甲?；-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；-丁基氨基甲?；?、N-異丁基氨基甲酰基、N-仲丁基氨基甲?；?、N-叔丁基氨基甲?；?、N-環(huán)戊基氨基甲?；?、N-環(huán)己基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-千基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；,N-二丙基氨基甲?；?、N，N-二異丙基氨基曱酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N，N-二千基氨基甲跣基、N-吡咯烷基氨基甲酰基、N-哌啶基氨基曱酰基和N-嗎啉基氨基甲?；?。更優(yōu)選R"選自乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；h(huán)己烷羰基、苯甲?；⒈恳阴；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯氧基羰基、千氧基羰基、氨基甲?；-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；-笨基氨基甲?；?、N-卡基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲?；?、N-吡咯烷基氨基甲?；-哌啶基氨基甲酰基和N-嗎啉基氨基甲酰基。在式(I)和(III)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、千基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、笨氧基羰基、節(jié)氧基羰基和氰基。更優(yōu)選RS選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、千基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。在式(I)和(III)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自氳、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、,基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧基羰基和節(jié)氧基羰基。更優(yōu)選R"選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、節(jié)基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。在式(I)和(III)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自氬、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基，而R8和R"與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R"選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、千基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而W和R"和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。更優(yōu)選Rn為氫或甲基，而RS和R"和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)戊-1-烯、環(huán)己-l-烯、2-環(huán)戊烯-1-酮、2-環(huán)己烯-1-酮、2-(5H)-呋喃酮或5，6-二氫-喻喃-2-酮環(huán)。在式(i)和(ni)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自氬、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基，而R8和RH與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R"選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、千基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而RS和RH與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。更優(yōu)選R12選自氫、甲基、乙基、異丙基、笨基、千基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而W和R"與它們結(jié)合的碳原子一起形成y-丁內(nèi)酯、S-戊內(nèi)酯或2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4,6-二嗣環(huán)。在式(I)和(III)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中、W為而R"選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基，取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。優(yōu)選R"為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-羥基苯基、芐基、4-羥基芐基或3-吡咬基。在式(I)和(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，W為其中R"為氫、烷基、取代的烷基、?；?、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基；Z為0、N或S;和Ar為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選Z和CH20C(0)-彼此共軛相連(例如與六元環(huán)系統(tǒng)的1，4或1,2相關(guān))。在式(I)和(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中，R'為其中q為0或1;R"和R"獨(dú)立地為氳、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R"和R"獨(dú)立地為氬、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基或和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)；R"和R"獨(dú)立地為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的芳基或和與它們結(jié)合的碳原子一起形成芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的芳基環(huán)；和R"如前面定義。在式(I)-(IV)的化合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y為0，R3、R6和R'為氬，而IT和RS與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、橋連的環(huán)烷基或取代的橋連的環(huán)烷基環(huán)。在式(I)-(IV)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和『和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為O,t為0而u為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1,而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH20H、-CH(0H)CH3、-CH2C02H、-CH2CH2C02H、_CH2C0NH2、-CH2CH2C0NH2、-CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3冊(cè)2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2,在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為l,而W和R"與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。在式(I)-(IV)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，ir和rs和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)丁基或取代的環(huán)丁基環(huán)。優(yōu)選所述取代的環(huán)丁基環(huán)被一或多個(gè)選自以下的取代基取代鏈烷基、取代的鏈烷基、卣素、羥基、羧基和烷氧基羰基。在式(I)-(IV)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和W和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)戊基或取代的環(huán)戊基環(huán)。優(yōu)選所迷環(huán)戊基環(huán)被鏈烷基、取代的鏈烷基、面素、鞋基、羧基或烷氧基羰基取代。更優(yōu)選所述環(huán)戊基環(huán)被鏈烷基取代。甚至更優(yōu)選所迷環(huán)戊基環(huán)選自優(yōu)選在以上實(shí)施方案的一個(gè)更具體的版本中，R7為氫。在式(I)-(IV)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，W和『和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)己基或取代的環(huán)己基環(huán)。優(yōu)選所迷環(huán)己基環(huán)被鏈烷基、取代的鏈烷基、卣素、羥基、羧基或烷氧基羰基取代。更優(yōu)選所述環(huán)己基環(huán)被鏈烷基取代.甚至更優(yōu)選所述環(huán)己基環(huán)選自優(yōu)選在以上實(shí)施方案的一個(gè)更具體的版本中，f為氫。在式(I)-(IV)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，IT和R5與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為l，而R2為氳、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、卡基、4-羥基節(jié)基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH20H,一CH(OH)CH3、—CH2C02H、—CH2CH2C02H、—CH2C0NH2、—CH2CH2C0NH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-012((:112)3麗2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為l,而W和R"和與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選W和Rs和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)雜鏈烷基環(huán)。更優(yōu)選所述環(huán)雜鏈烷基環(huán)選自其中Z為0、S(O)p或NR18P為0、1或2;和R"選自氫、烷基、取代的烷基、酰基和烷氧基羰基。更優(yōu)選所述環(huán)雜鏈烷基環(huán)選自優(yōu)選地，在以上實(shí)施方案的一個(gè)更具體的版本中，R'為氫。在式(I)-(IV)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"和W和與它們結(jié)合的碳原子一起形成橋連的環(huán)烷基環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1,而W為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、笨基、千基、4-羥基千基、4-溴節(jié)基、2-咪唑基、2-Sl咮基、-CH20H、-CH(0H)CH3、-CH2C02H、-CH2CH2C02H、—CH2C0NH2、—CH2CH2C0NH2、—CH2CH2SCH3、CH2SH、—CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為l和W和RW與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選所述橋連的環(huán)烷基為優(yōu)選在以上實(shí)施方案的一個(gè)更具體的版本中，R'為氳。在式(I)-(IV)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為0，W和W為氫，W為烷基或環(huán)烷基，Rs為氫或烷基，而W為氬或烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，n為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1和R2為氬、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴,基、2-咪唑基、2-丐l味基、-C,、-CH(0H)CHs、-CH2C02H、—CH2CH2C02H、—CH2C0NH2、-CH2CH2C0NH2、—CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1和W和R1S與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選I^為環(huán)烷基，Rs為氫或甲基，而W為氫或甲基。優(yōu)選RS為氫，IT為異丁基而RS為氬。在式(I)-(IV)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為O,15和17為氫或鏈烷基，W和R6為氫，而R4為取代的雜烷基。A為NR19、0或S;B為烷基、取代的烷基、烷氧基、卣素、羥基、羧基、烷氧基羰基或氨基；R"為氫、烷基、環(huán)烷基或芳基；j為0-4的整數(shù)；k為1-4的整數(shù)；和1為0-3的整數(shù)。更優(yōu)選k為1。在式(I)-(IV)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為O,15和17為氫或鏈烷基，RS和Re為氫，而W為取代的鏈烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。優(yōu)選IT選自優(yōu)選IT為h為1-6的整數(shù)；和i為0-6的整數(shù)。更優(yōu)選h為l、2、3或4，而i為0或l。甚至更優(yōu)選W選自優(yōu)選式(I)-(IV)的化合物由式(XIII)的GABA類似物衍生:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中式(XIII)的GABA類似物選自l-氨基甲基-l-環(huán)己烷乙酸；1-氨基甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；l-氨基甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-l-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3,3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸;1-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；l-氨基甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；l-氨基甲基-1-(3,4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨基甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨基甲基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨基甲基-4-(四氳吡喃-4-基)乙酸；3-氨基甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨基甲基-4-(四氳硫代吡喃-4-基)乙酸；3-氨基甲基-3-(四氫硫代吡喃-3-基)乙酸；3-氨基甲基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-戊酸；3-氨基甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨基甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨基甲基-4-環(huán)己基-丁酸；3-氨基甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；和3-氨基甲基-5-千基硫烷基-戊酸。特別優(yōu)選的式(I)的實(shí)施方案包括式(V)和(VI)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(VI)其中R1、R2、R7和R"如前面定義。在式(V)和(VI)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，n為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，而W為氬、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH20H、-CH(OH)CH3、-CH2C02H、-CH2CH2C02H、-CH2C0NH2、-CH2CH2C0NH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。優(yōu)選在以上實(shí)施方案中，R'為氫。在式(V)和(VI)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1,R1為R24C(0)-或R24C(S)_;而R"為烷基、取代的烷基、雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選R"為甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、-CH2OCH(CH3)2、苯基或3-吡啶基。優(yōu)選在此實(shí)施方案中，R7為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。更優(yōu)選W為氫、甲基、乙基、芐基、-C(CH3)=CH2、-CH2C(0)N(CH3)2、其中V為0或CH2。最優(yōu)選R7為氫。在式(V)和(VI)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，R1為R250C(0)-或R25SC(0)-;而R"為烷基、取代的烷基、雜烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。優(yōu)選R"為乙基、2-丙基、新戊基、-CH20CH(CH3)2、苯基或2-吡啶基。優(yōu)選在此實(shí)施方案中f^為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。更優(yōu)選R7為氫、甲基、乙基、芐基、-C(CH3)《H2、-CH2C(0)N(CH3)2、其中V為0或CH2。最優(yōu)選R7為氫。在式(V)和(VI)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中、W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>而R"選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。優(yōu)選R"為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-羥基苯基、千基、4-羥基節(jié)基或3-吡啶基。在此實(shí)施方案的一個(gè)更具體的版本中，R'為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。更優(yōu)選『為氫、甲基、乙基、芐基，-C(CH3)二CH2、-CH2C(0)N(CH3)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中V為0或CH2。優(yōu)選R7為氫。式(V)和(VI)的化合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案為選自以下的化合物1-{[((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸和3-{[((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基-己酸。在式(V)和(VI)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>m為0，而R8、R"和R"如前面定義。在式(V)和(VI)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R"為酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、氨基甲?；蛉〈陌被柞；?，W為氬、烷氧基羰基、烷基、芳基、芳基烷基或氰基，而R"為氬、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基或芳基烷基。在式(V)和(VI)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自乙?；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、新戊?；h(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基、苯甲跣基、苯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)戊基氧羰基、環(huán)己氧基羰基、笨氧基羰基、千氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；?、N-異丁基氨基甲?；?、N-仲丁基氨基甲?；?、N-叔丁基氨基甲?；?、N-環(huán)戊基氨基甲?；?、N-環(huán)己基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；-節(jié)基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；，N-二丙基氨基曱酰基、N，N-二異丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲?；，N-二千基氨基甲酰基、N-吡咯烷基氨基甲?；?、N-哌啶基氨基甲?；蚇-嗎啉基氨基甲?；?。在式(V)和(VI)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中、R"選自乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、環(huán)己烷羰基、苯甲酰基、苯乙?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；-芐基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲?；?、N-吡咯烷基氨基甲?；?、N-哌啶基氨基甲?；蚇-嗎啉基氨基甲酰基。在式(V)和(VI)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，Rs選自氬、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、芐基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、笨氧基羰基、芐氧基羰基和氰基。優(yōu)選RS選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。在式(V)和(VI)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、笨基、千基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧基羰基和節(jié)氧基羰基。優(yōu)選R"選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、千基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基。