專利名稱：炎性腸病的處置劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及炎性腸病的處置劑，其特征在于含有具有作為前效
藥物(antedrug)的性質(zhì)的p38MAP激酶抑制劑作為有效成分。
背景技術(shù)：
炎癥是在對生物體組織施加了某些損傷性因素時可見的生物體 的反應(yīng)，與其說是對組織損傷的直接性反應(yīng)，更可理解為對組織損傷 而產(chǎn)生的炎癥的化學介質(zhì)的反應(yīng)。已知這種化學介質(zhì)有例如腫瘤壞死 因子-a(以下稱為"TNF-a")、白細胞介素(以下稱為"IL")、環(huán)加氧酶(以 下稱為"COX")、前列腺素、血栓烷、白三烯等。
另一方面，近年來已經(jīng)明確了炎癥反應(yīng)中p38MAP激酶的作用。 TNF-a、 IL-1、 IL-6、 IL-8、 COX-II等細胞因子或蛋白質(zhì)通過NF-zcB、 AP-1、 CREB等轉(zhuǎn)錄因子與編碼這些細胞因子或蛋白質(zhì)的DNA上的 共通的序列結(jié)合而合成，p38MAP激酶具有活化這些轉(zhuǎn)錄因子的功 能。轉(zhuǎn)錄因子被活化，則mRNA的轉(zhuǎn)錄得到促進，由此也促進了 TNF-a 等細胞因子或蛋白質(zhì)的合成。這樣，p38MAP激酶位于炎癥反應(yīng)途徑 的上游，促進TNF-a等細胞因子或蛋白質(zhì)的合成。由此，如果抑制 p38MAP激酶，則有望有效處置或預(yù)防炎性疾病，例如慢性類風濕性 關(guān)節(jié)炎、變形性膝關(guān)節(jié)病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎(以下有時將克 羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎總稱為"IBD"(炎性腸病))、支氣管炎、支氣 管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎等。
迄今為止，已知具有p38MAP激酶抑制作用的化合物有例如咪 唑衍生物(參照Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 1, 49-64 (1997))和PCT國際公開WO93/14081小冊子)、吡唑衍生物(參照PCT國際公開WO98/52940和WO00/39116小冊子)、異噁唑衍生物(參照 日本特開2000-86657號公報、以及PCT國際公開WO%/25405、 WO2004/17968和WO2004/22555小冊子)、噻唑衍生物(參照PCT國 際公開WO00/64894小冊子)、三唑并吡啶衍生物(參照PCT國際公開 WO2004/72072小冊子)、吡啶并嘧啶衍生物(參照PCT國際公開 WO2004/14907小冊子)、萘啶衍生物(參照PCT國際公開 WO2004/73628小冊子)、六元環(huán)稠合吡唑衍生物(參照PCT國際公開 WO2005/73189和WO2005/85249小冊子)、二環(huán)式雜芳環(huán)化合物(參照 PCT國際公開WO2004/00846小冊子)等。
這些化合物中，有過去已進行了臨床研究的、或現(xiàn)在正進行臨床 研究的。例如，對于為咪唑衍生物的、被稱為"開發(fā)編號SB-203580" 的化合物，研究了其對于風濕病或哮喘等的適應(yīng)性。對于為噻唑衍生 物的、被稱為"開發(fā)編號TAK-715"的化合物，目前正以風濕病作為適 應(yīng)癥進行臨床試驗。但是，目前尚沒有作為藥物上市的p38MAP激酶 抑制劑。
由于其作用基理，p38MAP激酶抑制劑主要以風濕病作為適應(yīng)癥 進行開發(fā)。對于風濕病這樣的全身性疾病，通常必須使藥物全身性地 持續(xù)作用一定時間，但目前已研究過的p38MAP激酶抑制劑會產(chǎn)生中 樞轉(zhuǎn)移性或肝毒性、腎毒性等問題，難以保持一定的血藥濃度來達到 藥效，不得已只好放棄作為全身性炎性疾病的處置劑的開發(fā)。
最近有報道稱，某種三嗪衍生物具有強p38MAP激酶抑制作用， 且代謝迅速，因此有望減輕副作用，有可能作為抗風濕藥物(參照J. Med. Chem.， Vol. 47， 6283-6291 (2004》。
類固醇性抗炎藥物由于其強烈的抗炎作用而對炎性疾病的治療 極為有用，但是內(nèi)服時存在副作用，例如庫欣綜合征、白內(nèi)障、青光 眼、抑制垂體-腎上腺系統(tǒng)、誘發(fā)糖尿病、誘發(fā)高血壓、使傳染病惡化 或誘發(fā)傳染病等。不過， 一部分化合物，例如戊酸乙酸潑尼松龍、布 地奈德等在局部表現(xiàn)抗炎作用后向血液中轉(zhuǎn)移并迅速被代謝，因此全身性的副作用少。這種在局部作用后向血液中轉(zhuǎn)移并迅速滅活的藥物 被稱為"前效藥物"。
但是，目前作為前效藥物已知的藥物主要是外用的類固醇化合
物，作為p38MAP激酶抑制劑的前效藥物則完全未知。也沒有將前效 藥物用于處置IBD的例子。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供炎性腸病的處置劑，該處置劑以p38MAP 激酶抑制劑作為有效成分、藥物分布于全身所伴隨的副作用小。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)p38MAP激酶抑制劑中存在具有向血液中轉(zhuǎn)移后 迅速被代謝而消失的、即作為前效藥物的性質(zhì)的化合物群，這些化合 物的副作用小，有望用于炎性腸病的處置，為此進行了各種研究，從 而完成了本發(fā)明。
艮口，本發(fā)明提供炎性腸病的處置劑，其特征在于含有具有作為 前效藥物的性質(zhì)的p38MAP激酶抑制劑作為有效成分。
本說明書中，"具有作為前效藥物的性質(zhì)的p38MAP激酶抑制劑" 是指具有p38MAP激酶抑制作用的化合物，該化合物在局部作用后向 血液中轉(zhuǎn)移，血液轉(zhuǎn)移量多，例如一半以上迅速地被代謝/滅活為不顯 示p38MAP激酶抑制作用的化合物。這里，"迅速，，是指在1小時以內(nèi)、 優(yōu)選30分鐘以內(nèi)、進一步優(yōu)選20分鐘以內(nèi)。
本發(fā)明的效果通過在本發(fā)明的處置劑中使用具有作為前效藥物 的性質(zhì)的p38MAP激酶抑制劑來實現(xiàn)。因此，本發(fā)明的處置劑中使用 的p38MAP激酶抑制劑只要具有作為前效藥物的性質(zhì)即可，對其種類 沒有特別限定。
迄今為止已經(jīng)報道了很多具有p38MAP激酶抑制作用的化合物， 但它們并非都具有作為前效藥物的性質(zhì)。具有作為前效藥物的性質(zhì)的 p38MAP激酶抑制劑的篩選例如可通過后述的化合物代謝速度的測定 實驗容易地進行。艮P，本發(fā)明的處置劑中，可用作具有作為前效藥物的性質(zhì)的 p38MAP激酶抑制劑的化合物的具體例子例如有 (A)式(I)所示的化合物或其鹽
式中，
R1表示取代或未取代的六元芳族雜環(huán)基，
R2表示取代或未取代的芳族碳環(huán)基或芳族雜環(huán)基， W表示具有鏈由選自碳原子、氧原子和氮原子的l-5個原子構(gòu)成
的直鏈狀連接基團的取代或未取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基，
A表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子。
(B)式(n)所示的化合物或其鹽:<formula>formula see original document page 13</formula>
(II)
式中，
w表示直接或者經(jīng)由連接基團與三嗪環(huán)結(jié)合的雜環(huán)基，
RS表示取代或未取代的氨基，
w表示取代或未取代的苯基。
(C)式(III)所示的化合物或其鹽 <formula>formula see original document page 13</formula>
