專利名稱：：17β-羥類固醇脫氧酶5型抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有藥理活性的吲哚化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明還涉及含有上述吲味化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物或藥物組合物。
背景技術(shù)：
：前列腺肥大癥(BenignProstaticHyperplasia:BPH)為主要出現(xiàn)在50歲以上的高齡男性中的伴隨排尿障礙的疾病，并且隨著年齡的增長發(fā)病頻率也增加。本國的BPH患者人數(shù)隨著人口結(jié)構(gòu)的急速高齡化，近年不斷增加(非專利文獻(xiàn)l)。BPH，由于其排尿障礙使高齡男性的生活質(zhì)量顯著下降，并且因?yàn)槭敲谀蚱髟\治中最大量的診斷或治療，因此也是醫(yī)療經(jīng)濟(jì)上重要的疾病。作為伴隨BPH的排尿障礙的原因，目前已知的是同時涉及因前列腺肥大直接對尿道壓迫(機(jī)械性閉塞)以及因交感神經(jīng)介導(dǎo)的前列腺平滑肌的過度收縮而導(dǎo)致尿道內(nèi)壓的上升(機(jī)能性閉塞)這2個重要原因。藥物療法可對應(yīng)該兩方的機(jī)理，目前主要使用針對機(jī)械性閉塞的5a還原酶抑制藥，針對機(jī)能性閉塞的al交感神經(jīng)阻斷藥(al阻斷藥)。5a還原酶抑制藥，基于5a還原酶作用下的從睪酮向更強(qiáng)力的雄激素的5a-脫氫睪酮(DHT)的轉(zhuǎn)化抑制的抗雄激素作用，使前列腺退化。但是退化的僅是前列腺上皮，而且需要較長時間(數(shù)周至數(shù)月)才顯現(xiàn)藥效。另一方面，因?yàn)閍l阻斷藥在給藥后迅速發(fā)揮藥效，且還具有優(yōu)良的安全性，因而al阻斷藥現(xiàn)已成為BPH治療的第一選擇藥。但是，通過長期的臨床試驗(yàn)，5a還原酶抑制藥與al阻斷藥單獨(dú)的情況相比，使得向介入治療的過渡更好地延遲等(非專利文獻(xiàn)2)，因此近年5a還原酶抑制藥的有用性被逐漸重新認(rèn)識。一直認(rèn)為前列腺內(nèi)的DHT，由產(chǎn)生于精巢內(nèi)的、內(nèi)分泌地向前列腺供給的睪酮在5a還原酶作用下所生成。但是近年，有報道稱(非專利文獻(xiàn)3)前列腺內(nèi)的DHT及其前體的睪酮的約一半是在前列腺的細(xì)胞內(nèi)，由來自腎上腺的類固醇的脫氫表雄酮(DHEA)所合成。像這樣的性激素標(biāo)的的器官的細(xì)胞內(nèi)的性激素產(chǎn)生系統(tǒng)被稱為細(xì)胞組織內(nèi)分泌學(xué)(intracrinology)。用5a還原酶抑制藥難于抑制該前列腺局部的睪酮合成(胞內(nèi)分泌(intracrine)的睪酮合成)。例如，有這樣的報道(非專利文獻(xiàn)4)，以5a還原酶抑制藥的非那雄胺(finasteride)給藥后的BPH患者的前列腺內(nèi)DHT濃度降低為給藥前的約20%，與此相對作為前體的前列腺內(nèi)睪酮濃度相反上升至4倍。也就是說，5a還原酶抑制藥具有前列腺內(nèi)DHT濃度的抑制效果，而無前列腺內(nèi)睪酮濃度的抑制效果，相反使其濃度上升，因?yàn)椴G酮具有DHT—半程度的雄激素受體結(jié)合活性，因此該前列腺局部的睪酮濃度上升被認(rèn)為是非那雄胺對BPH藥效不充分的一個原因。前列腺癌中，現(xiàn)在使用外科的閹割方法和通過性腺刺激激素釋放激素作用藥的抗雄激素療法。有報道稱即使采用這些抗雄激素療法，對前列腺內(nèi)的睪酮濃度的抑制效果仍然不充分。例如，進(jìn)行了上述的抗雄激素療法的前列腺癌患者中，相比于血中的睪酮濃度降低為治療前的約10%左右，前列腺內(nèi)的脫氫睪酮卻殘留了一半左，右(非專利文獻(xiàn)5)。這即暗示了前列腺內(nèi)的睪鯛濃度沒有充分地降低。并且即使在抗雄激素療法后再復(fù)發(fā)的前列腺癌(HormoneRefractoryProstateCancer,激素抵抗性前列腺癌)中，雄激素受體局限在核中，復(fù)發(fā)前列腺癌組織的睪酮濃度與正常前列腺的睪酮濃度之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異(非專利文獻(xiàn)6)。這樣的報道強(qiáng)烈地暗示，復(fù)發(fā)前列腺癌治療中以現(xiàn)有的治療法對前列腺內(nèi)睪酮濃度的降低作用非常不充分，前列腺內(nèi)睪酮合成機(jī)理，也就是前列腺的胞內(nèi)分泌的睪酮合成的抑制成為前列腺癌治療的新目標(biāo)。通過上述的公知技術(shù)，前列腺的胞內(nèi)分泌的睪嗣合成抑制劑，因?yàn)榫哂星傲邢賰?nèi)睪酮濃度的降低作用且無血中睪酮濃度降低作用，因此(l)不僅使前列腺內(nèi)的睪酮濃度降低也使DHT濃度降低，(2)可以避免由抑制來自精巢的血中睪嗣濃度帶來的副作用，進(jìn)而被期待成為非常有吸引力的BPH治療藥。在睪酮的生物合成中，17p-輕類固醇脫氫酶(17p-hydroxysteroiddehydrogenase:17卩HSD)是必須的。