在式(V)和(VI)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自氳、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基，而R8和R"與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選RH選自氳、甲基、乙基、異丙基、笨基、千基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而Rs和R"與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。更優(yōu)選R"為氫或甲基，而RS和R"和與它們結(jié)合的碳原子一起形成2-環(huán)戊烯-l-酮、2-環(huán)己烯-l-嗣、2-(5H)-呋喃酮或5,6-二氫-吡喃-2-酮環(huán)。在式(V)和(VI)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自氳、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基，而W和R"和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。優(yōu)選R"選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而R8和R"與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)。更優(yōu)選R12選自氫、甲基、乙基、異丙基、苯基、芐基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丁氧基羰基，而W和Rn和與它們結(jié)合的碳原子一起形成y-丁內(nèi)酯、S-戊內(nèi)酯或2，2-二甲基-l，3-二逸烷-4，6-二酮環(huán)。在以上式(V)和(VI)的化合物的實(shí)施方案的一個(gè)更具體的版本中，W為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。更優(yōu)選W為氫、曱基、乙基、芐基、-C(CH3)=CH2、—CH2C(0)N(CH3)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中V為0或CH2。最優(yōu)選R7為氫。式(V)和(VI)的化合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案是選自以下的化合物1-{(1-甲基-3-氧代_丁-1-烯基)氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶錄、；1-{1-[(2-氧代-四氫呋喃-3-基亞基)乙基氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸咪咬錯(cuò)；1-{(2-碳甲氧基(carbomethoxy)-環(huán)戊-1-烯基)氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸派咬錯(cuò)；和1-{(1-甲基-2-(乙氧基羰基)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸哌啶錯(cuò)。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(IV)的化合物具有式(VII)或(VIII)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n、R2、R7、R13、R"、R"和R25如前面定義。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(VII)和(VIII)的化合物不包括以下化合物:如果R"或R"之任一為氫、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；?、環(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基，則R"或R"中的另一個(gè)不為氬；和R25C(0)不為由膽汁酸衍生的部分。在式(VII)和(VIII)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，n為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為l。當(dāng)n為l時(shí)，優(yōu)選a-氨基酸為L(zhǎng)-立體化學(xué)構(gòu)型。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。優(yōu)選R7為氫、甲基、乙基、千基、-C(CH3)=CH2、-CH2C(0)N(CH3)2、其中V為0或CH2。最優(yōu)選R7為氫。在式(vn)和(vni)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，n為0。在式(VII)和(Vin)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，n為1,R"為氬而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-溴芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、_CH20H、-CH(0H)CH3、-CH2C02H、—CH2CH2C02H、—CH2CONH2、-CH2CH2C0NH2、_CH2CH2SCH3、-CH2SH、-(^2((^2)3服2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。優(yōu)選R16為氫，而W為氬、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基或芐基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為l,而W和R"和與它們結(jié)合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。在式(vn)和(vni)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基節(jié)基、l，l-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-節(jié)基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，l-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；⒈恳阴；⒈交?、4-甲氧基苯基、爺基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為甲基而R"為氫。在式(VII)和(Vin)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二逸烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基,基、1,1-二乙氧基千基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-芐基、1，l-二甲氧基-2-苯乙基、1，l-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l,3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；⒈郊柞；?、笨乙?；?、笨基、4-甲氧基苯基、千基、笨乙基、苯乙晞基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為乙基而R"為氬。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，卜二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二"惡烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二碌*烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基千基、1,1-二乙氧基芐基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-節(jié)基、卜(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基笨基、千基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為丙基而R"為氫。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、l，卜二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基千基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、笨甲?；?、苯乙酰基、笨基、4-甲氧基笨基、千基、苯乙基、笨乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為異丙基而R"為氫。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二碌、烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基芐基、l，l-二乙氧基千基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1_二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-笨乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；⒈郊柞；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、節(jié)基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為丁基而R"為氫。在式(VII)和(Vin)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丁基、l，卜二甲氧基芐基、l，l-二乙氧基節(jié)基、l-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，l-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、千基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R^為異丁基而R"為氫。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、l，l-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、l,卜二甲氧基芐基、l，l-二乙氧基節(jié)基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、l-(l,3-二噁烷-2-基)-芐基、1，l-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、笨乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、,基、苯乙基、笨乙燁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為仲丁基和R"為氫。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、l-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基卡基、1,1-二乙氧基千基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-節(jié)基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1,1-二甲氧基-2-苯乙基、1,1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-笨乙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；⒈郊揍h基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、千基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為叔丁基而R"為氬。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、l-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基千基、l，l-二乙氧基千基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-,基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-笨乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、千基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為環(huán)戊基而R"為氫。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丙基、l，l-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基芐基、1,1-二乙氧基千基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-節(jié)基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-2-笨乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲酰基、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基笨基、千基、笨乙基、笨乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為環(huán)己基而R"為氫。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"逸自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、l-(l,3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、卜(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-丁基、l，l-二甲氧基芐基、1,1-二乙氧基,基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，l-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、千基、笨乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為甲基而R"為甲基。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二碌、烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基,基、1,1-二乙氧基千基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-節(jié)基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，卜二乙氧基-2-苯乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基笨基、,基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為甲氧基羰基而R"為甲基。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、l，卜二甲氧基芐基、l,l-二乙氧基,基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、卜(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1,1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲酰基、笨乙酰基、苯基、4-甲氧基笨基、千基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為乙氧基羰基而R"為甲基。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二碌、烷-2-基)-丙基、l，l-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二嗾烷-2-基)-丁基、l，l-二甲氧基芐基、l，l-二乙氧基千基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，l-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；⒈郊柞；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基笨基、千基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為丙氧基羰基而R"為甲基。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、卜(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、卜(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二碌-烷_(kāi)2-基)-丁基、l，l-二甲氧基千基、l，l-二乙氧基千基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、l-(l,3-二噁烷-2-基)-芐基、1,1-二曱氧基-2-苯乙基、1，卜二乙氧基-2-笨乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、千基、苯乙基、苯乙燁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為異丙氧基羰基而R"為甲基。在式(vn)和(vin)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l,l-二甲氧基乙基、l，卜二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1,3-二逸、烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、l，l-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、卜(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丁基、l，l-二甲氧基芐基、l，l-二乙氧基節(jié)基、卜(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，l-二乙氧基-2-笨乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1,3-二碌-烷-2-基)-2-笨乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲酰基、笨乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、節(jié)基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為丁氧基羰基而R"為甲基。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、l-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基千基、1,1-二乙氧基千基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-芐基、1,1-二甲氧基-2-苯乙基、1，l-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁?；⒈郊柞；?、苯乙酰基、笨基、4-甲氧基苯基、千基、笨乙基、苯乙締基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為異丁氧基羰基而R"為甲基。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、l，l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、l-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、l，l-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、l，l-二乙氧基千基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，l-二甲氧基-2-苯乙基、1，l-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基笨基、千基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為仲丁氧基羰基而R"為甲基。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-丙基、l，l-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基,基、l，l-二乙氧基節(jié)基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、千基、苯乙基、笨乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R^為叔丁氧基羰基而R"為甲基。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、卜(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、l-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基芐基、1,1-二乙氧基,基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-笨乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?、苯乙酰基、笨基、4-甲氧基苯基、千基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為環(huán)己氧基羰基而R"為甲基。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R25為選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、l，卜二乙氧基丙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(l，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基千基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1,l-二甲氧基-2-苯乙基、1,1-二乙氧基-2-笨乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二碌-烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、節(jié)基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為苯基而R"為氫。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1,1-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、1,1-二乙氧基丁基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二碌-烷-2-基)-丁基、l，l-二甲氧基芐基、l，l-二乙氧基節(jié)基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，l-二乙氧基-2-苯乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙?；?、笨基、4-甲氧基苯基、千基、笨乙基、笨乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為爺基而R"為氬。