式中，
Ar1表示取代或未取代的芳族碳環(huán)基或芳族雜環(huán)基，Ar2表示取代或未取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)， X表示O或S，
L表示鏈由選自碳原子、氧原子和硫原子的1-3個原子構(gòu)成的連 接基團，
Q表示取代或未取代的雜環(huán)基。
不過，即使是通式(i)-(m)中包含的化合物，不具有作為前效藥物的性
質(zhì)的也被排除在本發(fā)明中可使用的化合物之外。
本說明書中，"炎性腸病"是克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的總稱， 通常簡稱為"IBD"。本發(fā)明在提供對目前不存在有用的治療藥物的克 羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎有用的處置劑方面具有重大意義。
本說明書中，稱為"低級"的術(shù)語是指帶該術(shù)語的基團的碳原子數(shù) 為6個以下，優(yōu)選4個以下。
本說明書中的"低級烷基"可以是直鏈狀或支鏈狀的，例如有甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 正己基等。"低級烷氧基"是結(jié)合了該低級烷基的氧基(O)，例如有甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
本說明書中，"低級垸基氨基"是指氨基(-NH2)的一個氫原子被上 述低級垸基取代所得的氨基，"二低級垸基氨基"是指氨基的兩個氫原 子被相同或互不相同的上述低級烷基取代所得的氨基。"低級芳烷基氨 基"是指上述低級烷基氨基中低級烷基部分被芳基取代所得的基團， "?；被?是指被甲酰基、乙?；?、丙?；⒍□；鹊图壨轷；?苯甲酰基等芳?；；玫陌被?。
本說明書中，"低級垸硫基"和"低級垸基亞硫?；?分別指結(jié)合了 上述低級烷基的硫基(S)和亞硫?；?SO)。
本說明書中，"鹵素原子"包含氟、氯、溴和碘原子。
上式(I)的R1定義中的"取代或未取代的六元芳族雜環(huán)基"包括根據(jù)情況可被l-3個選自鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、氨基、低 級垸基氨基、二低級烷基氨基、低級芳烷基氨基、酰基氨基、低級烷 硫基、低級垸基亞硫?；?、羧基、低級烷氧基羰基、氨基羰基、低級 烷基氨基羰基、氰基和硝基的取代基取代的吡啶基、魅嗪基、嘧啶基、 吡嗪基或三嗪基，其中，優(yōu)選根據(jù)情況可被l個選自上述取代基的取 代基取代的吡啶基或嘧啶基。
上式(I)的R2定義中的"取代或未取代的芳族碳環(huán)基或芳族雜環(huán) 基"包括根據(jù)情況可被1-3個選自與上述"取代或未取代的六元芳族雜 環(huán)基"中說明的同樣的取代基的基團取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基
或噻唑基，其中，優(yōu)選根據(jù)情況可被1-3個與上述同樣的取代基取代
的苯基或吡啶基。
上式(I)的W定義中的"鏈由選自碳原子、氧原子和氮原子的1-5
個原子構(gòu)成的直鏈狀連接基團"例如有-CH2-、
—CO-、 一O-、 一NH-、 —CH2CH2 — 、 —COCH2 — 、 —CH20 —、 —OC H2 —、 —CONH-、 —NHCH2 —、 —NHCO-、 —CH2CH2CH2 — 、 —CH2 CH2CO —、 —CH2CH2〇—、—OCH2CH2 —、 —CH2〇CH2—、 —CH2CH 2NH —、 _NHCH2CH2 — 、 _NHCOCH2 —、 —CONHCH2 —、 —CH2CH 2CH2CH2_、 -COCH2CH2CH2-、 - C H 2 C H 2 C O N H - 、 -NHCOCH 2CH2 — 、 -CH2CH2CH2CH2CH2 — 、 - C O C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 - 、 _NH
COCH2CH2CH2,，其中，優(yōu)選構(gòu)成鏈的原子數(shù)為2-4個的連接基團。 另外，上式(I)的RS定義中的"取代或未取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基"為根據(jù) 情況可被1-3個選自與上述R'定義中的"取代或未取代的六元芳族雜 環(huán)基"中說明的同樣的取代基的基團取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基，該碳環(huán)基 例如有苯基、萘基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，該雜環(huán)基例如有:
呋喃基、吡啶基、吡咯垸基、哌啶基、氮雜草基等，其中，優(yōu)選為可
被1或2個選自與上述W定義中的"取代或未取代的六元芳族雜環(huán)基"
中說明的同樣的取代基的基團取代的苯基。上式(I)中，A表示碳原子或氮原子時，該原子可具有一個取代基， 該取代基例如有低級垸基、苯基等。本發(fā)明中，優(yōu)選上式(I)中的A表 示氧原子、硫原子或氮原子。
上式(II)的W定義中的"連接基團"有與上述W定義中的"鏈由選 自碳原子、氧原子和氮原子的1-5個原子構(gòu)成的直鏈狀連接基團"中說
明的同樣的連接基團。這里，w定義中的雜環(huán)基優(yōu)選與三嗪環(huán)直接結(jié)
合或者經(jīng)由構(gòu)成鏈的原子數(shù)為i個的連接基團與三嗪環(huán)結(jié)合。上式(n)
的R"定義中的"雜環(huán)基"例如有呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、 吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、 嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜草 基、二氮雜草基等。
上式(II)的rs定義中的"取代或未取代的氨基"具體有氨基、低 級垸基氨基、二低級烷基氨基或環(huán)烷基氨基，這里，該環(huán)垸基氨基中 的環(huán)垸基例如有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基 等。
上式(n)的r6定義中的"取代或未取代的苯基"的苯基上的取代基
有與上式(I)的R1定義中的"取代或未取代的六元芳族雜環(huán)基"中說明 的同樣的取代基，該苯基可以被l-3個選自這些取代基的基團取代。
上式(III)的Ar1定義中的"取代或未取代的芳族碳環(huán)基或芳族雜環(huán) 基"可以是與上式(I)的R2定義中的"取代或未取代的芳族碳環(huán)基或芳 族雜環(huán)基，，中說明的同樣的基團，其中，優(yōu)選被1-3個選自與上述"取 代或未取代的六元芳族雜環(huán)基"中說明的同樣的取代基的基團取代的 苯基、萘基或吡啶基。
上式(III)的Ar2定義中的"取代或未取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)"包括 根據(jù)情況可被1或2個選自與上式(I)的R1定義中的"取代或未取代的 六元芳族雜環(huán)基"中說明的同樣的取代基的基團取代的芳族碳環(huán)或雜 環(huán)，該芳族碳環(huán)例如有亞苯基、亞萘基等，該雜環(huán)有與上式(II)的
16W定義中的"雜環(huán)基"中說明的同樣的基團。
上式(ni)的L定義中的"鏈由選自碳原子、氧原子和硫原子的1-3
個原子構(gòu)成的連接基團"例如有_CH2-、 -O-、 一S-、 —CH2CH2 — 、 —CH2〇_、 —CH2S—、 —OCH2 —、 —SCH2 —、 一