雖然17卩-羥類固醇脫氫酶存在多種亞型，但人前列腺中5型17卩-羥類固醇脫氫酶(17PHSD5型，17卩HSDtype5)高表達(dá)，前列腺癌及復(fù)發(fā)前列腺癌中的表達(dá)上升也被報道(專利文獻(xiàn)l、非專利文獻(xiàn)7、非專利文獻(xiàn)18)。另一方面，血中的睪酮幾乎全部在精巢中通過3型17卩-羥類固醇脫氫酶(17PHSD3型)被生成，17PHSD3型在含有前列腺的其他組織中幾乎沒有表達(dá)(非專利文獻(xiàn)8)因此，人們認(rèn)為前列腺的胞內(nèi)分泌的睪酮合成由17PHSD5型承擔(dān)，期待通過17PHSD5型選擇性的抑制劑選擇性地抑制前列腺的胞內(nèi)分泌的睪酮合成。另外，也有人指出即使在乳房等雌激素依賴性組織中17PHSD5型也有貢獻(xiàn)，并期待在乳腺癌等雌激素依賴性疾病上也有效果(專利文獻(xiàn)l、非專利文獻(xiàn)9)。另外，醛酮還原酶(AKR)的亞型AKR1C3(17PHSD5型的別名)，由于代謝多環(huán)芳烴(PAH)產(chǎn)生活性氧種(ROS)(非專利文獻(xiàn)IO)、且與氧化壓力關(guān)聯(lián)的AKR1C3基因的單核苷酸多態(tài)性(l塩基多型)(SNP)與肺癌的風(fēng)險相關(guān)(非專利文獻(xiàn)ll)，因此暗示了肺的AKR1C3活性通過由PAH的ROS的生成而升高肺癌的風(fēng)險，17PHSD5型的選擇性抑制劑對肺癌的效果可令人期待。作為17PHSD5型抑制劑，已報道類固醇衍生物(專利文獻(xiàn)1)或氟芬那酸(flufenamicAcid)、吲哚美辛(indomethacin)等NSAIDs(非甾體抗炎藥，NonsteroidalAnti-InflammatoryDrugs)(非專利文獻(xiàn)12)、肉桂酸衍生物(非專利文獻(xiàn)20)等。另外，雖然作用機(jī)制不同，但已知某種吲唑衍生物對BPH有效(專利文獻(xiàn)7)。但是，如本發(fā)明化合物的吲哚衍生物阻礙17PHSD5型以及對BPH有效的事實(shí)未見報道。另一方面，雖然已知某種吲哚化合物對艾氏腹水癌有效果(非專利文獻(xiàn)19),對為不同類型癌癥的前列腺癌和BPH有效果卻未見報道。另外，從本發(fā)明的化合物中除去結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物i(非專利文獻(xiàn)i3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物4(無文獻(xiàn)信息)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物7(非專利文獻(xiàn)16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物10(專利文獻(xiàn)4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物13(專利文獻(xiàn)6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物2(非專利文獻(xiàn)14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物5(專利文獻(xiàn)3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物8(非專利文獻(xiàn)17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物11(專利文獻(xiàn)4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>^知化合物3(專利文獻(xiàn)2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物6(非專利文獻(xiàn)15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物9(專利文獻(xiàn)4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>公知化合物12(專利文獻(xiàn)5)專利文獻(xiàn)1:國際公開W099/46279號小冊子專利文獻(xiàn)2:國際公開WO03/68220號小冊子專利文獻(xiàn)3:國際/>開W096/36611號小冊子專利文獻(xiàn)4:國際公開WO99/50245號小冊子專利文獻(xiàn)5:國際公開W097/48697號小冊子專利文獻(xiàn)6:日本特開平09-104675號公報專利文獻(xiàn)7:國際公開WO2004/064735號小冊子非專利文獻(xiàn)l:r國立社會保障.人口問題研究所日本的將來推算人口(1997年1月推算)」，(日本)，1997年，第1900頁非專利文獻(xiàn)2:TheNewEnglandJournalofMedicine,2003年，第349巻，第2387-2398頁非專利文獻(xiàn)3:FrontierinNeuroendocrinology，2003年，第22巻，第185-212頁.