在式(vn)和(vni)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、l-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1,3-二碌-烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、l，l-二乙氧基丙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1,l-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1,1-二甲氧基芐基、1,1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、l-(l,3-二噁烷-2-基)-芐基、1,l-二甲氧基-2-苯乙基、1,卜二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、節(jié)基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為苯乙基而R"為氫。在式(VII)和(VIII)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1,l-二甲氧基乙基、l，l-二乙氧基乙基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-乙基、l，l-二甲氧基丙基、1,1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丙基、1,1-二甲氧基丁基、l，l-二乙氧基丁基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1,3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基節(jié)基、l,l-二乙氧基千基、1-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-千基、卜(1，3-二碌-烷-2-基)-芐基、1，l-二甲氧基-2-苯乙基、1，l-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、l-(l，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、節(jié)基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R"為3-吡啶基而R"為氫。式(VII)和(VIII)的化合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括選自以下的化合物-{[(a-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；L-{[(a-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；{[(a-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸；{[(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；{[(a-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；U(a-笨甲酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；{[(a-乙酸基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；.-{[(a-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-U(a-異丁酰氧基丁氧基)羧基]氨基甲基)-l-環(huán)己烷乙酸；l-U(a-笨甲酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-U(a-乙酸基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸；l-{[(a-丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；l-{[(a-丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(a-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；l-{[(a-新戊酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(a-2，2-二乙氧基丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸；l-([(a-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；l-U(a-(2-氨基-2-甲基丙?；?氧異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；l-{[(a-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；l-U(a-煙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸；l-K(a-乙酸基異丙氧基)羰基]氨基甲基卜1-環(huán)己烷乙酸；l-{[(a-丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基曱基}-1-環(huán)己烷乙酸；l-{[(a-異丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；1-{[(a-苯甲酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；[(a-乙酸基芐氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸；[(a-苯甲酰氧基千氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸；氨基甲基卜l-環(huán)酸；氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙[N-(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]-4-溴笨基丙氨?；?-3-l-己坑乙l-酸；l-(ananinyl)-氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸;氨基甲基}-5-甲基己酸；[(a-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基)-5-甲基己酸；和3-{[(a-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>(II)在式(II)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R3、Rs和lf為氫，W不為笨基或取代的苯基。更優(yōu)選IT不為4-氯笨基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(II)的化合物具有式(IX)和(X)的結(jié)構(gòu)在式(IX)和(X)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，t為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，t為l而W為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、千基、4-羥基千基、4-溴千基、2-咪唑基、2-p引咮基、-CH20H、-CH(0H)CH3、-CH2C02H、-CH2CH2C02H、-CH2C0NH2、—CH2CH2C0NH2、—CH2CH2SCH3、—CH2SH、—CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在式(IX)和(X)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"和R"獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。優(yōu)選R"和R"獨(dú)立地選自烷基、取代的芳基和雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R"為甲基而R"為甲基。優(yōu)選在此最后的實(shí)施方案中，R7為氬、甲基、乙基、節(jié)基、-C(CH3)=CH2、-CH2C(0)N(CH3)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中V為0或CH2。最優(yōu)選R7為氫。在式(IX)和(X)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2。和R"和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R"和R"和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)己基環(huán)。優(yōu)選在此最后的實(shí)施方案中，ir為氫、甲基、乙基、芐基、_C(CH3)=CH2、-CH2C(0)N(CH3)2、其中V為0或CH2。最優(yōu)選R7為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(111)在式(III)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，n為1，R'為氫而R2為芳基烷基。優(yōu)選W為千基。在式(III)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，n為0，而R1為R25OC(0)-。優(yōu)選R"為烷基或取代的烷基。更優(yōu)選R"為乙基。在式(III)的化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R"和R"為氬。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R22和R23為烷基或取代的烷基。優(yōu)選R22和R23為甲基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(III)的化合物具有式(XI)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(XI)在式(XI)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，n為l，X為NH，Y為O,R'為氫，W為芐基，R"為甲基而R"為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為0，Y為0，W為R250C(0)-,R25為乙基，^為氫而1^23為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(III)的化合物具有式(XII)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(XII)在式(XII)的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，ri為l，X為NH,Y為0，W為氫，R2為節(jié)基，R"為甲基和R"為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n為0，Y為O，R1為R250C(0)-,R"為乙基，R22為氫而R"為氫。本發(fā)明還包括用于對(duì)需要治療的患者行給藥的GABA類似物衍生物，M-G,其中M為基元，而G是GABA類似物，H-G(其中H為氫)的衍生物基元M—旦從G和其任何代謝產(chǎn)物上裂解，表現(xiàn)出對(duì)大鼠的致癌毒性劑量(TDs。)大于0.2mmol/kg/天。而且，在對(duì)大鼠進(jìn)行結(jié)腸給藥時(shí)，基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解產(chǎn)生(i)至少為通過(guò)結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G獲得的血漿H-G的最大濃度(aj的120M的血漿H-G的Craax;和(ii)至少為通過(guò)結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G獲得的AUC的120%的AUC。優(yōu)選M-G具有式(XIV)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>(XIV)或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中M為基元；Y為0或S;R為氫，或者R和Rs和與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷環(huán)；R3和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R4和R5獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基或橋連的環(huán)烷基環(huán)；和R7逸自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，M具有式(XV)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>其中n、X、Ri和W如前面定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，M-G包括這樣的化合物其中H-G—旦從M上裂解，基本上不存在任何具有式(XVI)的結(jié)構(gòu)的內(nèi)酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>其中R為氫，而R3、R4、Rs和lf如前面定義。優(yōu)選基元M或任何由M形成的代謝產(chǎn)物在G-M裂解時(shí)不形成甲醛或新戊酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，在對(duì)大鼠進(jìn)行結(jié)腸給藥時(shí)，基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解產(chǎn)生至少為通過(guò)結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G獲得的血漿H-G的C隨的200%，最優(yōu)選至少1000%的血漿H-G的Cmax。優(yōu)選在對(duì)大鼠進(jìn)行結(jié)腸給藥時(shí)，基元M在體內(nèi)以充足的速率從G上裂解產(chǎn)生至少為通過(guò)結(jié)腸施用等摩爾劑量的H-G獲得的血漿的AUC的200%,最優(yōu)選至少500呢的血漿H-G的AUC。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在給狗口服(例如使用滲透性迷你型泵設(shè)備)大約60nmol當(dāng)量的H-G/kg的劑量之后，基元M在體內(nèi)以充足的速率從H-G上裂解產(chǎn)生至少為在進(jìn)行相同方式給藥之后由等摩爾劑量的H-G獲得的血漿H-G濃度的200%的服藥后12小時(shí)的血漿濃度。4.3本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明的化合物可以通過(guò)路線1-17所示的合成方法獲得。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的化合物的優(yōu)選的合成途徑是將基元與GABA類似物結(jié)合。已在GABA類似物的合成技術(shù)中描述了多種方法(例如參見(jiàn)Satzinger等人，美國(guó)專利4，024，175;Silverman等人，美國(guó)專利5,563，175;Horwell等人，美國(guó)專利6，020，370;Silverman等人，美國(guó)專利6,028,214;Horwell等人，美國(guó)專利6,103,932;Silverman等人，美國(guó)專利6,117,906:Silverman,國(guó)際公開(kāi)WO92/09560;Silve皿n等人，國(guó)際公開(kāi)WO93/23383;Horwell等人，國(guó)際公開(kāi)WO97/29101，Horwell等人，國(guó)際公開(kāi)WO97/33858;Horwell等人，國(guó)際公開(kāi)WO97/33859;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO98/17627;Guglietta等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/08671:Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/21824;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/31057;Belliotti等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/31074;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/31075;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/61424;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO00/15611;Bryans,國(guó)際公開(kāi)WO00/31020;和Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO00/50027)。其它方法在GABA類似物合成技術(shù)中是已知的，且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地獲得。本文所述的基元在本領(lǐng)域中是已知的，并可以由確定的方法制備并結(jié)合到GABA類似物是(例如參見(jiàn)Gree"爭(zhēng)入，〃ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)〃，(Wiley，第二版，1991);臉".扁爭(zhēng)人，"CompendiumofSyntheticOrganicMethods(有機(jī)合成方法簡(jiǎn)述)"，第1-8巻(JohnWiley和Sons,1971-1996);〃BeilsteinHandbookofOrganicChemistry(Beilstein有機(jī)化學(xué)手冊(cè))，"BeilsteinInstituteofOrganicChemistry(Beilstein有機(jī)化學(xué)研究所)，法蘭克福，德國(guó)；Feiser等人，"ReactionsforOrganicSynthesis(有機(jī)合成反應(yīng))，〃第1-17巻，WileyInterscience;Trost等人，"ComprehensiveOrganicSynthesis(綜合有機(jī)合成)〃,PergamonPress,1991;"Theilhei邁er'sSyntheticMethodsofOrganicChemistry(Theilheimer有機(jī)化學(xué)合成方法)，〃第1-45巻，Karger，1991;March,"AdvancedOrganicChemistry(高等有機(jī)化學(xué))，"WileyInterscience,1991;Larock〃ComprehensiveOrganicTransformations(綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化)，〃VCH發(fā)行人，1989;Paquette，"EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis(有機(jī)合成試劑百科全書(shū))，〃JohnWiley&Sons,1995，Bodanzsky，"PrinciplesofPeptideSynthesis(肽合成原理)，〃SpringerVerlag，1984;Bodanzsky,"PracticeofPeptideSynthesis(肽合成實(shí)踐)"SpringerVerlag，1984)。到或可以由已知的合成方法制備。其它用于合成本文所述的前藥的方法如本領(lǐng)域中所述，或者對(duì)于考慮以上提供的參考資料的本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是非常顯而易見(jiàn)的，并可以用于合成本發(fā)明的化合物。因此，本文路線中所示的方法是進(jìn)行例示而不是進(jìn)行綜合。在以下的任一路線中，在用基元或其它保護(hù)基將GABA類似物的氨基官能化以后，可以通過(guò)許多本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合成方法將羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酯或硫酯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以將GABA類似物與醇或疏醇在偶合劑(例如碳化二亞胺和二甲基氨基吡啶)存在下反應(yīng)得到酯。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以將GABA類似物與烷基鹵在堿存在下反應(yīng)得到酯。其它將GABA類似物轉(zhuǎn)化成為酯或硫酯的方法在本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的本文提供的參考資料范圍內(nèi)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>如以上路線1所示，可以將羧酸直接與GABA類似物衍生物(6)的末端氨基(或羥基)基團(tuán)結(jié)合得到加合物(7)。進(jìn)行這種反應(yīng)的試劑對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的，并包括但不限于碳化二亞胺、銨鹽、鑄鹽等?？蛇x擇地，羧酸衍生物如酰氯、對(duì)稱酐或混合酐與GABA類似物(6)在堿(例如氫氧化物、叔胺等)存在下的反應(yīng)可以用于合成(7)。路線2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>如圖2所示，可以通過(guò)在堿(例如氫氧化物、叔胺等)存在下用多種碳酸衍生物進(jìn)行處理而將GABA類似物衍生物(6)轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯(8)?？蛇x擇地，可以將已知的對(duì)異氰酸酯(9)或(10)的醇加成用于合成(8)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>如路線3所示，可以通過(guò)在偶合劑存在下用硫代酸進(jìn)行處理而將GABA類似物衍生物(6)轉(zhuǎn)化為疏代酰胺(11)。用于進(jìn)行這種反應(yīng)的試劑對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的，且包括但不限于碳化二亞胺、銨鹽、鑄鹽等?？蛇x擇地，辟^代酸書(shū)f生物如硫代酰氯、對(duì)稱酐或混合酐與(6)在堿(如氮氧化物、叔胺等)存在下的反應(yīng)可以用于合成硫代酰胺(11)。在另一個(gè)方法中，可以通過(guò)在五硫化磷(當(dāng)n二0時(shí))存在下進(jìn)行加熱而將酰胺(7)轉(zhuǎn)化為硫代酰胺(11)?？梢杂蓪?duì)應(yīng)的硫代碳酸酯衍生物(即分別為P=0，Q=S和P=SQ=0)(其中W為氯化物、咪唑基或4-硝基笨氧基)與GABA類似物衍生物(6)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)合成硫代氨基甲酸酯(12)和(13)。還可以通過(guò)硫醇與異氰酸酯(9)或(10)反應(yīng)形成疏代氨基甲酸酯(3)。可以通過(guò)GABA類似物衍生物(6)與二疏代碳酸酯衍生物(即P和Q=S)(其中W為氯化物、咪唑基或4-硝基苯氧基)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備二硫代氨基甲酸酯(14)(P=S，Q=S)(參見(jiàn)路線4)。路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>W=CI,咪唾基4-硝基笨氧基P,Q=O或SP=O.Q=S(12)P-S.Q=0(13)P-S.Q=S(14)一種用于合成式(IV)的化合物的方法如路線5例示。