CH2CH'2CH2 —、 —CH2CH20 —、 —CH2CH2S—、 —OCH2CH2 —、 一S
CH2CH2-、 -CH2OCH2-、 -0128012-等，其中，優(yōu)選鏈由選自碳原子、 氧原子和硫原子的1或2個原子構(gòu)成的連接基團。
上式(III)的Q定義中的"取代或未取代的雜環(huán)基"是根據(jù)情況可被 1-3個選自與上述式(I)的R1定義中的"取代或未取代的六元芳族雜環(huán) 基"中說明的同樣的取代基的基團取代的雜環(huán)基，這里，該雜環(huán)基有與 上式(II)的R4定義中的"雜環(huán)基"中說明的同樣的基團。
本發(fā)明的處置劑中可使用的具體的化合物例如有
上式(I)的化合物有
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨蜀-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑、 5-[(2-氯-6-氟苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁
唑、
3-(4-氯苯萄-5-[(2-氯苯基)乙?；碧?4-(4-嘧啶基)異噁唑、
5-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑、
3-(2，4-二氟苯基)-5-[(3-甲基苯基)乙酰基氨基]-4-(4-嘧啶基)異噁
唑、
5-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-嘧啶基)異 噁唑、
5-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(2，3-亞甲二氧基苯基)-4-(4-嘧啶基)
異噁唑、
5-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(3-甲基苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑、 5-[(2-溴苯基)乙?；笔?3-(3-甲基苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑、 3-(3-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)乙酰基氨基]-4-(4-嘧啶基)異噁唑、 3-(3-甲基苯基)-5-[(3-甲基苯萄乙酰基氨基]-4-(4-嘧啶基)異噁唑、2- 氟-5-甲基苯萄-5-(苯基乙?；被?-4-(4-嘧啶基)異噁唑、 (3-甲氧基苯基)乙?；被鵠-3-(3-甲基-4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)
3- 甲基-4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)乙?；笔?4-(4-嘧啶基)異
3-甲基苯基)-5-(3-苯基丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)異噁唑、
3- 甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙?；被鵠-4-(4-吡啶基)異噁唑、 (3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)異噁
4- 氟-3-甲基苯基)-5-苯基乙?；被?4-(4-吡啶基)異噁唑、 (2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)異噁
4-氟-3-甲基苯基)-5-(3-苯基丙?；被?-4-(4-吡啶基)異噁唑、
4-氟苯基)-2-(4-羥基-3,5-二苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑、
4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑、
4-氟苯基)-5-苯基乙?；被?4-(4-吡啶基)卩比唑、
4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
2-氯苯基乙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
2.5- 二氟苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡
2-氯-6-氟苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)
2.6- 二氯苯基乙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡 2,4-二氯苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡 2，6-二氟苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)卩比5-(3，5-二氟苯基乙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)吡
唑、
5-(2，3-二氟苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)口比
唑、
5-(2,5-二甲基苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基) 吡唑、
5-(2,4-二甲氧基苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶 基)吡唑、
5-(2-氯苯基乙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、 5-(2-溴苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)卩比唑、 3-(4-氟苯基)-5-(2-氟苯基乙酰基氨基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)卩比唑、 3-(4-氟苯基)-l-甲基-5-(2-甲基苯基乙?；被?-4-(4-吡啶基)吡
唑、
3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯基乙?；被?-1 -甲基-4-(4-吡啶基)吡
唑、
3-(4-氟苯基)-5-(2-硝基苯基乙?；被?-4-(4-吡啶基)吡唑、 1-乙基_3—(4-氟苯基)-5-苯基乙?；被?4-(4-吡啶基)卩比唑、 3-(4-氟苯基)-5-苯基乙酰基氨基-l-丙基-4-(4-吡啶基)卩比唑、 3-(4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-5-(2-甲氧基苯基乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)口比唑、
5-(2-氯苯基乙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)-l-(2-羥基乙基)-4-(4-吡啶 基)吡唑、
1_甲基_3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-苯基乙酰基氨基-4-(4-吡啶基) 吡唑、
3-(4-氟苯基)-l-甲基-5-苯基乙酰基氨基-4-(4-吡啶基)卩比唑、 3-(4-氟苯基)-l-甲基-5-(N-甲基-N-苯基乙?；被?-4-(4-吡啶基) 吡唑、
3-(4-氟苯基)-5-(N-甲?；?N-苯乙基氨基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)妣唑、
3. 3. 3. 3-3. 3-3. 3.