非專利文獻(xiàn)4:JournalofUrology,1999年，第161巻，第332-337頁非專利文獻(xiàn)5:TheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,1995年，第80巻，第1066-1071頁非專利文獻(xiàn)6非專利文獻(xiàn)7非專利文獻(xiàn)8非專利文獻(xiàn)9ClinicalCancerResearch,2004年，第10巻，第440-448頁Steroids,2004年，第69巻，第795-801頁NatureGenetics,1994年，第7巻，第34-39頁EndocrineReviews,2003年，第24巻，第152-182頁非專利文獻(xiàn)10:TheJournalofBiologicalChemistry,2002年，第277巻，27號，第24799-24808頁非專利文獻(xiàn)ll:Carcinogenesis,2004年，第25巻，11號，第2177-2181頁非專利文獻(xiàn)12:CancerResearch,2004年，第64巻，第1802-1810頁非專利文獻(xiàn)13:Synthesis,2000年，4號，第549-556頁非專利文獻(xiàn)14:RareChemicalsCatalogue,RareChemicalsGmbh，訂貨號BE0453非專利文獻(xiàn)15:Heterocycles，1989年，29巻，4號，第783-794頁非專利文獻(xiàn)16:JournalofChemicalInformatonandComputerSciences,2003年，43巻，3號，第829-836頁^一專矛文獻(xiàn)17:OrganicPreparationsandProceduresInternational,2002年，34巻，5號，第511-514頁^卩專矛J文獻(xiàn)18:CancerResearch,2006年，第66巻，第2815-2825頁非專利文獻(xiàn)19:ArchivderPharmazie-PharmaceuticalandMedicinalChemistry,1984年，第317巻，第847-851頁非專矛J文獻(xiàn)20:MolecularandCellularEndocrinology,2006年，第248巻，第233-235頁
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供具有17PHSD5型選擇性抑制活性的藥物，尤其是作為前列腺肥大癥和前列腺癌治療劑有用的化合物。本發(fā)明人等對具有17PHSD5型選擇性抑制活性的化合物進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吲哚環(huán)的碳原子被羧基、羧基取代的低級烷基或羧基取代的低級烯基取代的N-磺?；咮衍生物具有強(qiáng)烈的17PHSD5型選擇性抑制活性，并且能成為不會產(chǎn)生由睪酮減少引起的副作用的前列腺肥大癥和前列腺癌等17PHSD5型相關(guān)疾病的治療劑和/或預(yù)防劑，從而完成本發(fā)明。本發(fā)明涉及通式U)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽'[化2]在式(I)中，L表示低級亞烷基、低級亞烯基(alkenylene)、-O-低級亞烷基、低級亞烷基-O-、或鍵，此處，各基團(tuán)也可被芳基取代；[化3]表示芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，Raaa相同或不同地表示氫、低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、鹵素取代的低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、由素取代的低級烷基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基低級烷基、?；?O-、酰基、雜芳基低級烷基-O-、低級烷基硫代、低級烷基磺?；⒀醮?oxo)、硝基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、酰氨基、芳氨基，此處，Raaa中的上述各芳基、雜芳基和芳基-O-、雜芳基-O-、雜芳基低級烷基-O-、芳基低級烷基、芳氨基中的芳基、雜芳基部分可被低級烷基、低級烷基-O-、鹵素、鹵素取代的低級烷基所取代；Rm、r222、r333、r4"、R555及R666表示氫或適當(dāng)?shù)娜〈玶"l、R222、R333、R444、Rsss及R^的至少一個表示羧基、羧基取代的低級烷基或羧基取代的低級烯基，R333、R444、RW及11666的相互鄰接的任意2個基團(tuán)可相結(jié)合形成低級亞烷基二氧基；實(shí)線和虛線的雙重線表示單鍵或雙鍵，P表示1至15。另外，本發(fā)明涉及通式(III)表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。I化4]在式(III)中，A表示低級亞烷基、低級亞烯基、-O-低級亞烷基、低級亞烷基-o-或鍵，此處，各基團(tuán)可被芳基取代；l化5②表示芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，Ra相同或不同地表示氫、低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、鹵素取代的低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、卣素取代的低級烷基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基低級烷基、?