路線5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>M=Ag.m=1;M=Hg,m=2(18)在堿存在下用芳香離去基團(tuán)如對(duì)硝基苯酚處理氯甲酸酯(15)得到對(duì)硝基笨基碳酸酯(16)。卣化物的相互交換得到碘化物(17),將此碘化物與金屬或羧酸的四烷基銨鹽反應(yīng)得到化合物(18)。任選在三甲基甲硅烷基氯化物存在下用GABA類似物衍生物(19)處理(18)得到式(IV)的化合物。制備相關(guān)的酰氧基烷基氨基甲酸酯化合物的方法已在本領(lǐng)域中描述(Alexander,美國(guó)專利4,760,057;Alexander,美國(guó)專利4,916,230;Alexander,美國(guó)專利5,466,811;Alexander,美國(guó)專利5,684,018)。可選擇地，式(IV)的化合物可以如路線6所示的分步方式由碳酸酯(18)制備。這里(18)與任選作為酯保護(hù)的a-氨基酸(20)的反應(yīng)得到中間產(chǎn)物(21),所述中間產(chǎn)物在脫保護(hù)時(shí)(如果需要的話)提供化合物(22)，然后用本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合劑將其與GABA類似物(23)偶合。路線6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>另一種合成式(IV)的化合物的方法通過(guò)將GABA類似物衍生物(19)羰基化為中間產(chǎn)物氨基甲酸類而進(jìn)行的，它是通過(guò)在本領(lǐng)域中公開(kāi)的方法的改型中進(jìn)行就地烷基化反應(yīng)而收集的(Butcher,Synlett，1994,825-6;Ferres等人，U.S.Patent4，036,829)。使二氧化碳?xì)怏w冒泡進(jìn)入在溶劑如DMF或NMP中的含有(19)和堿(例如CS2C03,Ag2C03或Ag0)的溶液。任選在作為催化劑的碘化物離子存在下加入活化的卣化物，并繼續(xù)羰基化直到反應(yīng)完成。此方法如路線7關(guān)于由卣化物(24)制備式(IV)的化合物所示。路線7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>可選擇地，式(IV)的化合物可以如路線8所示的分步的方式制備。羧基保護(hù)的ot-氨基酸(20)的羰基化和烷基化提供中間產(chǎn)物(21)，它在脫保護(hù)時(shí)與GABA類似物(23)偶合，如前面路線6所示。路線8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>但另外一個(gè)合成式(IV)的化合物的方法依賴GABA類似物的酮氨基甲酸酯衍生物的氧化(Gallop等人，標(biāo)題為"MethodsforSynthesisof前藥froml-Acyl-AlkylDerivativesandCompositionsThereof(由l-?；?烷基衍生物及其衍生物合成前藥的方法)"的共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng))。如路線9所示，酮氨基甲酸酯(25)的氧化得到式(IV)的化合物。優(yōu)選的溶劑包括但不限于叔丁醇、二乙基醚、乙酸、己烷、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、氯仿和水。一般地，氧化劑可以是生物體(例如酵母或細(xì)菌)，或者化學(xué)試劑(例如酶或過(guò)氧化物)。優(yōu)選的氧化劑包成功地用于將嗣Baeyer-Villager氧化為酯或內(nèi)酯的氧化劑(Strukul，Ang廳.Chem.Int.ED.，1998,37,1198;Renz等人，Eur.J.Org.Chem.1999,737;Beller等人,in"TransitionMetalsinOrganicSynthesis"Chapter2，WileyVCH;Stewart,CurrentOrganicChemistry1998，2，195;Kayser等人，Synlett,1999,1,153)。路線9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>本發(fā)明的其它化合物可以由適宜的酮氨基甲酸酯衍生物通過(guò)Baeyer-Villager類型氧化合成，條件是它們不含有在反應(yīng)條件下容易分解或轉(zhuǎn)化的化學(xué)官能團(tuán)。酮氨基甲酸酯(25)可以由對(duì)應(yīng)的a-羥基酮化合物(26)通過(guò)以下方法制備直接通過(guò)與異氰酸酯(9)反應(yīng)，或者首先將a-羥基酮化合物轉(zhuǎn)化為卣代氯甲酸酯或活化的碳酸酯中間產(chǎn)物(27),然后與化合物(19)反應(yīng)，如路線IO例示。路線10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>可選擇地，可以根據(jù)上述的偶合方法，通過(guò)如路線11所示的a-氨基酸氨基甲酸酯(28)以分步方式制備酮氨基甲酸酯(25)路線11注意到以上路線10所用的GABA類似物的異氰酸酯衍生物(即化合物(9))的一種制備方法是從如路線12所示的適宜的六元酐(29)開(kāi)始的。通過(guò)與醇或硫醇親核試劑反應(yīng)打開(kāi)酐環(huán)，得到羧酸(30)。以2步順序(即首先將羧基活化成混合酐、?；栈蚝铣傻韧?，然后用疊氮化物取代)或直接(例如通過(guò)用PH2P(0)N3處理)將此化合物轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物?；B氮化物。通過(guò)在適宜的溶劑(例如甲苯)中在OX:至12(TC的溫度下熱分解而將?；B氮化物中間產(chǎn)物進(jìn)行庫(kù)爾提斯重排，得到異氰酸酯(9)。任選不將異氰酸酯分離，而是就地形成，并通過(guò)與a-^基酮(26)反應(yīng)終止其形成，得到目標(biāo)產(chǎn)物(25)。路線12(i)羧基活化劑，R7疊氮化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>一種用于合成氧代間二氧雜環(huán)戊烯基(oxodioxolenyl)甲基氨基甲酸酯前藥(36)的方法公開(kāi)在路線13中。在堿存在下用光氣或羰基二咪唑處理幾基酮(31)得到環(huán)碳酸酯(32)。用N-溴琥珀酰亞胺和偶氮異丁腈將自由基溴化得到溴化物(33),將其轉(zhuǎn)化為醇(34)。通過(guò)與4-硝基苯基氯甲酸酯反應(yīng)將醇(34)轉(zhuǎn)化成二碳酸酯(dicarbonate)(35)，然后使其與GABA類似物衍生物(19)反應(yīng)得到前藥(36)?？蛇x擇地，化合物(34)與異氰酸酯(9)反應(yīng)得到化合物(36)，其中n為0。路線13可以通過(guò)路線14所公開(kāi)的方法合成前藥(41)。將羧酸(37)與醇(38)(例如二環(huán)己基碳化二亞胺和吡啶)偶合得到酯(39)。通過(guò)與4-硝基苯基氯甲酸酯反應(yīng)將酯(39)轉(zhuǎn)化為活性碳酸酯(40),然后與GABA類似物衍生物(19)反應(yīng)得到前藥(41)。路線14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>可以通過(guò)任選在作為催化劑的仲胺存在下，在路線15所示的脫水條件下使活性羰基化合物(42)與GABA類似物衍生物(19)(其中R16=H)反應(yīng)而簡(jiǎn)單地合成婦胺前藥如(43)。路線15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>可以通過(guò)路線16所示的途徑合成化合物(III)。GABA類似物(23)與oc-活化的酯衍生物(44)反應(yīng)得到氨基酯(45)。通過(guò)?；瘜?45)的氨基封端得到(46)(例如使用上述的方法)，并在標(biāo)準(zhǔn)條件下將游離酸酯化得到二酯(47)。進(jìn)行Dieckman縮合，然后進(jìn)行脫羧得到酮(48)。然后進(jìn)行過(guò)氧酸氧化得到內(nèi)酯(III)。路線16可以如路線17所述，通過(guò)在脫水條件下用GABA類似物衍生物(50)處理酮或酮書(shū)t生物(49)而合成亞胺前藥(11)。路線17L=0,(0R)2(50)NSiR，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法合成磷前藥。類似地，可以通過(guò)使用本領(lǐng)域中所述的方法合成具有S-N鍵的前藥。4.4本發(fā)明化合物的治療應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明，將本發(fā)明的化合物和/或組合物施用于患有以下疾病的患者，優(yōu)選人癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征。而且在某些實(shí)施方案中，可以給患者，優(yōu)選人施用本發(fā)明的化合物和/或組合物作為對(duì)多種疾病或病癥的預(yù)防措施。因此，本發(fā)明的化合物和/或組合物可以作為一種預(yù)防措施施用于易患以下疾病的患者癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征。因此，本發(fā)明的化合物和/或組合物可以用于預(yù)防一種疾病或病癥，同時(shí)治療另一種疾病和病癥(例如預(yù)防精神病并治療胃腸疾病；預(yù)防神經(jīng)病性疼痛并治療乙醇戒斷綜合征)?？梢杂杀绢I(lǐng)域中已知的方法確定本發(fā)明的化合物和/或組合物治療癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征的合適性(例如參見(jiàn)Satzinger等人，美國(guó)專利4，024，175:Satzinger等人，美國(guó)專利4,087,544:Woodruff,美國(guó)專利5,084，169;Silverman等人，美國(guó)專利5,563，175;Singh,美國(guó)專利6，001，876;Horwell等人，美國(guó)專利6,020,370;Silverman等人，美國(guó)專利6,028,214;Horwell等人，美國(guó)專利6,103,932;Silverman等人，美國(guó)專利6，117,906;Silverman,國(guó)際公開(kāi)WO92/09560;Silverman等人，國(guó)際公開(kāi)WO93/23383;Horwell等人，國(guó)際公開(kāi)WO97/29101,Horwell等人，國(guó)際公開(kāi)W097/33858;Horwell等人，國(guó)際公開(kāi)WO97/33859;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)W098/17627;Guglietta等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/08671;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)W099/21824;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)W099/31057;Magnus-Miller等人，國(guó)際公開(kāi)WO99/37296;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)W099/31075;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)W099/61424;Pande，國(guó)際公開(kāi)WO00/23067;Bryans,國(guó)際公開(kāi)WO00/31020;Bryans等人，國(guó)際公開(kāi)WO00/50027;和Bryans等人，國(guó)際/>開(kāi)02/00209)。本發(fā)明的化合物和/或組合物可以用于通過(guò)本領(lǐng)域中所述的方法(參見(jiàn)上迷)治療或預(yù)防癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠分析和使用本發(fā)明的化合物和/或組合物以治療或預(yù)防癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征。4.5治療/預(yù)防給藥本發(fā)明的化合物和/或組合物可以有利地用于人醫(yī)學(xué)。如以上部分4.4所述，本發(fā)明的化合物或組合物用于治療或預(yù)防癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征?？梢詥我?、與其它試劑聯(lián)合施用或應(yīng)用。本發(fā)明的化合物和/或組合物還可以單一、與其它藥學(xué)活性試劑，包括本發(fā)明的其它化合物聯(lián)合施用或應(yīng)用。本發(fā)明提供通過(guò)給患者施用治療有效量的本發(fā)明的組合物或化合物而進(jìn)行治療和預(yù)防的方法。所述患者可以是動(dòng)物，更優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人。本發(fā)明的化合物或組合物，包含一種或多種本發(fā)明的化合物，優(yōu)選進(jìn)行口服。本發(fā)明的化合物和/或組合物還可以通過(guò)其它常規(guī)途徑給藥，例如通過(guò)灌輸或丸劑注射，通過(guò)上皮或粘膜與皮膚襯層(例如口粘膜、直腸和腸粘膜等)進(jìn)行給藥。給藥可以是系統(tǒng)給藥或局部給藥。多種遞送系統(tǒng)是已知的可以用于施用本發(fā)明的化合物和或組合物的遞送系統(tǒng)(例如膠嚢包束于脂質(zhì)體、微粒、微膠嚢、膠嚢等)。給藥方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口、舌下、鼻內(nèi)、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、吸入或局部給藥，特別對(duì)耳、鼻、眼或皮膚進(jìn)行給藥。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和/或組合物可以通過(guò)持續(xù)釋放系統(tǒng)，優(yōu)選口服持續(xù)釋放系統(tǒng)遞送。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用泵(參見(jiàn)Langer，supra;Sefton,1987，6TCie/"倫邁e^^>7g.14:201;Saudek等人，1989，/321:574)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用聚合材料(參見(jiàn)"MedicalApplicationsofControlledRelease(控釋醫(yī)藥應(yīng)用)，"Langer和Wise(eds.)，CRCPres.，BocaRaton，F(xiàn)lorida(1974);"ControlledDrugBioavailability(受控的藥物生物利用度)，"DrugProductDesign和Performance,Smolen和Ball(eds.)，Wiley,NewYork(1984);Ranger和Peppas，1983，/J/acronol.5"ci.Wer.腸還olC/e邁.23:61;還參見(jiàn)Levy等人，1985，Science228:190;During等人，1989，Ann.Neurol.25:351;Ho離d等人，1989，J.Neurosurg.71:105)。在一個(gè)優(yōu)逸的實(shí)施方案中，將聚合材料用于口服持續(xù)釋放遞送。優(yōu)選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素(最優(yōu)選羥基丙基甲基纖維素)。其它優(yōu)選的纖維素醚已被描述(Alderman,Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.，1984,5(3)1-9)。影響藥物釋放的因素對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的，并描述在本領(lǐng)域中(Bamba等人，Int.J.Pharm.，1979,2，307)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將腸衣制劑用于口服持續(xù)釋放給藥。優(yōu)選的包衣材料包括具有依賴于PH的穩(wěn)定性(即pH控制的釋放)的聚合物、具有緩慢或依賴于pH的膨脹、溶解或侵蝕速率(即時(shí)間控制的釋放)的聚合物，通過(guò)酶降解(即酶控釋放)的聚合物和形成通過(guò)增壓而被破壞薄膜層(即壓力控制釋放)的聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將滲透遞送系統(tǒng)用于口服釋放給藥(Verma等人，DrugDev.Ind.Pharm.，2000,26:695-708)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將0R0Sw滲透裝置用于口服持續(xù)釋放遞送裝置(Theeuwes等人，美國(guó)專利3,845,770;Theeuwes等人，美國(guó)專利3,916,899)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將控釋系統(tǒng)放置在本發(fā)明的化合物和/或組合物的靶體附近，從而僅需要部分系統(tǒng)劑量(例如參見(jiàn)Goodson，in"MedicalApplicationsofControlledRelease(控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用)，"supra,vol.2,pp.115—138(1984))。還可以應(yīng)用在Langer，1990，Science249:1527-1533中所述的其它控釋系統(tǒng)。本發(fā)明的化合物和/或組合物優(yōu)選在對(duì)患者進(jìn)行體內(nèi)給藥時(shí)提供GABA類似物(例如加巴噴丁和pregablin)。雖然不意在受理論限制，乳動(dòng)物的胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何適宜的組織中存在的一種或多種酶可以酶裂解本發(fā)明的化合物或組合物的基元。裂解機(jī)理對(duì)于本發(fā)明而言不是重要的。優(yōu)選通過(guò)從本發(fā)明的化合物裂解前藥而形成的GABA類似物不含大量的內(nèi)酰胺污染物(優(yōu)選小于0.5wt%，更優(yōu)選小于O.2wt%，最優(yōu)選小于0.lwt%)。由本發(fā)明的前藥釋放內(nèi)酰胺污染物的程度可以使用標(biāo)準(zhǔn)體外分析方法評(píng)價(jià)。雖然不意在受理論限制，本發(fā)明的化合物和/或組合物的基元可以在被胃腸道吸收前(例如在胃或腸腔內(nèi))和/或在被胃腸道吸收后(例如在腸組織、血液，肝或其它適宜的哺乳動(dòng)物的組織)被裂解。如果本發(fā)明的化合物的基元在被腸道吸收前被裂解，則所得的GABA類似物可以常規(guī)地吸收進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)(例如通過(guò)位于小腸的大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)劑)。如果本發(fā)明的化合物的基元在被胃腸道吸收后裂解，則這些GABA類似物前藥可以有機(jī)會(huì)通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散、活性轉(zhuǎn)運(yùn)或者同時(shí)進(jìn)行被動(dòng)擴(kuò)散和活性轉(zhuǎn)運(yùn)而被吸收進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)。如果本發(fā)明的化合物的基元在被胃腸道吸收后裂解，則這些GABA類似物前藥可以有機(jī)會(huì)從大腸吸收進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)。在這種情況下，本發(fā)明的化合物或組合物優(yōu)選作為持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物通過(guò)口服持續(xù)釋放給藥而遞送。優(yōu)選在此實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物每天二次給藥(更優(yōu)選每天一次)。4.6本發(fā)明的組合物本發(fā)明的組合物包含治療有效量的一種或多種優(yōu)選為純化形式的本發(fā)明的化合物和適量的藥學(xué)上可接受的賦形劑，以給患者提供適宜的給藥形式。當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑優(yōu)選為無(wú)菌。當(dāng)靜脈內(nèi)施用本發(fā)明的化合物時(shí)，水是一種優(yōu)選的賦形劑。還可以將鹽水溶液和右旋糖與甘油水溶液用作液體賦形劑，特別是用于注射液。適宜的藥學(xué)賦形劑還包括諸如以下的賦形劑淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、無(wú)水脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的話，本發(fā)明的組合物還可以包含少量的潤(rùn)濕劑和乳化劑或者pH緩沖劑。此外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物不含有通過(guò)分子內(nèi)環(huán)化形成的內(nèi)酰胺副產(chǎn)物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還對(duì)于長(zhǎng)期儲(chǔ)存(優(yōu)選大于1年)是穩(wěn)定的，并不會(huì)形成大量?jī)?nèi)酰胺(優(yōu)選少于0.5wtX內(nèi)酰胺，更優(yōu)選少于0.2wt96內(nèi)酰胺，最優(yōu)選少于0.lwt%內(nèi)酰胺)。含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物可以由常規(guī)的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、膠嚢化、截留(entrapping)或凍干方法制備。所述藥物組合物可以常規(guī)的方式，使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑制備，從而有利于將本發(fā)明的化合物制成可以藥用的制劑。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本發(fā)明的組合物的劑型可以是溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、藥丸、膠嚢、含有液體的膠嚢、粉末、持續(xù)釋放制劑、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧劑、懸浮液或任何其它適于應(yīng)用的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑是膠嚢(例如參見(jiàn)Grossvrald等人，美國(guó)專利5,698，155)。其它適宜的藥物賦形劑的實(shí)例已描述在本領(lǐng)域中(參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalSciences(Remington藥物科學(xué)):PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience(費(fèi)城藥物學(xué)和科學(xué)學(xué)院)，第17版，1985)。將優(yōu)選的本發(fā)明的組合物制備用于口服遞送，特別是用于口服持續(xù)釋放給藥。例如，口服遞送的組合物可以是片劑、錠劑、含水或含油懸浮物、顆粒劑、散劑、乳液、膠嚢、糖漿或酏劑?？诜M合物可以包含一種或多種任選的試劑，例如甜味劑如果糖、天冬甜素或糖精、調(diào)味劑如薄荷、冬青油或櫻桃著色劑和防腐劑，以提供藥學(xué)上可口的制劑。而且在片劑或丸劑的情況下，可以將所述組合物包衣以延遲在胃腸道降解和吸收，從而提供長(zhǎng)期的持續(xù)作用。包圍滲透活性驅(qū)動(dòng)化合物的選擇性滲透性膜也適用于口服給藥的本發(fā)明的化合物和組合物。在這些后來(lái)的平臺(tái)中，來(lái)自膠嚢周圍環(huán)境的液體被驅(qū)動(dòng)化合物吸收，所述化合物通過(guò)孔徑膨脹以取代試劑或試劑組合物。這些遞送平臺(tái)與即時(shí)速率制劑的錐形圖案相比可以提供基本上零級(jí)遞送曲線。還可以使用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯?？诜M合物可以包括標(biāo)準(zhǔn)賦形劑如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些賦形劑優(yōu)選為藥用等級(jí)。