唑、
3. 3-
唑、
3-
吡唑、
4-氟苯基)-5-(l-羥基-4-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
4-氟苯基)-5-[l-羥基-3-(3-甲苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、
4-氟苯基)-5-(l-羥基-3-苯基丁基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
4-氟苯基)-5-(1-羥基-2-甲基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
4-氟苯基)-5-(l-羥基-3-苯基丙基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、
4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5-[3-(2_吡啶基)-1-丙烯基]卩比唑、
4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5-[3-(3-吡啶基)-l-丙烯蜀吡唑、
4-氟苯基)-5-[2-甲基-3-(3-吡啶基)-1 -丙烯基]-4-(4-吡啶基)吡
4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5-[3-(2-吡啶基)-l-丁烯基]口比唑、 4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)-5-[3-(3-吡啶基)-l-丙烯基]吡
4-氟苯基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5-[3-(3-吡啶基)丁基]P比唑、
4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5-[3-(2-吡啶基)丙基]口比唑、
4-氟苯基)-5-[2-甲基-3-(3-吡啶基)丙基]-4-(4-吡啶基)-吡唑、
4-氟苯基M-(4-吡啶基)-5-[3-(2-吡啶基)丁基]口比唑、
4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-5-[3-(3-吡啶基)丙基]吡唑、
3- 苯基丙基)-3-(2-吡啶基)-4-(4-吡啶基)枇唑、
4- 氟苯基)-5-[3-(4-硝基苯基)丙基]-4-(4-吡啶基)卩比唑、
3- (4-氨基苯基)丙基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)口比唑、
4- 氟苯基)-5-[3-(l-吡唑基)丙基]-4-(4-吡啶基)吡唑、 國(4-氨基苯基)丙基]-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)卩比唑、
4-氟苯基)-l-甲基-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
4-氟苯基)-l-(2-羥基乙基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)卩比唑、
4-氟苯基)-l-(2-二甲基氨基乙基)-5-(3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)3-(4-氟苯基)-5-(N-甲基-4-甲氧基芐基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡
唑、
5-(N-乙基芐基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
l-乙基-5-(N-甲基芐基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
l-乙基-5-(N-乙基芐基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
3-(4-氟苯基)-l-甲基-5-(N-甲基芐基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
5-(芐基氧基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
5-[l-(芐基氧基)乙基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、
3-(4-氟苯基)-5-(2-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)卩比唑、
3- (4-氟苯基)-5-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑； 上式(II)的化合物有
4- 甲基-3-[4-[N-甲基-N-(2-苯基丙基)氨基]-6-((S)-吡咯烷-3-基氨 基)-1,3，5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
4-甲基-3-[4-異丙基氨基-6-((S)-吡咯垸-3-基氨基)-l，3,5-三嗪-2-基
氨基]苯甲酰胺、
4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-異丙基氨基)-6-((S)-吡咯烷-3-基氨 基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯烷-3-基氨 基)-l,3，5-三嗪-2-基氨蜀苯甲酰胺、
N_甲氧基_4_甲基-3-[4-(^甲基->^新戊基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-l-基)-1 ，3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
N-甲氧基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-l，3，5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
N-甲氧基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-^新戊基氨基)-6-(4-甲基-1,4-二氧 雜環(huán)庚垸-1 -基)-1 ，3，5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
N-甲氧基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-(1 ，4-二氧雜環(huán)庚 烷-1 -基)-l ，3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
N-乙基-4-甲基-3-[4-(^甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯垸-3-基氨基)-1 ，3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
N-芐基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯垸-3-基氨 基)-l，3，5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
N-甲氧基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯烷-3-基 氨基)-l，3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
N-羥基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯垸-3-基氨 基)-l，3，5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
N-異丙基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯垸-3-基 氨基)-l，3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、
上式(m)的化合物有氨基-^(2,2-二氟苯并問-1，3-二噁垸-5-基)甲酰胺、氨基-!^(2,2-二氟苯并[(1]-1,3-二噁烷-5-基)甲酰胺、氨基-N-(2，2-二氟苯并間-1，3-二噁烷-5-基)甲酰胺、氨基-忭(2，2,3,3-四氟苯并 [e]-l，4-二噁烷-6-基)甲酰胺、氨基-N-(2，2，3，3-四氟苯并 [e]-l,4-二噁烷-6-基)甲酰胺、氨基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)甲酰胺、氨基-N-(4-叔丁基吡啶-2-基)甲酰
胺、氨基-N-(4-叔丁基吡啶-2畫基)
甲酰胺、氨基-N-喹啉-6-基甲酰胺、
p-氣-4-(2-氰基吡啶-4-基氧基傳基]氨基-N-異喹啉-3-基甲酰胺、氨基-N-苯并噻唑-5-基甲酰
胺、胺的70mL水溶液中加入 9.48g羥基胺-0-磺酸，在5(TC下攪拌30分鐘。在冰冷卻下加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，使反應(yīng)溶液呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后減壓餾去溶劑，將所得殘余物通過 30 §硅膠柱層析(洗脫溶劑為氯仿:甲醇=30:1)純化，得到1.56 g為淡 黃色晶體的標題化合物(收率39%)。
'H-固R (CDC13) S:9. 21 (d, J = l, 2Hz, 1H)， 8. 80 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 51 (dd, J-l. 2Hz, 5. 2Hz, 1H), 3. 9
3 ( s , 2 H〉
"5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑的合成
將2.50 g甲醇鈉溶解于50 mL甲醇中，滴加5 g 4-嘧啶基乙腈的 50 mL THF溶液，然后在室溫下攪拌30分鐘。接著滴加7.29 g 4-氟苯 甲氯肟酸(4-fluorobenzohydroxymoylchloride)的50mL甲醇溶液，然后 在室溫下攪拌7小時。反應(yīng)溶液在減壓下餾去溶劑，然后加入水濾取 析出的殘余物，水洗后減壓干燥。將所得殘余物用80g硅膠柱層析(洗脫溶劑為氯仿:甲醇=50:1-30:1)純化，用醚洗滌，得到7.86 g為淺灰色 晶體的標題化合物(收率73%)。
'H-麵R (CDCls) 5:9. 03 (d, J = l. 4Hz, 1H), 8. 32 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 7. 70 7. 05 (m， 4H), 6, 88 (bs, 2H), 6. 70 (dd, J = 1 . 4Hz, 5. 6Hz, 1 H) 質(zhì)譜，m/e : 2 5 6 (M + ), 111 (基峰)
d: 3-(4-氟苯基V5-(苯基乙?；被鵙4-(4-嘧啶基)異噁唑的合成
將0.43 g咪唑和1.9 g DBU溶解于40 mL THF中，冰冷卻攪拌下 滴加0.97 g苯基乙酰氯，然后在室溫下攪拌20分鐘。接著滴加0.8 g 5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑的40 mL THF溶液，然后在室 溫下攪拌6小時。減壓餾去溶劑，加入水，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液。 用無水硫酸鎂干燥有機層，然后減壓餾去溶劑。將所得殘余物用40g 硅膠柱層析(洗脫溶劑為氯仿:甲醇=100:1)純化，然后用醚洗滌，得到 0.77g為無色晶體的標題化合物(收率66%)。
!H-NMR(CDCl3) 5:11. 39 (s' 1H), 8. 49 (s' 1H), 8. 36 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 7. 50 7. 38 (m, 7H), 7. 20 (t, J = 8.