；?O-、酰基、雜芳基低級烷基-O-、低級烷基硫代、低級烷基磺酖基、氧代、硝基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、酰氨基、芳氨基，此處，Ra中的上述各芳基、雜芳基和芳基-O-、雜芳基-O-、雜芳基低級烷基-O-、芳基低級烷基、芳氨基中的芳基、雜芳基部分可被低級烷基、低級烷基-O-、卣素、卣素取代的低級烷基所取代；112至116表示氫或適當(dāng)?shù)娜〈?，?12至116的至少一個表示羧基，W至W的相互鄰接的任意2個基團(tuán)可相結(jié)合形成低級亞烷基二氧基；n表示1至15。但是，當(dāng)R2為羧基，R3、R4、R5及R6為氫，[化6J為l-萘基，A為鍵，n為1時，Ra為除4-甲氧基以外的基團(tuán)(即除公知化合物3以外)，當(dāng)R2為羧基，R3、R4、R5及R6為氫，[化7j'、為苯基，A為鍵，n為l時，Ra為除氫、4-甲基以外的基團(tuán)(即除公知化合物1和2以外)，n為2時，兩個Ra的組合從除4-曱基和3-硝基的組合或3-甲氧基和4-甲氧基的組合之外(即除公知化合物4和5以外)的基團(tuán)的組合中進(jìn)行選擇，當(dāng)R3為羧基，R2、R4、R5及R6為氫，化8j為苯基，A為鍵，n為1時，Ra為除4-甲基以外的基團(tuán)(即除公知化合物6以外)，當(dāng)R"為羧基，R2、RS及I^為氫，W為2-溴苯基，化91為2-噻吩基，A為鍵，n為1時，Ra為除氫以外的基團(tuán)(即除公知化合物7以外)，當(dāng)R4為羧基，R2、R3、R5及R6為氫，[化IOJ為苯基，A為鍵，n為1時，Ra為除氫以外的基團(tuán)(即除公知化合物8以外)，當(dāng)W為羧基，R3、議5及116為氫，W為3-甲氧基羰基-3-羥基丙烯?；?，化11為苯基，A為鍵，n為1時，Ra為除氫以外的基團(tuán)(即除公知化合物9以外)，當(dāng)R"為羧基，R3、R5及I^為氫，112為3-羧基-3-鞋基丙烯?；琜化12]②為苯基，A為鍵，n為1時，Ra為除氫以外的基團(tuán)(即除公知化合物10以外)，當(dāng)R"為羧基，R3、RS及W為氫，W為乙?；琜化13為苯基，A為鍵，n為1時，Ra為除氫以外的基團(tuán)(即除公知化合物11以外)，當(dāng)R5為羧基，W為曱基，R3、114及116為氫，l化14J為苯基，A為鍵，n為l時，Ra為除4-甲基以外的基團(tuán)(即除公知化合物l2以外)，當(dāng)R5為羧基，R2、R3、114及116為氫，[化15②為8-壹啉基(年/y二々)，A為鍵，n為1時，Ra為除氫以外的基團(tuán)(即除>公知化合物13以外)。另外，本發(fā)明涉及一種含有式(I)和/或式(III)表示的化合物的藥物組合物。另外，本發(fā)明涉及一種含有式(I)和/或式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的、17PHSD5型相關(guān)疾病的治療劑和/或預(yù)防劑。另外，本發(fā)明涉及式(I)和/或式(III)表示的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防17PHSD5型相關(guān)疾病的藥物上的應(yīng)用。另外，本發(fā)明涉及一種17PHSD5型相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防方法，其包括向患者給予有效量的式(I)和/或式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明涉及一種含有式(I)和/或式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的17PHSD5型的抑制劑，另外，本發(fā)明涉及一種商業(yè)包裝(commercialpackage)，其包含含有式(I)和/或式(HI)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以及式(1)和/或式(III)表示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于或應(yīng)當(dāng)用于治療和/或預(yù)防以下疾病的記載前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、先頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多嚢卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤。另外，本發(fā)明涉及一種含有通式(II)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的、170HSD5型相關(guān)疾病的治療劑和/或預(yù)防劑。