對(duì)于口服液體制劑，例如懸浮液、酏劑和溶液，適宜的載體、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、烷撐二醇(例如丙二醇)、聚烷撐二醇(例如聚乙二醇)油、醇、pH4和pH6之間的微酸性緩沖劑(例如大約5mM至大約50mM的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。此外，可以加入調(diào)味劑、防腐劑、著色劑、膽鹽、?；舛緣A等。還可以考慮通過(guò)其它途徑對(duì)組合物進(jìn)行給藥。對(duì)于頰給藥，組合物的劑型可以是以常規(guī)方法制備的片劑、錠劑等。適于與噴霧器和液體噴霧裝置和EHD氣溶膠裝置一起應(yīng)用的液體藥物制劑一般包括本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的賦形劑是液體如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任選加入另一種物質(zhì)改變本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液的氣溶膠性能。優(yōu)選此物質(zhì)為液體如醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。其它適用于氣溶膠裝置的液體藥物溶液或懸浮液的制備方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的(例如參見(jiàn)Biesalski，美國(guó)專利5，112，598;Biesalski，美國(guó)專利5，556，611)。本發(fā)明的化合物還可以制成直腸或陰道組合物如栓劑或保持灌腸劑，例如它包含常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可油或或其它甘油酯。除了前述的制劑之外，還可以將本發(fā)明的化合物制成沉淀制劑。這種長(zhǎng)期作用制劑可以通過(guò)植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過(guò)肌內(nèi)注射進(jìn)行給藥。因此，例如本發(fā)明的化合物可以與適宜的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹(shù)脂一起制備，或者制成少量溶解的衍生物，例如少量溶解的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性時(shí)，它可以作為游離酸、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物包含在任何上述的制劑中。藥學(xué)上可接受的鹽基酊上保留了游離酸的活性，可以通過(guò)與堿反應(yīng)制備，并趨于比對(duì)應(yīng)的游離酸形式更溶于水和其它質(zhì)子溶劑。4.7應(yīng)用方法和劑量本發(fā)明的化合物或其組合物一般以有效量應(yīng)用以實(shí)現(xiàn)期望的目的。用于治療或預(yù)防以下諸如以下疾病或病癥的應(yīng)用癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關(guān)節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征，本發(fā)明的化合物或其組合物以治療有效量施用或應(yīng)用。取決于疾病或病癥的性質(zhì)，并可以由前述的本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定。此外，體外或體內(nèi)試驗(yàn)可以任選用于幫助鑒定最佳劑量范圍。本發(fā)明的化合物的給藥數(shù)量當(dāng)然取決于治療的受試者、受試者的重量、病痛的嚴(yán)重程度、給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。例如，可以通過(guò)單一給藥、多次應(yīng)用或控釋而在藥物組合物中遞送劑量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物通過(guò)口服持續(xù)釋放給藥遞送。優(yōu)選在此實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物每天施用二次(更優(yōu)選每天一次)。劑量可以間斷地重復(fù)，可以單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合提供，并可以持續(xù)有效地治療疾病或病癥所需的時(shí)間長(zhǎng)度。適宜的口服劑量范圍取決于母體GABA類似物藥物的效力，但一般為大約0.001mg至大約200mg本發(fā)明的化合物/千克體重。當(dāng)GABA類似物為加巴噴丁時(shí)，典型的成人的母體藥物的日劑量為900mg/天至3600mg/天，而加巴噴丁前藥的劑量可以調(diào)節(jié)至提供等摩爾量的加巴噴丁。其它GABA類似物可以比加巴噴丁(例如pregabalin)更為有效，而且較低劑量對(duì)母體藥物和任何前藥是適宜的(在等摩爾的基礎(chǔ)上測(cè)定)?？梢杂杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地確定劑量范圍。本發(fā)明的化合物優(yōu)選在用于人之前進(jìn)行在體外和體內(nèi)目標(biāo)治療或預(yù)防活性的試驗(yàn)。例如，體外試驗(yàn)可以用于確定本發(fā)明的特定化合物或本發(fā)明的化合物的組合物的給藥是否優(yōu)選用于減少驚厥。使用動(dòng)物模型系統(tǒng)還可以證明本發(fā)明的化合物是有效和安全的。優(yōu)選治療有效劑量的本文所述的本發(fā)明的化合物將提供治療益處同時(shí)基本上不導(dǎo)致毒性。本發(fā)明的化合物的毒性可以使用標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法測(cè)定，并可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。毒性與治療作用的劑量比是治療指數(shù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選表現(xiàn)出特別高的治療疾病和病癥的治療指數(shù)。本文所述的本發(fā)明的化合物的劑量在包括具有少量毒性或沒(méi)有毒性的有效劑量的循環(huán)濃度范圍之內(nèi)。4.8.聯(lián)合治療在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與至少一種其它治療劑用于聯(lián)合治療。本發(fā)明的化合物和治療劑可以起加合，更優(yōu)選協(xié)同作用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有本發(fā)明的化合物的組合物與其它治療劑同時(shí)給藥，所述治療劑可以與本發(fā)明的化合物一樣作為組合物的一部分或作為不同的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的化合物的組合物可以在另一種治療給藥之前或之后給藥。5.實(shí)施例參照以下實(shí)施例進(jìn)一步定義本發(fā)明，所述實(shí)施例詳述描述本發(fā)明本領(lǐng)域技術(shù)人員可以明顯看出在不背離本發(fā)明的保護(hù)范圍的情況下可以對(duì)原料和方法實(shí)施多種改型。在以下的實(shí)施例中，以下的縮寫(xiě)具有以下含義。如果沒(méi)有定義縮寫(xiě)，則它具有其通常接受的含義。AIBN=2，2'-偶氮雙(異丁腈)At邁=大氣壓Boc=叔丁氧基羰Cbz=千氧基(carbobenzyloxy)CPM=每分鐘計(jì)數(shù)DCC=二環(huán)己基碳化二亞胺DMAP=4-N，N-二甲基氨基吡啶廳M=極限eagle培養(yǎng)基證=N，N-二甲基甲酰胺DMS0=二甲亞砜Fmoc=9-努基甲氧羰基g=克h=小時(shí)HBSS二Hanks緩沖鹽溶液L二升LC/MS二液相色譜/質(zhì)譜M二摩爾min二分ml二毫升mmol=毫摩爾NBS=N-溴琥珀酰亞胺NHS二N-羥基琥珀酰亞胺PBS二磷酸鹽緩沖鹽水THF二四氫咬喃TFA二三氟乙酸TMS二三甲基甲硅烷基二微升二微摩爾v/v二體積比體積實(shí)施例1l-{[(a-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-卜環(huán)己烷乙酸(51)步驟A:對(duì)硝基苯基碳酸氯甲酯(52)將對(duì)硝基苯酚(100g，0.72moles)溶于無(wú)水四氫呋喃(3L)并劇烈攪拌。室溫下往此溶液加入氯甲酸氯甲酯(70mL，0.79moles),然后加入三乙基胺(110mL)。攪拌lh后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液濃縮，然后用乙酸乙酯(lL)稀釋。用10呢碳酸鉀(3x500mL)和1NHC1(2x300mL)、鹽水(2x300mL)洗滌有機(jī)溶液，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到157g(9590的標(biāo)題化合物(52),為一種固體。所述化合物對(duì)LC-MS不穩(wěn)定。力NMR(CDCh，400MHz):5.86(s，2H)，7.44(d,J=9Hz，2H)，8.33(d，J二9Hz，2H)。步驟B:對(duì)硝基苯基碳酸碘曱酯(53)在氮?dú)夥障聦?duì)硝基苯基碳酸氯甲酯(52)(100g，0.43moles)、碘化鈉(228g,1.30moles)和50g無(wú)水分子篩UA)加到2L丙酮，同時(shí)進(jìn)行機(jī)械攪拌。在40X:下將所得的混合物攪拌5h(通過(guò)'HNMR監(jiān)測(cè))。攪拌完成時(shí)，過(guò)濾除去固體物質(zhì)，并在減壓下除去溶劑。將殘余物再溶于二氯甲烷(1L)并用飽和碳酸鈉水溶液(300mL)洗滌二次，然后用水(300mL)洗滌。分離有機(jī)層并用無(wú)水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到123.6g(89呢)的標(biāo)題化合物(53)，在靜置時(shí)為一種固體。發(fā)現(xiàn)所述化合物對(duì)LC-MS不穩(wěn)定。力NMR(CDC13，400MHz):6.06(s，2H),7.42(d,J=9Hz,2H)，8.30(d，J=9Hz，2H)13C腿(CDCh,100MHz):155.1，151.0,146.0，125.8，125.7，121.9，33.5。步驟C:三甲基乙酸銀(54)將新戊酸(50g,0.49moles)溶于乙腈(l.3L)，然后加入氧化銀(70g,0.29moles),并劇烈攪拌。然后在氮?dú)夥障录尤?60mL水。將所得的懸浮液于70X:下在暗處攪拌lh。用C鹽濾墊過(guò)濾后，除去溶劑得到86g(82M)的標(biāo)題化合物(54),為一種灰白色周體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。根據(jù)類似的方法制備本申請(qǐng)中所述的其它銀鹽。步驟D:新戊酰氧基甲基碳酸對(duì)硝基苯基酯(55)向在無(wú)水甲苯(lL)中的對(duì)硝基苯基碳酸碘甲酯(53)(62g，0.19moles)的溶液加入三甲基乙酸銀(80g，0.38moles)。在55。C和氮?dú)夥障聰嚢?h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用C鹽濾墊過(guò)濾。用10%碳酸鉀(500mL)洗滌濾液。除去溶劑得到43g(75W)的標(biāo)題化合物(55)，為一種黃色的油。NMR(CDC13,400MHz):1.25(s,9H)，5.88(s,2H)，7.40(d，J二9Hz，2H)，8.29(d，J二9HZ，2H).13CNMR(CDC13,100MHz):177.0，155.3,151.6,145.8，125.6，121.9，83.1,39.1，27.0。步驟E:l-{[(a-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸(51)在無(wú)水二氯甲烷(IOOmL)中將加巴噴丁游離堿(24g,0.14moles)制漿，然后分別用氯三甲基硅烷(18.6邁L，0.28moles)和三乙基胺(10mL，0.15moles)處理。將所得的懸浮液加熱，并攪拌至實(shí)現(xiàn)任何固體的完全溶解。通過(guò)均衡(equalizing)加入漏斗將以上的加巴噴丁溶液加到緩慢回流，并在氮?dú)夥障聶C(jī)械攪拌在二氯甲烷(IOOmL)中的新戊酰氧基甲基碳酸對(duì)硝基苯基酯(55)(20g，67mmol)和三乙基胺(IOmL，0.15moles)的溶液。將所得的黃色溶液攪拌1.5h。攪拌完成時(shí)(通過(guò)茚三酮染色監(jiān)測(cè))，將混合物過(guò)濾，并將濾液濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(500mL)，用INHC1(3x100mL)、鹽水(2xl00mL)洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。除去溶劑后，將粗產(chǎn)物溶于乙醇(300邁L),然后加入1g5%Pd/C。將所得的混合物在50psi氫大氣下攪拌15分鐘，然后用C鹽濾墊過(guò)濾.濃縮后，將殘余物溶于乙酸乙酯，用5%H2S04洗滌，并用無(wú)水疏酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑后，用硅膠對(duì)殘余物進(jìn)行色譜純化(4:1己烷乙酸乙酯)得到15g(68X)的標(biāo)題化合物(51)，為一種固體。M.p.:79—81X:;'HNMR(CDCl3，400MHz):1.21(s，9H)，1.3-1.5(m，IOH)，2.32(s,2H)，3.26(s，2H)，5.33(M，1H)，5.73(s,2H).13CNMR(CDCU400MHz):21.7，26.2，27.3，34.3，38.2，39.2，80.6，155.9，176.8，178.0,MS(ESI)m/z328.36(M-H)一:330.32(M+H)+,352.33(M+Na)+。實(shí)施例21-{[(a-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(56)步驟A:1-氯乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(57)向水冷的含有在二氯曱烷(60mL)中的對(duì)硝基苯酚(l.39g，10mmol)和晚咬(O.81g,10mmol)的反應(yīng)混合物加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，11mmol)。將混合物于0"下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌lh。在減壓下除去溶劑后，將殘余物溶于酸，用水、10%檸檬酸和水洗滌。用Na2S04干燥瞇層，并在減壓下蒸發(fā)得到2.4g(97先)的標(biāo)題化合物(57)，為一種米色固體。力NMR(CDCl3):1.93(d，3H)，6.55(q:1H),7.42(d，2H)，8.28(d，2H)。步驟B:oc-乙酸基乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(58)將在乙酸(15mL)中的1-氯乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(57)(0.5g，2mmol)和乙酸汞(1.5g，4.4mmol)的混合物于室溫下攪拌24h。在減壓下除去乙酸后，將殘余物溶于醚，并用水、0.5W(v/v)NaHC03水溶液和水洗滌。用Na2S04干燥鰱層，并濃縮至干。用硅膠色譜處理所得的殘余物(己烷乙酸乙酯(95:5))得到0.45g(84%)的標(biāo)題化合物(58)。^NMR(CDC13，400MHz):1.55(d,J=5.6Hz，3H)，2.07(s,3H)，6.78(q，J=5.6Hz，1H)，7.36(d，J=9.6Hz，2H)，8.22(d，J二9.6Hz，2H)。步驟C:1-{[(a-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(56)向含有在二氯甲烷(20mL)中的加巴噴丁(633mg，3,7mmol)和三乙基胺(1.03mL，7.4mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(0.93mL，7.4mmol)，并將混合物攪拌直至形成澄清的溶液.加入含有在二氯甲烷(IOmL)中的a-乙酸基乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(58)(1g，3,7mmol)的溶液，并將所得的混合物攪拌30分鐘。用10%檸檬酸(20mL)洗滌反應(yīng)95混合物，并分離有機(jī)層。進(jìn)一步用醚(3xl0mL)萃取含水層，并用MgS04干燥合并的有機(jī)萃取物。過(guò)濾后，在減壓下除去有機(jī)溶劑。用珪膠色譜處理所得的殘余物(己烷乙酸乙酯(4:l))得到700mg(6396)的標(biāo)題化合物(56)。^NMR(CDCl3，400MHz):1.27-1.60(m，IOH)，1.55(d,3H)，2.08(s，3H)，2.38(s，2H)，3.25(m，2H)，5.31(t，1H)，6.81(q1H).MS(ESI)m/z302.22(M+H)+。通過(guò)溶于水(5mL)，加入等摩爾量的0.5NNaHC03，然后凍干而將酸形式定量轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的鈉鹽。實(shí)施例3l-{[(a-苯甲酰氧基芐氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(59)步驟A:a-苯甲酰基千基碳酸對(duì)硝基苯基酯(60)室溫下向在60mLCH2Cl2中的安息香(2.0g，9.4mmol)的溶液分別加入DMAP(1.21g，9.9mmol)和對(duì)硝基苯基-氯甲酸酯(1.99g，9.9mmol)。室溫下攪拌3h后，用水終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯/己烷(2x100mL)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取物。在減壓下除去溶劑得到標(biāo)題化合物(60)，將其不經(jīng)純化而用于下一步反應(yīng)。步驟B:1-{[(a-苯甲?；S氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(61)(TC下向在CH2C12中的加巴噴丁(1.70g,9.9mmol)的懸浮液加入三乙基胺(2.76mL，19.8mmol)和TMSC1(2.51mL，19.8mmo1)。室溫下將反應(yīng)物攪拌30分鐘。向此混合物中加入在CH2Cl2中的化合物(60)(在以上步驟A中制備)，并將所得的混合物于室溫下攪拌5h。用二氯甲烷稀幹反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌，并用Na2S04干燥有機(jī)層。在減壓下除去溶劑后，用硅膠色譜法純化殘余物，用在CH2Cl2中的5%甲醇洗脫得到3.78g(90%,經(jīng)過(guò)兩步)的標(biāo)題化合物(61)。^NMR(CDCl3，400MHz):51.48-1.35(m，IOH)，2.30(s,2H)，3.24(d,J二7.2Hz，2H),5.58(t，J=6.8Hz，1H),6.85(s，1H)，7.50-7.33(m，8H)，7.93(d，J=7.2Hz，2H)。步驟C:1-{[(a-苯甲酰氧基,氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(59)室溫下向在40mLCH2Cl2中的1-{[(a-苯甲?；а趸?羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(61)(1,89g，4.6mmol)的溶液分別加入77%iaCPBA(2.07g,9.2mmol)和NaHC03(0.78g，9.2mmo1)，并將所得的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。用10%檸檬酸酸化反應(yīng)混合物，并用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，并用Na2S04干燥。減壓下除去溶劑后，通過(guò)反相制備HPLC(乙腈-水，0.1%甲酸)純化殘余物，得到960mg(49%)的標(biāo)題化合物(59).'HNMR(CDC13，400MHz):51.58-1,35(m,LOH)，2.34(s，2H)，3.26(dd,J=6.8，0.8Hz，2H)，5.38(t,J=6.8Hz，1H)，7.46—7.26(M，5H)，7.63-7.55(M，3H)，7.89(s，1H)，8.08(dd，J=8.8，1.2Hz，2H)。實(shí)施例41-{[(a-乙酸基芐氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(62)根據(jù)實(shí)施例3的方法，并用1-羥基-l-笨基-丙-2-酮代替安息香，得到300mg的標(biāo)題化合物(62)。'HNMR(CDCl3,400MHz):S1.41(邁，IOH)，2.19(s，3H)，2.33(s，2H)，3.27(dd,J=6.6,1.6Hz，2H)，5.36(t，J=6.6Hz，1H),7.40(M，3H)，7.52(M，2H)，7.63(s,1H)。實(shí)施例51-{[(a-苯甲醜氧基乙氧基)羰基氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸(63)根據(jù)實(shí)施例3的方法，并用2-羥基-l-苯基-1-丙酮代替安息香，得以5mg的標(biāo)題化合物(63)。^NMR(CDCh，400MHz):S1.44-1.36(m，麗)，1.62(d，J=5.6Hz，3H)，2.34(s，2H)，3.24(d，J二6.8Hz，2H)，5.28(t，J=6.8Hz，1H)，7.06(q.J二5.6Hz，1H)，7.44(M,2H)，7.56(M，1H)，8.03(dd，J=8.4,1.6Hz，2H)。實(shí)施例61-{[(1-苯甲酰氧基-2-笨基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(64)步驟A:2-笨基-1,3-二噢烷(65)室溫下向在CH2Cl2(150inL)中的苯甲醛(IO.6g，100m邁ol)和1，3-丙烷二辟u醇的溶液滴加BF3。將Et20(6.3mL，50mmol)和所得的混合物于室溫下攪拌2h。然后用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，過(guò)濾并用鹽水、飽和NaHC(k鹽水洗滌濾液，并用Na2S04干燥。在減壓下除去溶劑得到一種白色固體，用1:1的醚和己烷的混合物將其重結(jié)晶得到17.0g(8790的標(biāo)題化合物(65)，為白色結(jié)晶針。^NMR(CDCl3，400MHz):S1.91(M,1H)，2.14(M，1H)，2.89(M,2H)，3.04(M，2H)，5,16(s，1H)，7.35-7.28(M，3H)，7.46(M，2H)。步驟B:2-苯基-1-(2-苯基-[1,3]-二噻烷-2-基)-乙醇(66)-30C下向在THF中的2-笨基-1,3-二噻烷(65)(4.0g,20.4mmol)的溶液加入在THF(15.3mL，24.4mmol)中的1.6M正丁基鋰的溶液。在-30t:下攪拌30分鐘后，在-30。C下滴加在四氫呋喃中的苯基乙?；?2.45g，20.4mmol)的溶液。將所得的反應(yīng)混合物于0'C下再攪拌lh。用飽和NH4C1溶液終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。用飽和NH4C1溶液、鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并用Na2S04干燥。過(guò)濾和濃縮后，通過(guò)硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物(在己烷中的25%乙酸乙酯)得到2.63g(71先)的標(biāo)題化合物(66)。'HNMR(CDCh，400MHz):S1.97(m，2H)，2.23(dd，J=4.0，1.2Hz，1H)，2.43(dd，J=13.6,10.2Hz，1H)，2.77(M，4H)，3.02(d，J二13.6Hz，1H)，4.07(M,1H),7.44-7.13(M,8H)，8.02(dd，J=8.4，1.4Hz，2H)。步驟C:2-羥基-1，3-二苯基-丙-1-酮(67)向在100mL9:1的乙腈和水的混合物中的2-苯基_1-(2-苯基-[1，3]-二噻烷-2-基)-乙醇(66)(2.50g，7.9mmol)的溶液加入高氯酸汞水合物(4.1g，10.3mmo1)。將所得的混合物于室溫下攪拌5分鐘，而薄層色譜處理顯示反應(yīng)完成。用乙酸乙酯稀釋混合物，用C鹽濾墊過(guò)濾，用飽和NaHC03、鹽水洗滌濾液，并用Na,S04干燥。