5Hz' 2H), 6. 73 (dd, J = l. 3Hz, 5. 6Hz, 1H), 3. 94 (s, 2 H)
質(zhì)譜，m/ e : 3 7 4 (M+), 2 4 0 (基峰) 制備例2
5-「(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑(化合物編
號B-l)
使用2-氯苯基乙酰氯代替苯基乙酰氯，與制備例l-d同樣，合成 標題化合物。NMR (CDC13) S:ll. 45 (bs, IH)' 8. 54 (s, 1H), 8. 3
8 (d, J = 5. 7Hz, 1H), 7. 55 7. 38 (m, 6H), 7. 20 (t' J = 8. 7Hz, 2H)， 6. 75 (dd, J = l. 3Hz, 5. 7Hz, 1H), 4. 06 (s, 2 H)
質(zhì)譜，m/ e : 4 0 8 (M + ), 2 4 0 (基峰) 制備例3
5-「(2-氯-6-氟苯基)乙酰基氨基l-3-(4-氟苯基V4-(4-嘧啶基)異噁唑(化合 物編號B-2)
與制備例2同樣，合成標題化合物。
W —NMR(CDC13) 5:11. 5 5' (s, 1H), 8. 64 (s, 1H), 8. 40 (d, J = 5. 7Hz, 1H), 7. 51~7. 45 (m, 2H), 7. 43~7. 34 (m, 2H)' 7. 26~7. 13 (m, 3H), 6. 78 (dd, J = l. 3Hz, 5. 7Hz, 1 H), 4 . 14 ( s , 2 H)
質(zhì)譜，m/ e : 4 2 6 (M + ), 2 4 0 (基峰)
制備例4
3-(4-氯苯基)-5-「(2-氯苯基)乙?；被鵯-4-(4-嘧啶基)異噁唑(化合物編
號B-3)
使用4-氯苯甲氯肟酸(4-chlorobenzohydroxymoyl chloride)代替4-氟苯甲氯肟酸，與制備例l-c同樣，合成5-氨基-3-(4-氯苯基)-4-(4-嘧 啶基)異噁唑，然后與制備例2同樣，合成標題化合物。
tH-NMR (CDC13) S:ll. 44 (bs, 1H)' 8. 53 (s' 1H)， 8. 3
9 (d, J=5. 6Hz, 1H), 7. 54~7. 39 (m, 8H), 6. 76 (dd, J =1. 5Hz, 5. 6Hz, 1H), 4. 06 (s，. 2H)
質(zhì)譜，m/ e : 4 2 4 (M + ), 2 5 6 (基峰)
以下，與制備例4同樣，合成制備例5-14的化合物。制備例5
5-r(2-氯苯基)乙酰基氨基l-3-a4-二氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑(化合
物編號B-4)
—NMR (CDC13) S:ll. 49 (bs, 1H)， 8. 53 (s, 1H), 8. 4 1 (d, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 54 7. 40 (m, 5H), 7. 09 7. 0 4 (m, 1H), 6. 98 (dt, J = 2. 3Hz, 8. 5Hz, 1H)， 6. 67 (td, J = l, 5Hz， 5. 4Hz, 1H), 4. 07 (s, 2 H) 質(zhì)譜，e : 4 2 6 (M + ), 2 5 8 (基峰)
制備例6
3-(2，4-二氟苯基V5-[(3-甲基苯基)乙?；被鵯-4-(4-嘧啶基)異噁哞(化 合物編號B-5)
!H-NMR (CDC13) S:ll. 43 (s, 1H), 8. 48 (s> 1H), 8. 40 (d, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 54~7. 49 (m, 1H), 7. 40~7. 36 (m,
1H), 7. 28 7. 20 (m, 3H), 7. 09 7. 04 (m, 1H), 7. 00 6.