[化16]在式(II)中，T表示低級亞烷基、低級亞烯基、-O-低級亞烷基、低級亞烷基-O-或鍵，此處，各基團(tuán)也可被芳基取代；[化171表示芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，Raa相同或不同地表示氫、低級烷基、卣素、氰基、低級烯基、卣素取代的低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、卣素取代的低級烷基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基低級烷基、?；?O-、?；㈦s芳基低級烷基-o-、低級烷基硫代、低級烷基磺?；⒀醮?、硝基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、酰氨基、芳氨基，此處，Raa中的上述各芳基、雜芳基和芳基-O-、雜芳基-O-、雜芳基低級烷基-O-、芳基低級烷基、芳氨基中的芳基、雜芳基部分可被低級烷基、低級烷基-O-、由素、卣素取代的低級烷基所取代；R22、R33、R44、R55及R"表示氫或適當(dāng)?shù)娜〈?，但R22、R33、R44、R55及R"的至少一個表示羧基，R33、R44、RS5及R"的相互鄰接的任意2個基團(tuán)可相結(jié)合形成低級亞烷基二氧基；m表示1至15。另外，本發(fā)明涉及式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防17PHSD5型相關(guān)疾病的藥物上的應(yīng)用。另外，本發(fā)明涉及一種17PHSD5型相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防方法，其包括向患者給予有效量的式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明涉及一種含有式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的17PHSD5型的抑制劑。另外，本發(fā)明涉及一種商業(yè)包裝，其包含含有式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以及式(H)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于或應(yīng)當(dāng)用于治療和/或預(yù)防以下疾病的記栽前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多嚢卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤。式U)和/或式(II)和/或式(III)表示的本發(fā)明的化合物選擇性地抑制17PHSD5型。于是，本發(fā)明化合物對于17PHSD5型相關(guān)的疾病，例如，通過抑制17PHSD5型而抑制雄激素合成，因此作為雄激素相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療劑是有用的。作為與雄激素相關(guān)的疾病，可列舉前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多嚢卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥或平滑肌瘤等。另外，醛酮還原酶(AKR)的亞型AKR1C3(17PHSD5型的別名)，因?yàn)榇x多環(huán)芳烴(PAH)而產(chǎn)生活性氧種(ROS)、且與氧化壓力關(guān)聯(lián)的AKR1C3基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與肺癌的風(fēng)險相關(guān)，因此作為17PHSD5型相關(guān)的疾病，也可列舉肺癌'因此，本發(fā)明化合物作為此類疾病的治療劑和/或預(yù)防劑是有用的。另外，前列腺的胞內(nèi)分泌的雄激素合成被認(rèn)為是由17PHSDS型承擔(dān)，因此通過17PHSD5型選擇性抑制劑可選擇性地抑制前列腺的胞內(nèi)分泌的雄激素合成是可期待的。因而，本發(fā)明化合物作為前列腺的雄激素相關(guān)的疾病，即前列腺癌和前列腺肥大癥的治療劑和/或預(yù)防劑尤其有用。另外，本發(fā)明化合物對血中睪酮濃度無影響，因此可制成不產(chǎn)生因血中睪酮濃度的抑制帶來的性功能障礙等副作用的前列腺肥大癥和前列腺癌的治療藥和/或預(yù)防藥。具體實(shí)施方式下面，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。下面，對以式(i)和/或式(n)和/或式(ni)表示的本發(fā)明化合物進(jìn)行詳細(xì)地說明。本說明書的上述或下述記栽中，本發(fā)明范圍所包含的各種定義的優(yōu)選例如下詳細(xì)地進(jìn)行說明。術(shù)語"低級"，若無特別定義是指碳原子數(shù)為l至6的基團(tuán)。"低級烷基"是指碳原子數(shù)為1至6的直鏈狀或支鏈狀的脂肪族烴。例如，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。"低級亞烷基"是指從"低級烷基"上脫去氳原子而形成的二價基團(tuán)。在定義中使用的"-O-"的標(biāo)記是指二價的氧原子。例如，低級烷基-O-的表迷表示低級烷氧基。