在減壓下除去溶劑，并通過(guò)硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物(在己烷中的20%乙酸乙酯)得到1.32g(74W)的標(biāo)題化合物(67)。'HNMR(CDC13，棚MHz):52.90(dd，J二14.4，7.0Hz，1H)，3.20(dd,J=14.4，4，0Hz，1H)，3.70(d，J=6.8Hz，1H)，5.35(M，1H)，7.28-7.ll(M，5H)，7.53(m，2H),7.65(M，1H)，7.93(d，J=7.2HZ，2H)。步驟D:l-{[(l-苯甲酰氧基-2-笨基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(64)根據(jù)實(shí)施例3的方法，并用2-羥基-l，3-二苯基-丙-1-酮代替安息香，得到181mg的標(biāo)題化合物(64)。力NMR(CDC13，400MHz):51.45—1.29(m，10H),2.24(d，J二13.6Hz,1H),2.28(d,J=13.6Hz，1H)，3.22(M，4H)，5.26(t，J二6,6Hz,1H)，7.16(t，J=5.6Hz，1H)，7.33-7.25(M，5H)，7.40(M，2H),7.57(m，1H)，8.02(M，2H)。實(shí)施例71-{[(1-(3-甲基丁酰氧基)-2-笨基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(68)根據(jù)實(shí)施例6的方法，并用3-甲基丁醛代替步驟A中的苯甲醛，得到95mg的標(biāo)題化合物(68)。H匿(CDCU400MHz):S0.88-0.90(M6H)，1.16-1.29(m，10H)，2.06(M，1H)，2.16(M，2H)，2.26(M，2H)，3.08(d，J=6.8Hz，2H)，3.19(M，2H)，5.22(t，J=6.8Hz，1H)，6.93(t，J二6Hz，1H)，7.31-7.23(M,5H)。實(shí)施例81-{[("-苯甲酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸(69)根據(jù)實(shí)施例6的方法，并用丁醛代替步驟B中的苯基乙醛，得到240mg的標(biāo)題化合物(69)。'H讀(CDC13，400MHz):50.99(t，J=7.6Hz，3H)，1.52-1.38(M，12H),1.89(M，2H)，2.31(s，2H)，3.24(M，2H),5.34(t，J=6.6Hz，1H),6.70(t，J二5.6Hz，1H),7.42(M，2H)，7.56(M，1H)，8.04(M，2H)。實(shí)施例91-{[(oc-乙酸基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(70)根據(jù)實(shí)施例6的方法，并分別用乙醛代替步驟A中的笨甲醛和用丁醛代替步驟B中的苯基乙醛，得到42mg的標(biāo)題化合物(70)。^NMR(CD3OD，400MHz):50.95(M，3H)，1.52-1.31(M，12H),1.72(M,2H),2.02(s，3H)，2.27(s，2H)，3.20(s，2H)，6.67(t，J=5.6Hz，1H)。實(shí)施例101-{[(a-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(71)根據(jù)實(shí)施例3的方法，并用丁偶姻代替安息香，得到210mg的標(biāo)題化合物(71)。^NMR(CDCU400MHz);80.93(M，6H)，1.37-1.76(M，訓(xùn))，2.30(M，4H)，3.23(M,2H)，5.25(broadtriplet,1H),6.73(M，1H).MS(ESI)m/z356.45(M-H)+。實(shí)施例111-{[(a-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(72)步驟A:1-碘乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(73)將在無(wú)水丙酮中的1-氯乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(O.5g，2mmol)和Nal(0.6g，4mmol)的混合物于4(TC下攪拌3h。過(guò)濾后，在減壓下將濾液濃縮，得以480mg(72M)的標(biāo)題化合物(73)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。步驟B:a-丙酰氧基乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(74)將在甲苯(20mL)中的1-碘乙基-對(duì)硝基笨基碳酸酯(73)(0.51g,1.5mmol)和丙酸銀(O.54g，3mmol)的混合物于50L下攪拌24h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾除去固體，并在減壓下濃縮濾液。將所得的殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理(20%CH2Cl2/己烷，然后用40%CH2Ch/己烷)，得到0.39g(92M)的標(biāo)題化合物(74)。'H證(CDCl3，400MHz):1.16(t，J二7.6Hz，3H)，1.61(d，J=5.6Hz，3H)，2.41(q，J=7.6Hz,2H),6.84(q，1H，J=5.6Hz)，7.39(d，J=9.2Hz，2H)，8.28(d，J=9.2Hz,2H)。步驟C:1-{[(a-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(72)向在二氯甲烷(30mL)中的加巴噴丁(160mg，2.76mmol)和三乙基胺(0.77mL，5.5mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(O.71mL,5.5mmol)，并將所得的混合物攪拌直至形成澄清溶液。向以上溶液加入在二氯甲烷(10mL)中的a-丙酰氧基乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(74)(0.39g，1.4mmol)的溶液。攪拌30分鐘后用10%檸檬酸(20mL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機(jī)層。進(jìn)一步用醚(3x10mL)萃取含水層，并用MgS04干燥合并的有機(jī)萃取物。減壓下除去溶劑后，用反相制備HPLC(乙腈，水，1%甲酸)將殘余物純化得到190邁g(44X)的標(biāo)題化合物(72)。'HNMR(CD3OD，400MHz):1.09(t，J=7.6Hz，3H),1.36-1.54(m，10H),1.44(d，J=5.6Hz，3H)，2.28(s，2H)，2.31(q，J二7.6Hz，2H),3.22(s,2H)，6.67(q，J=5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z316.25(M+H)+。實(shí)施例12l-{[(a-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}環(huán)己烷乙酸(75)步驟A:a-丁酰氧基乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(76)將在甲苯(40mL)中的l-碘乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(73)(1.5g，4.5mmol)和丁酸銀(l.3g,6.7mmol)的混合物于90"C下在油浴中攪拌24h。在減壓下將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液濃縮。將所得的殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理(20%CH2Cl2/己烷，然后用40%CH2Cl2/己烷)，得到0.46g(36M)的標(biāo)題化合物(76)。工H腿(CDCU400MHz):0.95(tJ二7.6Hz,3H)，1.61(d，J=5.6Hz，3H)，1.67(m.2H)，2.41(t，J=7.6Hz，2H)，6.84(q,1H，J=5.6Hz)，7'39(d，J=9.2Hz,2H)，8.28(d，J=9.2Hz，2H),MS(ESI)m/z298.28(M+H)+,步驟B:1-{[(a-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸(75)向含有在二氯曱烷(30mL)中的加巴噴丁(530mg,3.1m邁ol)和三乙基胺(0.89mL，6.4mmol)的混合物加入三甲基氯珪烷(0.83mL，6.4mmo1)，并將所得的混合物攪拌直至形成澄清溶液。往此溶液加入在二氯甲烷(IOmL)中的a-丁酰氧基乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(76)(0.46g，1.6mmol)的溶液，并將所得的混合物攪拌30分鐘。用10%檸檬酸(20mL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機(jī)相。進(jìn)一步用鍵(3xl0mU萃取含水相，并用MgS04干燥合并的有機(jī)相，然后真空濃縮。通過(guò)反相制備HPLC(乙腈，水，1%甲酸)將所得的殘余物純化得到70mg(21")0的標(biāo)題化合物(75)。^NMR(CD30D,400MHz):0.95(t，J=7.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H),1.42(d，J=5.6Hz，3H)，1.67(M,2H)，2.24(s，2H),2.30(t，J二7,6Hz，2H)，3.24(s，2H)，6.74(q,J=5.6Hz,1H).MS(ESI)m/z330.28(M+H)+。通過(guò)以下方法將酸形式定量轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的鈉鹽溶于水(5mL)，加入等摩爾量的O.5NNaHC03，然后凍干。實(shí)施例131-{[(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸(77)根據(jù)實(shí)施例2的方法，并用異丁酸銀代替丁酸銀，得到70mg(21%)的標(biāo)題化合物(77)。'HNMR(CD30D,400MHz):1.12(d,J=7.2Hz，3H)，1.14(d，J=7.2Hz,3H)，1.32-1.58(m，IOH)，1.44(d，J=5.6Hz，3H)，2.28(s，2H)，2.56(M，1H),3.25(m，2H)，6.73(q，J=5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z330.30(M+H)+.通過(guò)以下方法將酸形式定量轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的鈉鹽溶于水(5mL),加入等摩爾量的O.5NNaHC03，然后凍干。實(shí)施例141-{[(a-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸(78)根據(jù)實(shí)施例12的方法，并用三甲基乙酸銀代替丁酸鹽，得到80mg(36%)的標(biāo)題化合物(78)。'HNMR(CDCl3,400MHz):1.13(s,9H),1.32—1.58(m，10H),1.41(d，J=5.6Hz，3H)，2.27(s，2H)，3.25(M，2H)，5.41(t,1H),6.73(q，J=5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z344.20(M+H)+.通過(guò)以下方法將酸形式定量轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的鈉鹽溶于水(5mL)，加入等摩爾量的0.5NNaHC03,然后凍干。實(shí)施例15l-{(a-乙酸基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-環(huán)己烷乙酸(79)根據(jù)實(shí)施例2的方法，并用氯甲酸1-氯-2-曱基丙基酷代替氯甲酸l-氯乙酯，得到212mg(38%)的標(biāo)題化合物(79)。'HNMR(CD30D，400MHz):0.99(M，6H)，1.32-1.58(m，10H)，1.88(M,1H),2.08(s，3H):2.38(s,2H)，3.25(s，2H)，6.52(d，J=4.4Hz,1H);MS(ESI)mlz330.30(M+H)+.實(shí)施例161-{[(a-丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(80)根據(jù)實(shí)施例11的方法，并用1-氯-2-甲基丙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯代替1-氯乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯，得到190mg(44呢)的標(biāo)題化合物(80)。巾NMR(CD3OD，400MHz):0.90(d,J=6.6Hz，3H)，0.91(d，J=6.6Hz，3H)，0.98(T，J二7.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，IOH)，1.83(m，1H)，2.18(s，2H)，2.28(q，J=7.6Hz，2H)，3.25(s，2H)，6.52(d，J=4.4Hz，1H).MS(ESI)mlz344.34(M+H)+。實(shí)施例17l-{[(a-丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(81)根據(jù)實(shí)施例2的方法，并分別用氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯和丁酸汞代替氯甲酸1-氯乙基酯和乙酸汞，得到95mg(36呢)的標(biāo)題化合物(81)。^NMR(CD30D，400MHz):1.12(t，J=7.6Hz，3H)，1.13(d，J=6.6Hz，3H)，1.14(d,J=6.6Hz,3H)，1.32-1.58(m，IOH)，1.87(m，2H),2.22(m,1H),2.42(s，2H)，2.46(t，J=7.6Hz，2H)，3.44(m,2H),6.78(d，J二4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z358.30(M+H)+。實(shí)施例18l-{[(a-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸(82)根據(jù)實(shí)施例2的方法，并分別用氯甲酸1-氯-2-甲基丙基酯和異丁酸汞代替氯甲酸1-氯乙酯和乙酸汞，得到95mg(36化)的標(biāo)題化合物(82)。'HNMR(CD3OD，400MHz):0.95(d，J=7.2Hz，3H)，0.97(d，J=7.2Hz，3H)，1.05(d，J=6.6Hz，3H)，1.06(d,J二6.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.98(m，1H)，2.24(s，2H)，2.45(m，1H)，3.24(m，2H)，6.42(d，J二4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z358.27(M+H)+。實(shí)施例19l-([(a-新戊酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(83)根據(jù)實(shí)施例12的方法，并分別用1-氯-2-甲基丙基-對(duì)硝基笨基碳酸酯和三甲基乙酸銀代替1-氯乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯和丁酸銀，得到10mg(9W)的標(biāo)題化合物(83)。^NMR(CD30D，400MHz):0.98(d，J二6.6Hz，3H)，0.99(d，J二6.6Hz，3H)，1.19(s，9H)，1.32-1.58(mIOH)，2.08(m,1H)，2.28(s，2H)，3.21(m，2H),6.49(d，1H);MS(ESI)m/z372.31(M+H)+。實(shí)施例20l-U(a-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸(84)根據(jù)實(shí)施例11的方法，并分別用1-氯-2-甲基丙基對(duì)硝基苯基碳酸酯和苯甲酸銀代替1-對(duì)硝基苯基碳酸l-氯乙基酯和丙酸銀，得到109mg(400的標(biāo)題化合物(84)。^NMR(CD30D，400MHz):1.18(d，J=7.2Hz,6H)，1.32-1.58(m，應(yīng))，2.42(M，1H)，2.28(s，2H)，3.45(s，2H)，6.99(d，J二4.8Hz，1H),7.76(M，2H)，7.92(M，IH)，8.26(M,2H)。MS(ESI)m/z392.22(M+H)+實(shí)施例21卜{[(a-乙酸基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(85)步驟A:異丙烯基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(86)O'C下向在二氯甲烷(200mL)中的對(duì)硝基苯酚(5.76g，41.5mmol)和氯甲酸異丙烯基酯(5g，41.5mmol)的混合物加入在二氯甲烷(50mL)中的吡啶(3.4mL，42mmol)的溶液。將所得的混合物于O"C下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌lh。減壓下除去溶劑后，將殘余物溶于鍵，并用水、10%檸檬酸和再次用水洗滌。用Na2S04干燥醚層，并在減壓下蒸發(fā)得到8.7g(94呢)的標(biāo)題化合物(86),這一種米色固體。NMR(CDC13，400MHz):2.05(s，3H)，4.81(M，1H)，4.95(d，J=2Hz，1H),7.42(d，J=9.2Hz，2H)，8.28(d，J=9.2Hz，2H)。步驟B'.2-氯異丙基-對(duì)硝基笨基碳酸酯(87)將異丙烯基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(86)(8.7g，39mmol)溶于在密封容器中的4M氯化氫/二噁烷。將混合物于室溫下攪拌16h。在減壓下除去溶劑得到108(100%)的標(biāo)題化合物(87)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。H匿R(CDCl3，400MHz):2.10(s，6H)，7.42(d，2H，J二9.2Hz)，8.28(d，J=9.2Hz，2H)。步驟C:a-乙酸基異丙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(88)將在二氯甲烷(20mL)中的2-氯異丙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(87)(0.5g，1.93mmol)和乙酸汞(l.0g，3.13mmol)的混合物于室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾除去固體，并在減壓下濃縮濾液。用硅膠色譜處理所得的殘余物(20%CH2Cl2/己烷，然后用40%CH2C12/己烷)，得到227mg(50W)的標(biāo)題化合物(88)。'H腿(CDCl3，400MHz):1.90(s,6H)，2.07(s，3H)，7.28(d,2H，J二9.2Hz)，8.28(d,J=9.2Hz，2H)。步驟D:l-{(a-乙酸基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(85)向包含在二氯甲烷(30mL)中的加巴噴丁(257mg，1.5mmol)和三乙基胺(0.46mL，3.3mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(0.38mL，3mmol),并將攪拌混合物至澄清。加入含有在二氯甲烷(IOmL)中的a-乙酸基異丙基-對(duì)硝基笨基碳酸酯(88)(0.23g，0.8邁mol)的溶液，并攪拌30分鐘。用鹽水(IOmL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機(jī)層。進(jìn)一步用醚(3x10mL)萃取含水層，并用MgS04干燥合并的有機(jī)萃取物，真空濃縮。用硅膠對(duì)所得的殘余物色譜處理(己烷乙酸乙酯(4:1))得到40mg(16%)的標(biāo)題化合物(85)。^NMR(CD3OD，400MHz):1.32-1.58(m，10H),1.80(s,6H)，2.02(s，3H)，2.27(s，2H)，3.30(s，2H).MS(ESI)m/z316.21(M+H)+。實(shí)施例22l-{[(a-丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸(89)根據(jù)實(shí)施例21的方法，并用丁酸汞代替乙酸汞，得到5mg(5%)的標(biāo)題化合物(89)。^NMR(CD30D，400MHz):0.99(t，J=7.6Hz，3H)，1.32-1.58(m，IOH)，1.60(M,2H)，1.85(s，6H)，2.22(t，J=7.6，2H)，2.27(s,2H)，3.20(s，2H).MS(ESI)m/z344.24(M+H)+，366.30(M+Na)+。實(shí)施例23l-{[(a-異丁跣氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(90)根據(jù)實(shí)施例21的方法，并用異丁酸汞代替乙酸汞，得到109mg(43%)的標(biāo)題化合物(90)。力NMR(CD30D，400MHz):1.19(d.J二7.2Hz，6H),1.32-1.58(m,IOH)，1.82(s，6H)，2.38(s,2H)，3.25(s,2H).MS(ESI)344.22(M+H)+，366.24(M+Na)+。實(shí)施例24l-{[(a-苯甲酰氧基異丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(91)根據(jù)實(shí)施例21的方法，并用苯甲酸汞代替乙酸汞，得到170mg(58%)的標(biāo)題化合物(91)。'HNMR(CDCU400MHz):1.32-1.58(m，IOH)，1.95(s,6H)，2.30(s，2H)，3.20(d，J二6.8,2H)，5.41(t，J=6.8Hz，1H)，7.40(M，2H)，7.52(m，1H)，7.98(m，2H).MS(ESI)m/z400.29(M+Na)+。實(shí)施例251-{[(01-煙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(92)步驟A'.l-{[(a-氯異丁氧基)羰基氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸(93)向含有在二氯甲烷(150mL)中的加巴噴丁(1.71g，10mmol)和三乙基胺(3.06mL,22mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(l.4mL，11mmol)，并將所得的混合物攪拌至澄清(大約20分鐘)。然后在Ot:下加入含有在二氯甲烷(IOmL)中的1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(1.27mL，11imnol)的溶液，并在室溫下攪拌60分鐘。用10%檸檬酸(30mL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機(jī)層。進(jìn)一步用酸(3x20mU萃取含水層，并用MgS04干燥合并的有機(jī)相，然后真空濃縮。用硅膠色譜處理殘余物，用己烷乙酸乙酯(l:4)洗脫得到2.37g(77呢)的標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13，400MHz):51.04(d，J二6.4Hz,3H),1.06(d，J=6.4Hz，3H)，1.36—1.53(m，10H),2.15(M,1H)，2.34(s，2H)，3.24(M，2H)，5.39(t，1H)，6.32(d，J二5.6Hz)，1H)。MS(ESI)邁/z306.34(M+H+)。步驟B:1-{[(a-煙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基曱基}-1-環(huán)己烷乙酸(92)室溫下將在丙酮中的(93)(268mg，0.88mmol)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(158pL，1.01mmol)和煙酸(637mg，5.2mmol)的混合物攪拌48h。過(guò)濾后，將濾液真空濃縮，并通過(guò)反相制備HPLC法純化所得的殘余物，得到50mg(14%)的標(biāo)題化合物。^NMR(CD30D,400MHz):S1.07(d，J二6.8Hz，3H)，1.09(d，J=6.8Hz，3H)，1.32-1.58(m，IOH)，2.19(M，1H)，2.26(s，2H)，3.23(M，2H)，6.78(d，J=4.8Hz，1H)，7.58(m，1H)，8.39(d，J二6.4Hz，1H)，8,76(d,J二4.4Hz，1H)，9.10(s，1H).MS(ESI)m/z393.42(M+H+)。