95 (m， 1H), 6. 76 (dt, J = l. 5Hz, 5. 4Hz, 1H)， 3. 89 (s,
2H)， 2. 4 0 (s, 3H)
質(zhì)譜，m/ e : 4 0 6 (M + ) ， 2 5 8 (基峰)
制備例7
5-「(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑 (化合物編號B-6)
W-NMR(CDCl3) 5:11. 49 (s, 1H), 8. 52 (s, 1H), 8. 39 (d, J = 5. 8Hz, 1H), 7. 54~7. 51 (m, 1H)， 7. 48 7. 46 (m, 1H), 7. 43~7. 39 (m, 3H), 6. 84 (dd, J = 2. 3Hz' 8. 5Hz, 1H), 6. 76~6. 72 (m, 2H), 4. 06 (s, 2H), 3. 87 (s, 3 H) 質(zhì)譜，m/ e : 4 3 8 (M + ), 2 7 0 (基峰)制備例8
5-「(2-氯苯基)乙酰基氨基l-3-(3-甲基苯基V4-(4-嘧啶基)異噁唑(化合物
編號B-7)
!H-麵R (CDCla) S:8. 52 (s, 1H), 8. 34 (d, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 54~7. 20 (m, 8H), 6. 78 (dd, J = l. 5Hz, 5. 4Hz, 1H), 4. 07 (s, 2H), 2. 39 (s, 3 H) 質(zhì)譜，m/ e : 4 0 4 (M + ), 2 3 6 (基峰)
制備例9
5-「(2-溴苯基)乙?；被鵯-3-(3-甲基苯基V4-(4-嘧啶基)異噁唑(化合物 編號B-8)
，H-NMR(CDC13) 5:11. 45 (bs, 1H), 8. 51 (s, 1H), 8. 3 4 (d, J = 5. 5Hz， 1H), 7. 41 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 49~7. 31 (m, 5H), 7. 29 (s, 1H), 7. 23 (d, J = 7. 3Hz, 1H〉， 6. 7 7 (dd, J = l. 2Hz, 5. 5Hz, 1H), 4. 09 (s, 2H), 2. 39 (s, 3 H)
質(zhì)譜，m/ e : 4 4 8 (M + ), 2 3 6 (基峰) 制備例10
3-(3-甲基苯基V5-IY2-甲基苯基)乙?；被鵯-4-(4-嘧啶基)異噁唑(化合
物編號B-9)
'H-NMR(CDCl3) S:ll. 38 (s, 1H), 8. 40 (d, J = l. 4Hz, 1H), 8. 31 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 7. 41~7. 31 (m, 6H), 7. 2 7 (bs, 1H), 7. 21 (dd, J = 7. 7Hz, 1H), 6. 74 (dd, J = l. 4Hz, 5. 6Hz, 1H), 3. 92 (s, 2H), 2. 38 (s, 3H), 2. 36 (s, 3 H)
質(zhì)譜，m/ e : 3 8 4 (M + ) ,2 3 6 (基峰)制備例11
3-(3-甲基苯基)-5-「(3-甲基苯基)乙?；被鵯-4-(4-嘧啶基)異噁唑〖化合 物編號B-10)
'H-畫R(CDCl3) 5:11. 49 (s, 1H)' 8. 47 (s, 1H), 8. 33 (d， J = 5. 4Hz, 1H), 7. 39~7. 32 (m, 3H), 7. 28 7. 19 (m, 5H), 6. 76 (dd, J = l. 5Hz, 5. 4Hz， 1H), 3. 89 (s, 2H), 2. 3 9 ( s , 6 H)
質(zhì)譜，m/ e : 3 8 4 (M + ), 2 3 6 (基峰)
制備例12
3-(2-氟-5-甲基苯基V5-(苯基乙?；被鵙4-(4-嘧啶基)異噁啤(化合物 編號B-ll)
JH —NMR(CDC13) S:ll. 46 (bs， 1H), 8. 47 (s, 1H), 8. 3 7 (d, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 51~7. 40 (m, 5H), 7. 34 7. 28 (m, 2H), 7. 07 (t, J = 9. 3Hz, 1H), 6. 70 (td, J = l. 9Hz, 5. 4Hz, 1H), 3. 94 (s, 2H), 2. 37 (s, 3 H) 質(zhì)譜，m/ e : 3 8 8 (M + ), 2 5 4 (基峰)
制備例13
5-「(3-甲氧基苯基)乙酰基氨基l-3-(3-甲基-4-氟苯基V4-(4-嘧啶基)異噁 脞(化合物編號B-12)
iH—NMR(CDC13) 41 (s, 1H), 8. 59 (s' 1H), 8. 36
(d, J = 5. 8Hz, 1H), 7. 39 (t, J = 8. 1Hz, 1H〉， 7. 31 (d, J = 7. 0Hz, 1H), 7. 25 7. 22 (m, 1H), 7. 11 (t' J = 9. 3H z, 1H), 6. 98~6. 94 (m, 3H), 6. 76 (dd, J = l. 2Hz, 5. 8 Hz, 1H), 3. 89 (s, 2H), 3. 83 (s, 3H), 2. 31 (s, 3 H) 質(zhì)譜，m/ e : 4 1 8 (M + ), 2 5 4 (基峰)制備例14
3-(3-甲基-4-氟苯基)-5-「(2-甲基苯基)乙酰基氨基1-4-(4-嘧啶基)異噁唑(化合物編號B-13)
'H-NMR (CDC3) S:ll. 35 (bs, 1H), 8. 41 (d, J = l. 4Hz, 1H), 8. 34 (d, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 41 7. 30 (m, 5H), 7.24 7. 20 (m' 1H), 7. 11 (t, J = 9. 3Hz, 1H), 6. 74 (dd,J = l. 4Hz, 5. 4Hz, 1H), 3. 92 (s' 2H), 2. 35 (s, 3H), 2.30 (d, J = l. 9Hz, 3H)
質(zhì)譜，m/ e : 4 0 2 (M+), 2 5 4 (基峰)
制備例15
3-(3-甲基苯基)-5-(3-苯基丙?；被?-4-"-吡啶基)異噁唑(化合物編
號B-14)
使用4-吡啶基乙腈代替4-嘧啶基乙腈，與制備例l-c同樣，合成5-氨基-3-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)異噁唑，然后與制備例l-d同樣，合成標題化合物。
'H-NMR(CDCl3) 5:8. 39 (dd, J = l. 5Hz, 4. 6Hz, 2H),8. 34 (bs, 1H), 7. 30 7. 16 (m, 8H), 7. 03 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 6. 94 (dd, J = l. 5Hz, 4. 6Hz, 2H), 3. 00 (t, J =7. 3Hz， 2H), 2. 75 (t, J=7. 3Hz, 2H), 2. 29 (s, 3 H)質(zhì)譜，m/e : 3 8 3 (M + ), 9 1 (基峰)
以下，與制備例15同樣，合成制備例16-20的化合物。
制備例16
3一3-甲基苯基V5-r(2-甲基苯基倆?；被鵯-4-(4-吡啶基)異噁唑(化合物編號B-15)工H-NMR(CDCl3) S:8. 44 (d， J = 6. 0Hz, 2H), 8. 03 (bs,1H), 7. 24~7. 18 (m, 3H), 7. 15 7. 10 (na, 4H), 7. 05 (d,J=7. 03Hz, 1H), 6. 97 (d, J = 6. 0Hz, 2H), 2. 99 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2. 71 (t, J-7. 6Hz, 2H), 2. 30 (s, 3H), 2. 29(s , 3 H)
質(zhì)譜，m/ e : 3 9 7 (M + ), 1 0 5(基峰)制備例17
5-『(3-氯苯基倆酰基氨基l-3-(2-氟-5-甲基苯基V4-(4-吡啶基)異噁啤他合物編號B-16)
—NMR (CDC13) S:8. 41 (d' J = 5. 8Hz, 2H), 8. 07 (bs,1H), 7. 28 (dd, J = l. 7Hz, 6. 2Hz, 1H), 7. 23~7. 19 (m,4H), 7. 08 7. 06 (m, 1H), 6. 92 6. 88 (m, 3H), 2. 99 (t,J = 7. 4Hz, 2H), 2. 76 (t' J = 7. 4Hz, 2H), 2. 33 (s, 3 H)
質(zhì)譜，m/e : 4 3 5 (M + ), 2 6 9 (基峰)
制備例18
3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(苯基乙?；被?-4-(4-吡啶基)異噁晰化合物編號B-17)