低級烷氧基是指碳原子數(shù)為1至6的直鏈狀或支鏈狀的脂肪族烴氧基。例如，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。另外，例如在式(I)中L的定義中，-O-低級亞烷基的氧原子表示與式(I)的S原子鍵合的基團(tuán)，低級亞烷基-O-的氧原子表示與式(I)的[化18J鍵合的基團(tuán)。"芳基"是指由6至14個碳原子，優(yōu)選6至10個碳原子的芳香族烴環(huán)所形成的基團(tuán)。例如，包括苯基、萘基、蒽基等。"雜環(huán)基"是指，含有選自O(shè)、N及S的1至4個雜原子的5至6元的雜芳香族單環(huán)基團(tuán)，或者含有選自O(shè)、N及S的1至6個雜原子的8至10元的雙環(huán)式雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，或者含有選自O(shè)、N及S的1至8個雜原子的11至14元的三環(huán)式雜芳香族環(huán)式基團(tuán)?？蓛?yōu)選列舉具有1至4個氮原子的3至6元的雜芳香族單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧梵基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基例如4H-1，2，4-三喳基，1H-1,2,3-三唑基，2H-1，2，3-三峻基等卜四唑基[例如1H-四唑基，2H-四唑基等]等；具有1至5個氮原子的縮合雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，例如吲哚基、異吲哚基、丐l溱基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、巧l唑基、苯并三唑基、四唑并歧喚基(tetrazolopyridazinyl)[例如四唑并[l，5-bj噠,基等、喹喔啉基(quinoxalinyl)、咪唑并吡啶基(imidaz叩yridyl)例如咪唑并[l，2-a吡咬等]等；具有一個氧原子的3至6元的雜芳香族單環(huán)基，例如吡喃基、呋喃基等；具有1至2個硫原子的3至6元的雜芳香族單環(huán)基，例如噻吩基等；具有1至2個氧原子和1至3個氮原子的3至6元的雜芳香族單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等等；具有1至2個氧原子和1至3個氮原子的縮合雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，例如苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噁二唑基等；具有1至2個硫原子和1至3個氮原子的3至6元的雜芳香族單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-漆二唑基、1，2，5-噻二唑基等1等；具有1至2個硫原子和1至3個氮原子的縮合雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基[例如咪唑并[2，l-bl[l，31噻唑基等]等；具有1至2個氧原子的縮合雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，例如苯并呋喃基、二苯并[b，d]呋喃基等；具有1至2個硫原子的縮合雜芳香族環(huán)式基團(tuán)，例如苯并噻吩基等；等等。另外，還指含有選自O(shè)、N及S的1至4個雜原子的3至IO元的飽和或不飽和的環(huán)式基團(tuán)，優(yōu)選包括具有1至4個氮原子的3至7元的飽和或不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌溱基(hom叩iperazinyl)等；具有1至4個氮原子的3至10元的飽和或不飽和二環(huán)式雜環(huán)基團(tuán)，例如奎寧環(huán)基等；具有1個氧原子的3至6元的飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如lH-四氫吡喃基、四氫呋喃基等；具有1至2個氧原子和1至3個氮原子的3至6元的飽和或不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如嗎啉基、噁唑啉基[例如2-噁唑啉基等]等；具有1至2個硫原子和1至3個氮原子的3至6元的飽和或不飽和雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑烷基等；等等。另外，對于含有選自O(shè)、N及S的1至4個雜原子的3至10元的飽和或不飽和雜環(huán)式基團(tuán)，還指芳基或雜芳基縮合成的雜環(huán)式基團(tuán)，例如包括異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基(Chromanyl)、異二氫吲哚基、二氫吲哚基、3，4-二氫-2H-l，4-苯并噁嗪基(benzoxazinyl))、二氫苯并呔喃基、2，3-二氫-1，4-苯并二噁喚基(乂-才年V^二々)等。"雜芳基"是指，"雜環(huán)基"中所含基團(tuán)中，具有芳香族性質(zhì)的基團(tuán)。"