實(shí)施例26l-{[(a-2，2-二乙氧基丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(94)步驟A:l-{[(cx-氯異丁氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸芐基酯(95)向在二氯甲烷中的(93)(1.02g，3.34m邁ol)的溶液加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(758mg,3.67nimo1)。室溫下攪拌30分鐘后，加入千醇(380pL，3.67mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(催化量)將所得的混合物于室溫下攪拌16h。過(guò)濾后，用10%種檬酸洗滌濾液，用Na2S04干燥并濃縮。用硅膠色譜處理殘余物，用10%乙酸乙酯/己烷洗脫得到820mg(62W)的標(biāo)題化合物？HNMR(CDCl3,400MHz):51.03(d,J=6.4Hz,3H),1.05(d，J二6.4Hz，3H)，1.36—1.53(m，IOH)，2.13(M，1H),2.35(s，2H),3.22(M，2H)，5.ll(s，2H)，5.49(t，1H)，6.32(d，J二4.8Hz),1H)，7.34(m，5H).MS(ESI)m/z396.24(M+H+)'步驟B:2,2-二乙氧基丙酸銫(96)10。C下向攪拌的14mL(O.2mol)丙酮酸和80ml原甲酸三乙酯的溶液中加入lmL濃硫酸。將所得的混合物于5-10C下攪拌lh,然后用200mL二氯甲烷稀釋。連續(xù)地用水(3x80mL)和飽和氯化鈉溶液(80mL)洗滌有機(jī)溶液，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。將混合物過(guò)濾，濃縮得到定量產(chǎn)率的2，2-二乙氧基丙酸，為一種油。力NMR(CDC13，400MHz):51.30(t，6H),1.61(s，3H)，3.57(q,4H),8.62(s，1H)'通過(guò)以下方法將酸形式定量轉(zhuǎn)化成它的銫鹽將酸溶于水(25mL)，然后用等摩爾量的碳酸銫處理，隨后凍干。'HNMR(D2()，400MHz):SO.98(t，6H)，1.28(s，3H)，3.22(q，2H)，3.47(q，2H)。步驟C:l-{[(a-2，2-;乙氧基丙酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸,基酯(97)室溫下將在丙酮中的(95)(200mg，0.51mmol)和碘化鈉(114mg，0.76mmol)的混合物攪拌lh。加入2，2-二乙氧基丙酸銫(96)(300mg，1.02mmol)和DMF(20mL)，并將所得的混合物于40°C下攪拌18h。過(guò)濾后，將濾液濃縮并用硅膠快速柱色譜法純化所得的殘余物，用10%乙酸乙酯/己烷洗脫得到100mg(37%)的標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z522.34(M+H十)。步驟D:l-([(a-2，2二乙氧基丙酰氧基異丁氧基)羧基]氨基甲基}-卜環(huán)己烷乙酸(94)氫氣氛和室溫下將(97)(200mg，0.38mmol)和5WPd-C(催化量)的混合物攪拌16h。過(guò)濾后，將濾液濃縮，并通過(guò)反相制備HPLC法純化所得的殘余物得到98mg(60W)的標(biāo)題化合物。^NMR(CDC13，400MHz):50.97(D，J=6.8Hz，6H)，1.19(t,J二6.4Hz,3H)，1.21(t，J=6.4Hz，3H)，1.32-1.58(m，戰(zhàn))，1.51(s，3H)，2.06(M，1H)，2.30(s，2H)，3.23(M,2H)，3.46(M,2H),3.56(M，2H)，5.30(t，1H，NH),6.59(d,J=4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z432.24(M+H+)。實(shí)施例271-{[(a-(2-氨基-2-甲基丙跣基)氧異丁氧基)羰基]氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸(98)根據(jù)實(shí)施例26的方法，并用2-氨基-2-甲基丙酸代替2，2-二乙氧基丙酸，得到標(biāo)題化合物。^NMR(CDCl3，400MHz):SO.97(d，J二6.8Hz，6H)，1.44(s，3H)，1.45(s3H)，1.32—1.58(m，IOH，)，2.05(M，1H),2.30(s，2H)，3.23(m，2H)，5.50(t，1H，NH),6.58(d，J二4.8Hz，1H).MS(ESI)m/z373.48(M+H十)。實(shí)施例281-{[(a-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-卜環(huán)己烷乙酸(99)步驟A:2-異丙基-1，3-二噻烷(IOO)0E下向在二氯甲烷中的異丁醛(9.1mL，100mmol)和1，3-丙烷二醇(IOmL，100mmol)的混合物中加入三氟化硼二乙基醚合物(6.4mL，5Ommo1)。將所得的混合物于Ot:下攪拌30分鐘，并于室溫下攪拌30分鐘。用鹽水、5%NaHCOs和再次用鹽水洗滌反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相，并用Na2S04干燥，然后濃縮得到16g(100X)的標(biāo)題化合物，為一種黃色液體。將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而帶入下一步。'HNMR(CDCl3，400MHz):S1.057(D，J=7.2Hz，3H)，1.059(d，J=7.2Hz,3H)，L80(M，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.82(M,4H)，4.OO(d，J二5.2Hz，1H)。步驟B:2-異丙基-2-(a-羥基丁基)-1，3-二噻烷(101)-20X:下向在無(wú)水四氪呋喃(50mL)中的(100)(4g，24.7mmol)的溶液滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中，18.5mL，29.6mmo1)。將攪拌的混合物在室溫下加熱4h，然后再次冷卻至-20。C。往此溶液緩慢加入在無(wú)水四氫呋喃(10mL)中的正丁醛溶液(2.7mL，29.6mmo1)。將所得的混合物在-20"C和室溫之間的溫度下攪拌16h，用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機(jī)層并用Na2S04干燥。減壓下除去溶劑后，用硅膠對(duì)殘余物進(jìn)行快速柱色譜處理，用5%乙酸乙酯/己烷洗脫得到5g(85呢)的標(biāo)題化合物，為一種黃色的油。^腿(CDCh，400MHz):S0.96(t，J二7.2Hz，3H)，1.ll(d，J二6.8，Hz,3H)，1.17(d,J二6.8Hz,3H)，1.42-1.52(M，2H)，1.76(M，1H)，1.87-1.95(M，2H)，2.04(M，2H)，2.62(M，4H)，2.94(M，2H)，4.03(d，J=5.2HZ，1H)。步驟C:4-羥基-2-甲基庚烷-3-酮(102)在劇烈攪拌下向在乙腈(270mL)中的(101)(5.0g，21.4mmol)的溶液加入在甲醇(30mL)中的Hg(C104)2的溶液。室溫下將所得的混合物的攪拌2h。過(guò)濾后，在不加熱的情況下將濾液減壓濃縮。用硅膠快速柱色譜法(10%乙酸乙酯/己烷)純化殘余物得到2.8g(9190的標(biāo)題化合物，為一種無(wú)色液體。力NMR(CDC13，400MHz):S0.91(t，J二7.2Hz，3H)，1.09(d，J=7.2Hz，3H)，1.10(d，J=7.2Hz，3H)，1，35-1.46(M,4H)，1.75(M，1H)，2.80(M,1H)，3.45(d，J=5.2Hz，1H)，4.29(M，1H)。步驟D:2-甲基庚烷-3-酮-4-對(duì)硝基苯基碳酸酯(103)(TC下向在無(wú)水二氯甲烷中的(102)(1.lg，7.6mmol)、氯甲酸對(duì)m硝基苯基酯(1.84g，9.2mmol)的混合物中緩慢加入在二氯甲烷中的4-二甲基氨基吡啶(1.12g，9.2mmol)的溶液。0。C下攪拌lh和在室溫下攪拌4h以后，用10%檸檬酸終止反應(yīng)。分離有機(jī)相，用Na2S04干燥，并真空濃縮。快速柱色譜處理殘余物，用30%二氯甲烷/己烷洗脫，得到2g(85劣)的標(biāo)題化合物，為一種米色固體。'HNMR(CDCL，400MHz):SO.99(t，J=7.6Hz,3H),1.12(d，J二6.8Hz，3H)，1.18(d，J=6.8Hz，3H),1.51(M，2H)，1.84(M,2H)，2.82(M，1H)，5.17(M，1H)，7.42(d，J=6.8Hz，2H)，8.25(d，J=6.8Hz，2H)。步驟E:l-U(a-異丁?；⊙趸?羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(104)向含有在二氯甲烷(20mL)中的加巴噴丁(820mg，4.8mniol)和三乙基胺(1.35mL，9.6mmol)的混合物加入三甲基氯硅烷(1.22mL，9.6mmo1)，并將所得的混合物攪拌20分鐘。往此溶液中加入在二氯甲烷(IOmL)中的(103)(1g，3.2mmol)，并將所得的混合物攪拌60分鐘。用10%檸檬酸(20mL)洗滌反應(yīng)混合物，并分離有機(jī)層。用醚(3xl0mL)進(jìn)一步萃取含水層，并用MgS04干燥合并的有機(jī)萃取物，然后在真空下濃縮。用硅膠色譜處理殘余物，用己烷乙酸乙酯(4:1)洗脫除去對(duì)硝基苯酚，然后再用己烷乙酸乙酯(l:4)洗脫得到(72%)的標(biāo)題化合物。'HNMR(CDCl3，400MHz):S0.91(t，J二7.2Hz，3H)，1.04(d，J=6.8Hz，3H)，1.12(d,J=6.8HZ，3H)，1.36—1,53(m，12H)，1.74(M，2H)，2.33(s，2H)，2.78(M，1H〉，3.22(M，2H),5.ll(M，1H),5.48(t，1H，NH)MS(ESI)m/z342.24(M+H+)。步驟F:l-{[(a-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-卜環(huán)己烷乙酸(99)向在二氯甲烷(20mL)中的(104)(780mg,2.3mmol)的溶液加入間氯過(guò)氧笨甲酸(1.03g，4.6mmol)和NaHC0"386mg，4.6m邁ol)。室溫下攪拌16h后，再加入一批間氯過(guò)氧苯甲酸(791mg，4.6mmo1)和NaHC03(386mg，4.6mmol)。將所得的混合物再攪拌8h,然后用10%檸檬酸處理。過(guò)濾后，分離有機(jī)層，用Na2S04干燥并濃縮。通過(guò)反相制備HPLC法純化殘余物得到79mg(ll%)的標(biāo)題化合物。^騰(CDCU400MHz):50.94(t，J=7.2Hz，3H)，1.153(d，J二7.2Hz，3H),1.150(d，J二7.2Hz,3H)，1.32-1.58(M，12H)，1.74(M，2H)，2.28(s，2H)，2.56(m，1H)，3.23(m,2H)，5.27(t，J二6.8Hz,1H,NH)，6.71(t，J=5.6Hz，1H).MS(ESI)MLZ358.30(M+H+)。通過(guò)以下方法將以上的酸定量轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的鈉鹽將酸溶于水(5mL)，然后加入等摩爾量的O.5NNaHC03并凍干。實(shí)施例29l-{[(oc-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基卜1-環(huán)己烷乙酸甲酯(105)步驟A:l-{「(a-氯異丁氣基)羰基]氨基甲基}-卜環(huán)己烷乙酸甲酯(106)將(93)(1.0g，3.3mmol)、苯(90mL)和甲醇(lOmL)的混合物冷卻至ox:'在O'C下緩慢加入三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷直至保持黃顏色。將混合物于OX:下攪拌30分鐘直至反應(yīng)完全(用TLC監(jiān)測(cè))。減壓下除去溶劑后，用硅膠色譜處理所得的殘余物，用10%乙酸乙酯/己烷洗脫得到760mg(72呢)的標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z320.24(M+H+)。步驟B:1-{{[(a-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸甲酯(105)將在氯仿中的(106)(760mg,2.38mmo1)、碳酸銀(394mg，1.4mmol)和異丁酸(442nl，4.76mmol)的混合物在室溫下攪拌24h。加入另一批碳酸銀(394邁g，1.4mmol)和異丁酸(442nL，4.76mmo1)，并將所得的混合物再攪拌24小時(shí)。過(guò)濾后，將濾液濃縮并用硅膠快速柱色譜法純化所得的殘余物，用10%乙酸乙酯/己烷洗脫得到560mg(63W)的標(biāo)題化合物。力NMR(CDC13，400MHz):S0.94(d，J=6.8Hz，3H)，0.96(D,J=6.8Hz，3H)，1.15(d,J=7.2HZ，3H)，1.17(d，J二7.2HZ，3H),1.32-1.58(m，IOH)，2.01(m，IH)，2.19(s，2H),2.55(m,1H),3.18(m，2H)，3.67(s，3H)，5.33(t，IH)，6.56(d，J=4.8Hz,IH)。MS(ESI)m/z372.38(M+H+)。實(shí)施例30l-{[(a-苯甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基曱基}-卜環(huán)己烷乙酸甲酯(107)將l-{[(a-笨甲酸基異丁氧基)羰基]氨基曱基}-l-環(huán)己烷乙酸(84)(150mg，0.38mmol)、笨(18mL)和甲醇(2mL)的混合物冷卻至0'C。在OC下緩慢加入三曱基甲硅烷基二偶氮甲烷直至保持黃顏色。將混合物在OC下攪拌30分鐘直至反應(yīng)完全(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè))。減壓下除去溶劑后，用硅膠色譜處理殘余物，用5%乙酸乙酯/己烷洗脫得到98mg(64呢)的標(biāo)題化合物。'H臓(CDCL,400MHz):51.02(d，J=6.4Hz，3H)，L03(d，J=6.4Hz，3H),1.32-1.52(m，IOH)，2.14(M，1H),2.27(s,2H),3.17(M,2H),3.62(s,3H),5.40(t,1H),6.81(d，J二4.8Hz，1H)，7.40(M，2H)，7.54(M，1H)，8.12(m，2H).MS(ESI)m/z裂29(M+H+)。實(shí)施例311-KN-[(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]-4-溴笨基丙氨?；鵠氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸(108)步驟A:1-{(4-溴苯基丙氨酰基)氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸酯(109)向40mL小瓶中加入N-Boc-4-溴苯基丙氨酸(l.72g,5mmo1)、二環(huán)己基碳化二亞胺(l.24g，6mmol)、N-羥基琥珀酰亞胺(0.7g,6mmol)和乙腈(20mL)。將反應(yīng)混合物在25°C下振蕩4h。過(guò)濾除去沉淀的的二環(huán)己基脲。往濾液中加入鹽酸加巴噴丁(l.04g，6mmol)和氫氧化鈉(O.4g，10mmol)的水溶液(30mL)。將反應(yīng)物于22-25"C下攪拌16h。用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋反應(yīng)混合物，并用O.5M檸檬酸水溶液(2x100mL)和水(2x100mL)洗滌。分離有機(jī)相，干燥(MgS04)，過(guò)濾并減壓濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸(40mL)，并在22-25"C下靜置2h。減壓下除去溶劑。將殘余物溶于水(4mL)，并用0.25ixM尼龍膜過(guò)濾器過(guò)濾，然后通過(guò)HPLC(Phe畫(huà)e腦250x21.2mm，用5nm固AC18柱，100%水洗脫5分鐘，然后用在水中的0-60%乙腈和0.05%TFA以20mL/min的速率洗脫20分鐘)純化。合并純餾分，并在減壓下除去溶劑得到1.7g(70%)的標(biāo)題化合物(109),為一種白色固體。MS(ESI)m/z397.02，399.01(M+H十)'步驟B:1-{[N-[(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]-4-溴苯基丙氨酸氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(108)O'C下向在二氯甲烷中的(109)(200mg，0.51mmol)的攪拌的懸浮液中加入三乙基胺(141nL，1.01mmol)和三甲基氯硅烷(129mL，1.01mmol)。將所得的混合物于OC下攪拌15分鐘，加入在二氯甲烷中的a-異丁酰氧基乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(lll)(144mg，0.51mmol)的溶液。將混合物于室溫下攪拌7h(通過(guò)LC/MS監(jiān)測(cè))，然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用檸檬酸酸化。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，并用Na2S04干燥。過(guò)濾和濃縮后，用制備LC/MS法純化粗產(chǎn)物得到92mg的標(biāo)題化合物.NMR(CD30D，400MHz):51.IO(M，6H)，1.46-1.25(m，13H)，2.20(m，2H),2.48(M，1H)，2.84(m，1H),3.06(M，1H)，3.17(M,1H)，4.36(m，1H)，6.67(q，J二5.6Hz，1H)，7.17(d，J=2.0,8.0Hz，2H)，7.42(DD，J二2.0，8.0Hz，2H)。實(shí)施例323-{[(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-5-甲基己酸(110)步驟A:a-異丁酰氧基乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(lll)將在二氯甲烷(IOmL)中的1-氯乙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(57)(2.0g，8.14mmol)和異丁酸汞(6.13g,16.29邁mol)的溶液于45°C下攪拌24h。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，并用己烷稀釋以沉淀汞鹽。用C鹽濾墊過(guò)濾沉淀物，并在真空下并將濾液濃縮得到2.5g粗產(chǎn)物。用硅膠色譜處理殘余物，用10%二氯甲烷/己烷至20%二氯甲烷/己烷進(jìn)行梯度洗脫得到1.2g(52M)的標(biāo)題化合物。'H-NMR(CDCl3，400MHz):S1.21—1.99(M，6H),1.62(d，J=5.6Hz，3H)，2.61(M，1H)，6.84(q，J=5.6Hz，1H)，7.41(dt，J二6.8，2.4Hz，2H)，8.29(dt，J=6.8，2.4Hz，2H)。步驟B:3-{[(a-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基-5-甲基己酸(110)(TC下向在無(wú)水二氯甲烷(IOmL)中的pregabalin(2)(150mg，0.94mmol)的攪拌的懸浮液加入三乙基胺(O.26mL，1.88mmol)和三甲基氯硅烷(O.24mL，1.88mmo1)。在0。C下攪拌15分鐘后，加入在二氯甲烷(3mL)中的a-異丁酰氧基乙基-對(duì)硝基笨基碳酸酯(111)(267mg，0.94mmol)的溶液。將所得的混合物于室溫下攪拌1.5h。用檸檬酸將反應(yīng)混合物酸化，并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并用Na2S04干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)后，用硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，首先用二氯甲烷洗脫除去硝基苯酚，然后用在二氯曱烷中的30%乙酸乙酯洗脫得到130mg(48呢)的標(biāo)題化合物，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。'H-NMR(CDCI3,400MHz):50.90(m,6H)，1.70(M，8H),1.46(d,J二5.6HZ,3H)，1.66(1H，M),2.15(M,1H),2.33(M，2H)，2.53(m，1H)，3.12(m，1H),3.29(M，1H)，5.08(t，J=6.0Hz，1H)，6.79(M，1H)。實(shí)施例333-([(a-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基-己酸(112)步驟A:1-氯-2-甲基丙基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(113)向含有在二氯甲烷(200mL)中的對(duì)硝基苯酚(4.06g，29mmol)和1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(5.0g，29mmol)的冰冷的反應(yīng)混合物中加入在二氯甲烷(50mL)中的吡啶(2.78mL，32mmol)的溶液。將混合物于0。C下攪拌30min，然后在室溫下攪拌lh。在減壓下蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于醚，并用水、10%檸檬酸和再次用水洗滌。分離酸層，用Na2S04干燥，并減壓蒸發(fā)得到7.98(100%)的標(biāo)題化合物，為一種米色固體。'HNMR(CDC13，400MHz):51.12(d，J=6.6Hz,3H),L13(d，J二6.6Hz,3H)，2.29(M,1H)，6.24(d，J=4.8Hz，1H),7.42(d,J=9.2Hz,2H),8.28(d,J=9.2Hz，2H)。步驟B:a-異丁酰氧基異丁基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(114)根據(jù)(lll)的制備方法，并用(U3)代替(57)，得到產(chǎn)率為15%的標(biāo)題化合物，且其原料的回收率為70%。力-NMR(CDC13,400MHz):S1.07(d，J=6.8Hz)，1.21(M，6H)，2.18(M，IH)，2.26(M,IH)，6.60(d，J=5.2Hz，1H),7.42(M，2H)，8.28(M，2H)。步驟C:3-{[(a-異丁酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基-己酸(112)根據(jù)(110)的制備方法，并用(114)代替(U1)，得到標(biāo)題化合物，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，產(chǎn)率為51%。力-NMR(CDCU400MHz):50.89(m，12H)，L17(m，8H),1.65(m，IH)，2.02(m,1H),2.16(m,IH)，2.33(m，2H)，2.56(m,1H)，3.13(m，1H)，3.30(m，1H),5.OO(m，IH)，6.57-6.56(m,1H)。實(shí)施例343一「(a-笨甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基-5-甲基-己酸(115)步驟A:a-苯甲酰氧基異丁基-對(duì)硝基苯基碳酸酯(116)根據(jù)(lll)的制備方法，用(113)代替(57)并用苯甲酸汞代替異丁酸汞，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為11%，而原料的回收率為50%。'H-臓(CDCh，400MHz):S1.15(d,J=3.2Hz，3H)，1.16(d，J=3.2Hz，3H)，2.30(m，1H)，6.87(d，J二4.4Hz，1H)，7.42(dd，J=7.2，2.0Hz，2H)，7.48(t，J=7.6Hz，2H)，7.62(t,J=7.6Hz，1H),8.09(dd,J=8,O，l.OHz，2H),8.27(dd，J二7,2，2.0Hz,2H)。步驟B:3-U(oc-笨甲酰氧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基-己酸(115)根據(jù)(110)的制備方法，并用(116)代替(111)，得到標(biāo)題化合物，為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，產(chǎn)率為58%。'