!H-醒R(CDCl3) S:8. 45 (dd, J = l. 5Hz, 4. 6Hz, 2H),7. 60 (bs, 1H)' 7. 42 7. 33 (m, 3H), 7. 29~7. 22 (m, 3H), 7. 08 7. 03 (m, 1H), 6. 94 (t, J = 9. 1Hz, 1H), 6. 89(dd， J = l. 5Hz, 4. 6Hz, 2H), 3. 76 (s, 2H), 2, 22 (d, J=1 . 9 H z , 3 H)
質(zhì)譜，m/e : 3 8 7 (M + ), 9 1 (基峰)
制備例19
5-「(2-氯苯基)乙?；被鵯-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)異噁唑(化合物編號B-18)1 H-NMR (CDC13) 5:8. 49 (dd, J = l. 7Hz, 4. 4Hz, 2H), 7. 63 (bs, 1H), 7. 45 7. 42 (m, IH)， 7. 35 7. 26 (m, 4 H), 7. 09~7. 05 (m, 1H), 6. 98 (d'd' J = l. 7Hz, 4. 4Hz, 2H), 6. 95 (t, J = 8. 9Hz, 1H), 3. 87 (s, 2H)， 2. 22 (d' J =1 . 9 H z , 3 H)
質(zhì)譜，m/ e : 4 2 1 (M + ), 12 5 (基峰)
制備例20
3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-〖3-苯基丙?；被鵙4-(4-吡啶基)異噁晰化合 物編號B-19)
'H —NMR (CDC13) 5:8. 49 (d, J = 5. 8Hz, 2H), 7. 69 (s, 1H), 7. 32~7. 16 (m, 5H), 7. 09~7. 04 (m, 1H), 6. 98~6. 94 (m， 3H), 3. 01 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 77 (t, J = 7. 4H z ， 2 H〉， 2 . 2 3 ( s , 3 H)
質(zhì)譜，m/e : 4 0 1 (M + ), 9 1 (基峰)
權(quán)利要求
1. 炎性腸病的處置劑，其特征在于含有具有作為前效藥物的性質(zhì)的p38MAP激酶抑制劑作為有效成分。
2. 權(quán)利要求l所述的處置劑，其中，具有作為前效藥物的性質(zhì) 的p38MAP激酶抑制劑選自式(I)所示的化合物或其鹽式中，R1表示取代或未取代的六元芳族雜環(huán)基， R"表示取代或未取代的芳族碳環(huán)基或芳族雜環(huán)基， W表示具有鏈由選自碳原子、氧原子和氮原子的1-5個原子 構(gòu)成的直鏈狀連接基團的取代或未取代的碳環(huán)基或雜環(huán)基， A表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子；式(II)所示的化合物或其鹽式中，W表示直接或者經(jīng)由連接基團與三嗪環(huán)結(jié)合的雜環(huán)基， RS表示取代或未取代的氨基， 116表示取代或未取代的苯基； 以及式(m)所示的化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 3</formula>式中，Ar1表示取代或未取代的芳族碳環(huán)基或芳族雜環(huán)基，Ai^表示取代或未取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)，X表示O或S，L表示鏈由選自碳原子、氧原子和硫原子的1-3個原子構(gòu)成的 連接基團，Q表示取代或未取代的雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求l所述的處置劑，其中，具有作為前效藥物的性質(zhì) 的p38MAP激酶抑制劑選自5-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑、 5-[(2-氯-6-氟苯基)乙?；被鵠-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑、3-(4-氯苯基)-5-[(2-氯苯基)乙?；笔?4-(4-嘧啶基)異噁唑、 5-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(2,4-二氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑、 -(2,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基苯基)乙酰基氨基]-4-(4-嘧啶基)異噁-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-嘧啶基)異-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(2,3-亞甲二氧基苯基)-4-(4-嘧啶基) 異噁唑、5-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(3-甲基苯萄-4-(4-嘧啶基)異噁唑、 5-[(2-溴苯基)乙?；被鵠-3-(3-甲基苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑、 3-(3-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)乙?；碧?4-(4-嘧啶基)異噁唑、 3-(3-甲基苯基)-5-[(3-甲基苯基)乙?；碧?4-(4-嘧啶基)異噁唑、唑、 噁唑、3-(2-氟-5-甲基苯基)-5-(苯基乙?；被?-4-(4-嘧啶基)異噁唑、 5-[(3-甲氧基苯基)乙?；被鵠-3-(3-甲基-4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)異噁唑、3-(3-甲基-4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)乙酰基氨基]-4-(4-嘧啶基)異 噁唑、3-(3-甲基苯基)-5-(3-苯基丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)異噁唑、3-(3-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙酰基氨蜀-4-(4-吡啶基)異噁唑、5-[(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)異噁唑、3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-苯基乙酰基氨基-4-(4-吡啶基)異噁唑、 5-[(2-氯苯基)乙?；被鵠-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)異噁唑、3- (4-氟-3-甲基苯基)-5-(3-苯基丙?；被?-4-(4-吡啶基)異噁唑、4- (4-氟苯基)-2-(4-羥基-3,5-二苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑、4- (4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑、 3-(4-氟苯基)-5-苯基乙?；被?4-(4-吡啶基)卩比唑、 3陽(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基乙?；被?-4-(4-吡啶基)卩比唑、5- (2-氯苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)口比唑、 5-(2,5-二氟苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)口比唑、5-(2-氯-6-氟苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基) 吡唑、5-(2,6-二氯苯基乙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(2,4-二氯苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(2，6-二氟苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)卩比唑、5-(3，5-二氟苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(2，3-二氟苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)卩比唑、5畫(2，5-二甲基苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-1 -甲基-4-(4-吡啶基) 口比唑、5-(2，4-二甲氧基苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶 基)吡唑、5-(2-氯苯基乙酰基氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、 5-(2-溴苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑、 3-(4-氟苯基)-5-(2-氟苯基乙?；被?