環(huán)烷基"是指，碳原子數(shù)為3至10的飽和烴環(huán)基團(tuán)。例如包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降水片烷基(norbornyl)、金剛烷基(adamantyl)等。"鹵素"中包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，優(yōu)選為氟原子、氯原子或溴原子。"雜芳基低級烷基"是指被上述雜芳基取代的低級烷基，例如包括噻唑基低級烷基[例如噻唑基甲基等]等。"囟代低級烷基"是指被由素原子取代的低級烷基。例如包括氟甲基、氯甲基、二氟曱基、二氯曱基、二溴甲基、三氟曱基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3，3-五氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟己基等。"低級烯基"是指含有至少一個雙鍵的不飽和的、碳原子數(shù)為2至10的直鏈狀或支鏈狀的非環(huán)狀烴。優(yōu)選地，碳原子數(shù)為2至6。例如包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。"低級亞烯基"是指從"低級烯基"中去掉氫原子后形成的二價基團(tuán)。作為"酰基"，例如包括羧基；酯化的羧基；被低級烷基、芳基、芳基低級烷基、芳基磺酰基、雜環(huán)基取代的磺酰基、低級烷基磺?；螂s環(huán)基取代的氨基曱?；蝗〈蛭慈〈姆蓟轻K基；雜環(huán)基取代的磺?；坏图壨榛酋；?；環(huán)烷基羰基；低級烷酰基；取代或未取代的芳酰基；雜環(huán)基取代的羰基等。作為酯化的羧基，包括取代或未取代的低級烷基-O-C(-O)-[例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、己氧羰基、2-碘乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等1、取代或未取代的芳基-O-C(-O)-[例如苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、2-萘氧羰基等l、取代或未取代的芳基低級烷基-o-c(-o)-例如芐氧羰基、苯乙氧羰基、二苯甲氧羰基、4-硝基芐氧羰基等1等作為被低級烷基取代的氨基甲?；谆被柞；?、乙基氨基曱?；⒈被柞；⒍谆被柞；?、二乙基氨基甲醜基、曱基乙基氨基曱?；取Ｗ鳛楸环蓟〈陌被柞；ū交被柞；⑤粱被柞；?、低級烷基取代的苯基氨基曱?；鵞例如甲苯基氨基甲?；?、二甲苯基氨基甲酰基等1等。作為被芳基低級烷基取代的氨基甲?；?，包括千基氨基甲?；⒈揭一被鶗貂；?、苯丙基氨基甲?；取Ｗ鳛楸环蓟酋；〈陌被柞；?，包括苯磺?；被柞；?、曱苯磺酰基氨基甲?；?。作為被(雜環(huán)基取代的磺?；?所取代的氨基曱?；?，包括吡啶基磺?；被柞；?。作為被低級烷基磺?；〈陌被鶗貂；?，包括曱基磺?；被鶗貂；?、乙基磺跣基氨基甲?；?。作為取代或未取代的芳基磺酰基，包括苯基磺?；?、甲苯基磺?；Ⅺu代苯磺?；鵯例如氟代苯磺?；萳等。作為雜環(huán)基磺?；?，例如，包括吡咯烷基磺酰基等。作為低級烷基磺?；?，包括甲基磺?；⒁一酋；取Ｗ鳛榄h(huán)烷基羰基，例如包括環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、或環(huán)己基羰基等。作為低級烷?；柞；?、乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；?、戊?；?、異戊?；?、新戊酰基、己酰基等。作為取代或未取代的芳?；?，包括苯甲?；?、萘甲?；?、曱基苯甲?；?、二(叔丁基)苯曱?；Ⅺu素取代的低級烷基-O-苯甲?；鵞例如三氟曱氧基苯甲酰基等]等。"雜環(huán)基取代的羰基"中的雜環(huán)基部分是指上述"雜環(huán)基"'例如包括吡啶基羰基等。"單低級烷基氨基"是指，被一個上述"低級烷基"取代的氨基。例如，包括曱氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、戊氨基、己氨基等，"二低級烷基氨基"是指，被相同或不同的二個上述"低級烷基"所取代的氨基。例如，包括二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、二異丁氨基、二戊氨基、二己氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基曱基氨基、乙基丙基氨基、丁基乙基氨基等。"低級亞烷基二氧基"是指，例如包括亞曱基二氧基、亞乙基二氧基等。"適當(dāng)?shù)娜〈?是指，例如包括低級烷基、由素、氰基、低級烯基、鹵素取代的低級烷基、低級烷基-o-、氰基低級烷基-o-、卣素取代的低級烷基-o-、芳基、雜芳基、芳基-o-、雜芳基-o-、芳基低級烷基、?；?o-、?；㈦s芳基低級烷基-o-、低級烷基硫代、硝基、氨基、羥基、巰基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、酰氨基、芳氨基、羧基等。本說明書中，"芳基"、"雜芳基"、"環(huán)烷基"、"雜環(huán)基"、"苯基"、"萘基"、"苯并噻唑基"、"環(huán)己基"等為了方便將它們記栽為一價基團(tuán)，但隨結(jié)構(gòu)不同也有為二價基團(tuán)以上的多價基團(tuán)的情況。