H-NMR(CDC13,400MHz):SO.87(m，6H)，1.05(m,6H)，1.16(m,2H)，1.64(m,1H)，2.17(m，2H)，2.32(m，2H)，3.12(m，1H),3.29(m，1H)，5.Ol(brs，1H)，6.82(m，1H)，7.44(m,2H),7.57(m，1H)，8.05(m，2H)。實(shí)施例351-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(117)步驟A:千基2-二偶氮-3-氧代-丁酸(118)0'C下向在乙腈(200mL)中的乙酰乙酸節(jié)基酯(5.0g，26.01m邁ol)和4-乙酰氨基-苯磺?；B氮化物(6.25g，26.01mmol)的溶液中滴加三乙基胺(10.9mL，78.03mmol)。將所得的混合物于0'C下攪拌30min，并在室溫下攪拌4h。減壓濃縮后，將殘余物與2:1乙鍵/石油醚(3xl00mL)—起研磨。用以硅膠截頭的C鹽濾墊過(guò)濾合并的有機(jī)萃取物。在減壓除去溶劑得到4.74g的標(biāo)題化合物，為一種米色結(jié)晶。'H-腿R(CDCl3，400MHz):52.49(s，3H)，5.27(s，2H),7.38(M,5H)。步驟B:千基2-羥基-3-氧代-丁酸(119)將在THF(llOmL)和H20(50mL)中的二偶氮化合物(118)(4.74g，21.74mmol)的溶液與Rh2(0Ac)2(77mg，0.17mmol)—起回流加熱4小時(shí)，并冷卻至室溫。將混合物在真空下濃縮，并用乙酸乙酯萃取殘余物水溶液。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，用Na2S04干燥，過(guò)濾，并真空濃縮得到4.5g粗產(chǎn)物。'H-NMR(CDC13，400MHz):52.28(s,3H)，3.90(s，1H)，4.82(s，1H)，5.26(m，2H)，7.37(m.5H)。步驟C:4-芐氧基羰基5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊-4-烯(120)O"C下向在THF(50mL)中的羰基二咪唑(6.88g，42.45mmol)的懸浮液加入在無(wú)水THF(50mL)中的醇(119)(4.50g，21.22m邁ol)的溶液將所得的混合物在0t:下攪拌5小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物真空濃縮，并用水和乙酸乙醋/己烷分配殘佘物。分離有機(jī)層，用飽和NH4C1、鹽水洗滌，并用Na2S04干燥。過(guò)濾和濃縮后，用硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脫得到2.6g的標(biāo)題化合物。'H-NMR(CDCU400MHz):52.48(s，3H),5.27(s,2H)，7.37(br.s，5H)。步驟D:5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊-4-烯基-4-甲酸(121)向在50mL乙醇中的化合物(120)(2.6g，10.92mmol)的溶液加入260mgPD/C(5%)，并將所得的混合物在氫大氣下攪拌lh。過(guò)濾和在減壓下除去溶劑得到1.62g的標(biāo)題化合物。NMR(CD30D，400MHz):S2.41(s，3H)。步驟E:4-羥基甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊-4-烯(122)0"C下向在無(wú)水二氯甲烷(50mL)中的酸(121)(1.62g，11.lOmmol)和無(wú)水DMF(112(iL)的溶液滴加草酰氯(6.1mL，2M溶液，12.2mmo1)。在Ot:下攪拌30分鐘和在室溫下攪拌lh后，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于無(wú)水二氯甲烷(65mL),并冷卻至-78"C。IO分鐘內(nèi)往此溶液滴加Bu4NBH4(3.14g,12.2mmol，在20mL二氯甲烷中)的溶液。在-78"C下攪拌lh后，小心地用0.1NHC1(30mL)終止混合物反應(yīng)，并加熱至室溫。分離含水層，用EtOAc(3x50mL)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并用Na2S04干燥。減壓下除去溶劑后，用硅膠進(jìn)行柱色譜處理，用在二氯甲烷中的50%EtOAc洗脫得到767mg的標(biāo)題化合物。力-NMR(CD30D，400MHz):52.09(s，3H)，4.34(s，2H)。步驟F:1-{[((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧環(huán)戊_4-烯-4-基)甲氧基)羰基]-氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸芐基酯(123)將在甲苯中的醇(122)(767mg，5.9mmol)和1-異氰酸基甲基-1-環(huán)己烷乙酸節(jié)基酯(5.9mmol)的懸浮液回流過(guò)夜。減壓下除去溶劑后，用快速柱色譜法純化殘余物，用在己烷中的30%Et0Ac的洗脫得到510mg的標(biāo)題化合物。'H-NMR(CD30D，400MHz):S1.58-1.30(m，IOH)，2.18(s,3H)，2.35(s，2H)，3.17(d，J=6.8Hz,2H),4.80(s，2H)，5.11(s，2H)，5.44(t，J二6.8Hz,1H),7.36(m，5H),步驟G:l-{[((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊-4-烯-4-基)甲氧基)羰基1-氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(117)向在乙醇(20mL)中的化合物(123)(510mg,1.41mmol)的溶液加入59mgPD/C(5%)，并將所得的混合物在氳大氣下攪拌lh。減壓下過(guò)濾和除去揮發(fā)物得到粗產(chǎn)物，通過(guò)制備LC/MS法純化粗產(chǎn)物得到105mg的標(biāo)題化合物。'H-NMR(CD30D，400MHz):S1.52-1.36(m，IOH)，2.16(s，3H〉，2.27(s，2H)，3.22(s,2H)，4.86(s，2H)。實(shí)施例36甲基-3-氧代-丁-1_烯基)氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶錯(cuò)(124)將2，4-戊二酮(103jxL，1mmol)、加巴噴丁(171mg,1mmol)和哌啶(99^L，1mmol)混入無(wú)水甲醇(10mL)。將所得的混合物加熱回流4h。減壓下除去溶劑得到純度大于90%的標(biāo)題化合物'HNMR(CDCl3，400MHz):S1.34-1.62(M，12H)，1.71(M，4H)，1.94(s，3H)，1.96(s，3H)，2.26(s，2H),2.98(M，4H)，3.38(d，J=6Hz，2H)，4.90(s，1H)，5.20(s，br，2H),8.64(t，J=6Hz,1H).MS(ESI)m/z252.35(M-H)。實(shí)施例371-1-{[(2-氧代-四氫呋喃-3-基亞基)乙基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸哌啶錯(cuò)(125)將2-乙酰基丁內(nèi)酯(108jiL,lmmol)、加巴噴丁(171mg,1mmol)和哌啶(99pL，1mmol)混入無(wú)水甲醇(10mL)。回流加熱6h后，在減壓下除去溶劑得到純度大于90%的標(biāo)題化合物。NMR(CDC13，400MHz):S1.34-1.62(m，12H),1.71(m，4H)，1.94(s，3H)，2.24(s，2H)，2.81(T，J=7.6Hz，2H)，2.99(M，4H)，3.31(d，J=6.4Hz,2H)，4.23(t，J=7.6Hz，2H)，5.17(s，br，2H)，8.64(t，J二6.4Hz,1H).MS(ESI)m/z280.34(M-H-)。實(shí)施例381-{(2-碳甲氧基-環(huán)戊-l-烯基)氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸哌啶錯(cuò)(126)將2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯(124)aL，lmmol)、加巴噴丁(171mg,1mmol)和旅咬(99nL,1mmol)混入無(wú)水甲醇(10mL)。加熱回流16h后，在減壓下除去溶劑得到純度大于90%的標(biāo)題化合物。^NMR(CDCls，400MHz):S1.29—1.60(M,12H)，1.72(M，4H)，1.79(M，J二7.6Hz，2H)，2.24(s，2H)，2.49(t,J二7.6Hz，2H)，2.55(t，J二7.6Hz，2H)，2.99(M，4H),3.24(d，J=6.8Hz，2H)，3.63(s，3H)，5.06(s，br，2H)，7.93(s,br，1H).MS(ESI)m/z294.36(M-H-)。實(shí)施例391-{(1-甲基-2-(乙氧基羰基)-3-乙氧基-3-氧代丙-l-烯基)氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸哌啶鐳(127)將乙?；岫掖?202mg，1mmol)、加巴噴丁(171mg，1mmol)和派咬(99fiL，1mmol)混入無(wú)水乙醇(10mL)。加熱回流16h后，在減壓下除去溶劑得到純度大于90%的標(biāo)題化合物。'HNMR(CDCL，400MHz):51.28(t，J=7.2Hz，6H)，1.38—1.64(m，12H),1.75(m，4H)，1.96(s，3H)，2.23(s,2H),2.99(m,4H)，3.24(d,J=5.2Hz,2H)，4.20(q，J=7.2Hz，4H)，4.35(s，br，2H)，7.79(t，J=5.2Hz，1H).MS(ESI)m/z354.38(M-H—)。實(shí)施例401-{[(a-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)羧基異丁氧基)羰基]-氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(128)步驟A:2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-甲酸(129)(TC下向含有在無(wú)水二氯甲烷(100mL)中的丙酮酸乙酯(ll.1mL，0.1niol)和乙二醇(5.6mL，0.1mol)的攪拌的混合物中加入三氟化硼二醚合物(6.4mL，0.05mol)和催化量的乙酸。將所得的混合物在40X:攪拌16h,然后用100mL二氯甲烷稀釋。連續(xù)地用飽和氯化鈉溶液(2x80mL)洗滌有機(jī)溶液。分離有機(jī)層，并濃縮合并的有機(jī)萃取物。室溫下用1N氫氧化鈉處理殘余物。室溫下攪拌3h(由TLC監(jiān)測(cè))后，加入檸檬酸將pH調(diào)至4。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，用Na2S04干燥，并濃縮得到5.lg(38X)的標(biāo)題化合物(129)，為一種澄清的液體。將此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。'HNMR(CDCl3，400MHz):51.55(s，3H)，4.03(m，4H)。步驟B:芐基1-{[(a-(2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)羧基異丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸芐基酯(130)室溫下將含有在氯仿中的1-{[(ot-氯異丁氧基)羰基氨基甲基}-l-環(huán)己烷乙酸千基酯(95)(1g,2.53mmol)、(129)(673mg，5.1nmiol)、碳酸銀(557mg，2.53mmol)和三乙基胺(709jal，5.1mmol)的混合物攪拌16h。過(guò)濾后，將濾液濃縮。用硅膠色譜法純化所得的殘余物，用15%乙酸乙酯/己烷洗脫得到510mg(41劣)的標(biāo)題化合物(130)。MS(ESI)m/z492.40(M+H+)。步驟C:l-{[(a-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)羧基異丁氧基)羰基]-氨基甲基}-1-環(huán)己烷乙酸(128)在氫氣氛和室溫下將在乙醇中的(130)(470mg，0.96mmol)和5%Pd-C(催化量)的混合物攪拌16h。過(guò)濾和濃縮得到382mg(100W)的標(biāo)題化合物(128)。力NMR(CDCl3，400MHz):SO.96(d，J=6.8Hz，3H)，0.97(d，J=6.8Hz，3H)，1.32-1.58(m，擺)，1，59(s，3H)，2.06(M，1H)，2.32(s，2H)，3.26(m，2H)，4.08(M，4H)，5.29(t，1H，NH)，6.55(d,J=4,8Hz，1H)MS(ESI)m/z402.32(M+『)。通過(guò)以下方法將酸形式定量轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的鈉鹽溶于水(5mL)，加入等摩爾量的0.5NNaHC03,然后凍干。實(shí)施例41體外測(cè)定前藥的Caco-2細(xì)胞滲透性可以4吏用本領(lǐng)域中已知的方法對(duì)本發(fā)明的前藥的被動(dòng)滲透性進(jìn)行體外評(píng)價(jià)(例如參見(jiàn)Stewart等人，PHARM.RES.，1995,12,693)。例如，可以通過(guò)檢查前藥流過(guò)培養(yǎng)的極化細(xì)胞單層(例如Caco-2細(xì)胞)來(lái)評(píng)價(jià)被滲透性。將得自連續(xù)培養(yǎng)物的Caco-2細(xì)胞(傳代少于28)高密度地接種到Transwell聚碳酸酯過(guò)濾器。用DMEM/1(^牛胎兒血清+0.1mM非必需氨基酸+2mML-GLn、5%C02/95%，37。C供養(yǎng)細(xì)胞直至實(shí)驗(yàn)當(dāng)天。在溢出泵抑制劑(250pMMK-571,250維拉帕米，1mM氧氟沙星)存在下，在pH6.5下和在頂部(在含有1mMCaCl2、lMMMgCl2、150mMNaCl、3mMKCl、1mMNaH2P04、5mM葡萄糖的50mMMES緩沖液中)以及在pH7.4下在底側(cè)(在含有10mMHEPES的Hanks平均鹽溶液中)進(jìn)行滲透性研究。將插入物置于含有緩沖液的12孔或24孔平板，并在37。C下培養(yǎng)30min。將前藥(200加到頂部和底倒隔室(供者)，并使用LC/MS/MS以1小時(shí)的間隔測(cè)定在相對(duì)的隔室(接受者)中的前藥和/或釋放的母體藥物的濃度。用以下方程計(jì)算表觀滲透值(Papp):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>這里的Vr為以mL為單位的接受隔室的體積；dC/dt為前藥和母體藥物的流通量(^iM/S),它根據(jù)接受隔室內(nèi)的濃度對(duì)時(shí)間的曲線的斜率測(cè)定；C。為以pM為單位的前藥的最初濃度；A為以cn^為單位的膜表面積。優(yōu)選具有顯著的穿過(guò)細(xì)胞的滲透性的前藥表現(xiàn)出的P,的值》1x10—6cid/s，更優(yōu)選Papp的值2lx10—65cm/s，進(jìn)一步更優(yōu)選Papp的值》5xl05cm/s。關(guān)于GABA類似物的前藥所得的典型的P柳值如以下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>此表中的數(shù)據(jù)表明本文公開(kāi)的前藥具有高細(xì)胞滲透性，并應(yīng)該良好地被腸吸收。除了化合物(83),前藥頂部至底側(cè)滲透性超過(guò)它們的底側(cè)至頂部滲透性。這表明這些化合物可以是在Caco細(xì)胞頂膜中存在的活性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的底物(雖然這種穿過(guò)細(xì)胞的滲透性的某些組成是通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散調(diào)節(jié)的)。(83)的底側(cè)至頂部的的滲透性越大表明盡管存在流出泵抑制劑MK-571,維拉帕米和氧氟沙星，這種化合物可以流動(dòng)通過(guò)底側(cè)膜。實(shí)施例42在對(duì)大鼠進(jìn)行加巴噴丁或加巴噴丁前藥的結(jié)腸內(nèi)給藥之后的加巴噴丁的吸收在6-24小時(shí)內(nèi)緩慢地釋放藥物的持續(xù)釋放的口服劑型一般在結(jié)腸內(nèi)釋放大量的劑量。因此適用于這種劑型的藥物優(yōu)選表現(xiàn)出良好的結(jié)腸吸收.進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)加巴噴丁前藥在口服持續(xù)釋放劑型中的應(yīng)用。歩驟A:給藥方案商購(gòu)得到大鼠并在升結(jié)腸和頸靜脈預(yù)插套管。動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)時(shí)是清醒的。所有的動(dòng)物禁食過(guò)夜直至服藥后4小時(shí)。通過(guò)插管以相當(dāng)于25mg加巴噴丁/kg的劑量將加巴噴丁或加巴噴丁前藥(59)、(63)、(69)、(72)、(77)、(79)、(85)、(117)和(126)的溶液(在水或PEG400中)直接施用于結(jié)腸。在8小時(shí)內(nèi)間隔地從頸靜脈獲得血樣(O.5mL),并通過(guò)加入乙腈/甲醇立即終止反應(yīng)，以防止前藥前一步轉(zhuǎn)化。如下迷分析血樣。歩驟B:結(jié)腸吸收藥物的樣品制備1.在空白1.5mLeppendorf管中，加入300jaL50/50乙腈/甲醇和20pL對(duì)氯苯基丙氨酸作為內(nèi)標(biāo)。2.在不同的時(shí)間點(diǎn)收集大鼠血液，立即將IOOjxL血液加到印pendorf管，并攪拌混合。3.將10nL加巴噴丁標(biāo)準(zhǔn)溶液(0.04,0.2，1，5,25，100jig/ml)加到90^iL空白大鼠血液以組成最終的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)(0.004,0.02,0.1,0.5，2.5，10ng/ml)，然后將300nL50/50乙腈/甲醇加到每個(gè)管中，隨后加入20^L對(duì)氯苯基丙氨酸。4.將樣品攪拌并以14,000rpm速率離心10分鐘。5.取上清液用于LC/MS/MS分析.步驟C:LC/MS/MS分析將配備ShidmadzulOADVp二元泵和CTCHTS-PAL自動(dòng)取樣器的API2000LC/MS/MS分光計(jì)用于分析。在分析期間將ZorbaxXDBC84.6x150mm柱加熱到45^。流動(dòng)相為0.1呢甲酸(A)和乙腈與0.1%甲酸(B)。梯度條件是5呢B流脫1分鐘，然后9896B洗脫3分鐘，然后保持用98%B洗脫2.5分鐘。將流動(dòng)相復(fù)原到5%B洗脫2分鐘。將TurboIonSpray來(lái)源用于API2000。以正離子方式完成分析，并將MRM轉(zhuǎn)變172/137用于分析加巴噴丁(所用的MRM轉(zhuǎn)變對(duì)于(59)為426/198,對(duì)于(63)為364/198，對(duì)于(69)為392/198,對(duì)于(72)為316/198，對(duì)于(77)為330/198,對(duì)于(79)為330/198，對(duì)于(85)為316/198和對(duì)于(117)為327.7/153.8)。注射20pL樣品。使用Analyst1.1定量軟件將峰積分。在對(duì)這些前藥中的每一種進(jìn)行結(jié)腸給藥后，加巴噴丁最大血漿濃度(O以及加巴噴丁血漿濃度地時(shí)間曲線下的面積(AUC)明顯大于(〉2倍)加巴噴丁本身結(jié)腸給藥產(chǎn)生的曲線下的面積。例如，前藥(77)提供的加巴噴丁Cma,和AUC值比加巴噴丁本身大地持續(xù)釋放G八BA類似物的組合物，從而由于GABA類似物的快速系統(tǒng)清除率而將服藥頻率最小化。實(shí)施例43在使用迷你型泵給獵狗施用前藥后的加巴噴丁的持續(xù)釋放將加巴噴丁或加巴噴丁前藥(77)和(82)(以等于10mg加巴噴丁/kg的劑量)溶于適宜的溶劑(例如水、PEG400等)，并將其填充至預(yù)稱重的Alzet⑧迷你滲透泵裝置(模型2001D)(DurectCorp.,Cupertino,CA)。通過(guò)在37t:下將填充的Alzet⑧在滲透鹽水中浸泡3小時(shí)并在4X:下在密封容器中儲(chǔ)存過(guò)夜而進(jìn)行預(yù)平衡。然后讓四只禁食的雄性獵狗口服(大約6.5kg)。動(dòng)物在每次服藥后4小時(shí)進(jìn)食。在48小時(shí)內(nèi)間隔地取血樣(1.0mL)，并立即對(duì)血漿進(jìn)行處理。將血漿樣品凍干，并在-8(TC下儲(chǔ)存直至使用上述的方法進(jìn)行分析。兩種前藥所提供的服藥后12小時(shí)的加巴噴丁的血裝濃度比在Alzet⑧裝置中施用加巴噴丁本身后所見(jiàn)的加巴噴丁的濃度大2倍。此數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明本發(fā)明的化合物可以制成適于有效地持續(xù)釋放GABA類似物的組合物。實(shí)施例44大鼠結(jié)腸內(nèi)pregabalin或pregabalin前藥給藥后的pregabalin的吸收用pregabalin和pregabalin前藥(110)和(112)重復(fù)實(shí)施例41的方案。在這些前藥的每一種進(jìn)行結(jié)腸給藥之后，pregabalin的最大血漿濃度(Cmax)以及pregabalin血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線下的面積(AUC)明顯大于pregabalin本身結(jié)腸給藥產(chǎn)生的曲線下面積(〉2倍)。最后，應(yīng)該注意到存在實(shí)施本發(fā)明的可選擇的方式。因此，本實(shí)施方案被認(rèn)為是例示而不是限定，且本發(fā)明不受本文提供的細(xì)節(jié)限制，而是可在所附的權(quán)利要求的范圍和等同物之內(nèi)作修改。全部引入本文引迷的所有公開(kāi)和專利作為參考。權(quán)利要求1.式(IV)的化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中:n為0；Y為0；R3，R6，R7和R14為氫；R4選自氫、異丁基和氯代的芳基，并且R5為氫，或R4和R5與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)己基；R13為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯乙基和3-吡啶基，且R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；⒈揭阴；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基。2.權(quán)利要求l的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R"選自甲基和異丙基，并且R25選自異丙基、苯基、4-甲氧基苯基和苯乙烯基。3.權(quán)利要求2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R"為甲基，且R"為異丙基。4.權(quán)利要求2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中R"為異丁基，且R"為異丙基。5.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其適合于口服持續(xù)釋放給藥。7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物用于制備治療或預(yù)防患者的癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛、炎性疾病、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征的藥物的用途。8.權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物用于制備治療或預(yù)防患者的神經(jīng)病性疼痛、肌肉疼痛或骨骼疼痛的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明提供GABA類似物的前藥、GABA類似物的前藥的藥物組合物和GABA類似物的前藥的制備方法。本發(fā)明還提供GABA類似物的前藥的應(yīng)用方法和將GABA類似物的前藥的藥物組合物用于治療或預(yù)防常見(jiàn)病和/或病癥的方法。文檔編號(hào)A61KGK101381339SQ20081021442公開(kāi)日2009年3月11日申請(qǐng)日期2002年6月11日優(yōu)先權(quán)日2001年6月11日發(fā)明者C·X·周,I·R·奧爾曼,K·C·坎迪,M·A·蓋絡(luò)普,丘法揚(yáng),姚棼梅,祥佳寧申請(qǐng)人:什諾波特有限公司