-1 -甲基-4-(4-吡啶基)卩比唑、 3-(4-氟苯基)-l-甲基-5-(2-甲基苯基乙?；被?-4-(4-吡啶基)吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基苯基乙?；被?-l-甲基-4-(4-吡啶基)口比唑、3-(4-氟苯基)-5-(2-硝基苯基乙?；被?-4-(4-吡啶基)卩比唑、 l-乙基-3-(4-氟苯基)-5-苯基乙酰基氨基-4-(4-吡啶基)卩比唑、 3-(4-氟苯基)-5-苯基乙?；被?l-丙基-4-(4-吡啶基)卩比唑、 3-(4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-5-(2-甲氧基苯基乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(2-氯苯基乙?；被?-3-(4-氟苯基)-l-(2-羥基乙基)-4-(4-吡啶 基)吡唑、l-甲基-3-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-苯基乙酰基氨基-4-(4-吡啶基) 吡唑、3-(4-氟苯基)-l-甲基-5-苯基乙?；被?4-(4-吡啶基)fl比唑、 3-(4-氟苯基)-l-甲基-5-(N-甲基-N-苯基乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基) 吡唑、3-(4-氟苯基)-5-(^甲?；?N-苯乙基氨基)-l-甲基-4-(4-吡啶基)口比<formula>formula see original document page 0</formula>3-(4-氟苯基)-5-(N-甲基-4-甲氧基芐基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)口比唑、5-(N-乙基芐基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-妣啶基)吡唑、l-乙基-5-(N-甲基芐基氨基羰基)-3-(4-氟苯萄-4-(4-吡啶基)吡唑、l-乙基-5-(N-乙基芐基氨基羰基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)妣唑、3-(4-氟苯基)-1 -甲基-5-CN-甲基節(jié)基氨基羰基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-(節(jié)基氧基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑、5-[l-(節(jié)基氧基)乙基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)口比唑、3-(4-氟苯基)-5-(2-氧代-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)口比唑、3- (4-氟苯基)-5-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-(4-吡啶基)吡唑、4- 甲基-3-[4-[N-甲基-N-(2-苯基丙基)氨基]-6-((S)-吡咯垸-3-基氨 基)-1 ，3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、4-甲基-3-[4-異丙基氨基-6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-I，3，5-三嗪-2-基 氨基]苯甲酰胺、4_甲基-3-[4-(N-甲基-N-異丙基氨基)-6-((S)-吡咯垸-3-基氨 基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯烷-3-基氨 基)-1 ，3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、N畫甲氧基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-l畫 基)-l,3,5-三嗪-2-基氨蜀苯甲酰胺、N-甲氧基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-(哌嗪-1-基)-l,3，5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、N-甲氧基-4-甲基-3-[4-(>^-甲基->^-新戊基氨基)-6-(4-甲基-1,4-二氧 雜環(huán)庚垸-1 -基)-1 ，3 ，5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、N-甲氧基-4-甲基-3-[4-(>^-甲基-N-新戊基氨基)-6-(1 ，4-二氧雜環(huán)庚 烷-1 -基)-1 ，3 ，5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、N-乙基-4-甲基—3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯烷-3-基氨 基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、N-芐基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯烷-3-基氨 基)-l,3，5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、N-甲氧基-4-甲基-3-[4-(!^-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯烷-3-基 氨基)-l，3，5-三嗪-2-基氨蜀苯甲酰胺、N-羥基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯垸-3-基氨 基H，3,5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、N-異丙基-4-甲基-3-[4-(N-甲基-N-新戊基氨基)-6-((S)-吡咯垸-3-基 氨基)-l,3，5-三嗪-2-基氨基]苯甲酰胺、[4-(2-氰基吡啶-4-基甲基)-2-氟苯基]氨基-N-(2-萘基)甲酰胺、[3-氯-4-(2-氰基吡啶-4-基甲基)苯基]氨基^-(2，2-二氟苯并問-1,3-二噁烷-5-基)甲酰胺、[3-氯-4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)苯基]氨基-^(2，2-二氟苯并問-1,3-二噁烷-5-基)甲酰胺、[3_氯_4-(2-氰基吡啶-4-基硫基)苯基]氨基-1^(2，2-二氟苯并[(1]-1,3-二噁垸-5-基)甲酰胺、[4-(2-氰基吡啶-4-基甲基)-3-甲基苯基]氨基-N-(2，2,3,3-四氟苯并[e]-l，4-二噁烷-6-基)甲酰胺、[4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基]氨基-N-(2,2，3,3-四氟苯并[e]-l,4-二噁垸-6-基)甲酰胺、[4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基-N-(2-三氟甲基吡啶-4-基)甲酰胺、[4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)苯基]氨基-N-(4-叔丁基吡啶-2-基)甲酰胺、[4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]氨基-N-(4-叔丁基吡啶-2-基)甲酰胺、[4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)苯基]氨基-N-(4-乙基吡啶-2-基)甲酰胺、[2-氯-4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)苯基]氨基-N-喹啉-6-基甲酰胺、[3-氯—4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)苯基]氨基-N-異喹啉-3-基甲酰胺、[4-(2-氰基吡啶-4-基氧基)-2-硝基苯基]氨基-N-苯并噻唑-5-基甲酰 胺、禾口[4-(3-甲基氨基羰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基-N-(3-三氟甲基 -4-氯苯基)甲酰胺。
4. 用于處置炎性腸病的制藥學的組合物，該組合物是同時含有 具有作為前效藥物的性質(zhì)的p38MAP激酶抑制劑與無毒性的添加物而 成的。
5. 炎性腸病的處置方法，其特征在于將有效量的具有作為前 效藥物的性質(zhì)的p38MAP激酶抑制劑給予需要處置的患者。
全文摘要
本發(fā)明公開了以具有作為前效藥物的性質(zhì)的p38MAP激酶抑制劑作為有效成分的炎性腸病的處置劑。
文檔編號A61K45/00GK101478989SQ20078002382
公開日2009年7月8日 申請日期2007年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月28日
發(fā)明者代田和彥, 佐藤潤, 佐藤秀一郎, 岡田真美, 加藤淳也, 太田修治, 齋藤教久, 松本康浩, 淺野創(chuàng), 蓮見幸市, 鈴木弘幸 申請人:Aska制藥株式會社