本發(fā)明包含這些結(jié)構(gòu)。例如，式(iii)的[化19]中所示例的基團(tuán)，雖然為了方便記栽為一價基團(tuán)，但實(shí)際上為二價基團(tuán)以上的多價基團(tuán)。根據(jù)有機(jī)化合物命名法，作為二價基團(tuán)的具體的形態(tài)，相應(yīng)將上述環(huán)基的接尾詞換為二基(。例如，與一價基團(tuán)的苯基對應(yīng)的二價基團(tuán)為亞苯基。另外，與一價基團(tuán)的苯并瘞唑基對應(yīng)的二價基團(tuán)為苯并噻唑二基(《yWr、乂一/k、:Mi)。本發(fā)明化合物的上述式(i)化合物的優(yōu)選的形式為，上述式(ii)和/或式un)所示的化合物。因此，上述式(n)和/或式(hi)的化合物全部包括在上述式(i)的化合物中。并且，上述式(ii)化合物的優(yōu)選的形式為，上述式(in)所示的化合物。式(in)的化合物的優(yōu)選形式如下所示。(i)a為可被苯基取代的低級亞烷基、可被苯基取代的低級亞烷基-o-、低級亞烯基或鍵，更優(yōu)選為低級亞烯基或鍵，最優(yōu)選為鍵。[化20]為苯基、萘基、苯并噻唑基、二苯并[b，dl呋喃基、噻吩基、吡唑基、笨并噱吩基、咪唑基、吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、異喹啉基、環(huán)丙基、環(huán)己基或3，4-二氫-2H-l，4-苯并噁喚基(xy、/年廿^二AO，優(yōu)選為苯基、萘基、吡啶基或異喹啉基，更優(yōu)選為苯基或萘基，最優(yōu)選為苯基。(3)Ra相同或不同地為氫、低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、卣代低級烷基-O-、苯基、噁二唑基、苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基、吡咯烷基磺酰基、噻唑基低級烷基-O-、低級烷基磺?；?、硝基或二低級烷基氨基，在此，上述苯基及噁二唑基和，苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基、及噻唑基低級烷基-o-中各自的苯基、吡咬基及噻唑基部分，可被低級烷基、低級烷基-O-或卣素取代；更優(yōu)選相同或不同地為氫、低級烷基、囟素、氰基、由代低級烷基、低級烷基-O-、由代低級烷基-O-或者低級烷基磺?；?，最優(yōu)選相同或不同地為氬或由素。(4)W至I^為氫、低級烷基、低級烷基-O-、千氧基、羥基、卣素、卣代低級烷基、羧基，或者為W至I^的相互鄰接的任意2個基團(tuán)相結(jié)合形成的低級亞烷基二氧基，但W至]^的至少一個為羧基；更優(yōu)選為氫、低級烷基、低級烷基-O-、千氧基、羥基、囟素、卣代低級烷基、羧基，或者為113至116的相互鄰接的任意2個基團(tuán)相結(jié)合形成的低級亞烷基二氧基，但W或R5中有一個為羧基；更優(yōu)選地，W為羧基，RS至I^為氫、低級烷基、低級烷基-O-、千氧基、羥基、卣素、卣代低級烷基、或者為相互鄰接的任意2個基團(tuán)相結(jié)合形成的低級亞烷基二氧基；最優(yōu)選地，W為羧基，113至116為氫、低級烷基、低級烷基-O-或卣素。(5)n優(yōu)選為1至3作為式(III)的化合物特別優(yōu)選的形式為，例如包括上述(1)至(5)中所記載的各優(yōu)選基團(tuán)的組合的化合物。具體地為包括以下(Al)至(All)中所記栽的組合的化合物。(Al)—種化合物，其中，A為可被苯基取代的低級亞烷基、可被苯基取代的低級亞烷基-O-、低級亞烯基或者鍵；[化211為苯基、萘基、苯并噻唑基、二苯并b，d呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、異喹啉基、環(huán)丙基、環(huán)己基或3，4-二氫-2H-l,4-苯并噁,基，Ra相同或不同地為氫、低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、離代低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、由代低級烷基-O-、苯基、噁二唑基、苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基、吡咯烷基磺?；?、噻唑基低級烷基-O-、低級烷基磺?；⑾趸蚨图壨榛被?，在此，上述苯基及噁二唑基和，苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基及噻唑基低級烷基-O-中各自的苯基、吡啶基及噻唑基部分，可被低級烷基、低級烷基-O-或囟素所取代；R2至W為氫、低級烷基、低級烷基-O-、千氧基、羥基、卣素、面代低級烷基、羧基、或者為RS至W的相互鄰接的任意2個基團(tuán)相結(jié)合形成的低級亞烷基二氧基，但112至116的至少一個為羧基，n為l至3。(A2)根據(jù)(Al)記栽的化合物，其中，R"或RS中的任一個必須為羧基。(A3)根據(jù)(A2)記載的化合物，其中，A為低級亞烯基或鍵，[化22為苯基、萘基、吡啶基或異喹啉基，R"為羧基，Ra相同或不同地為氫、低級烷基、卣素、氰基、囟代低級烷基、低級烷基-O-、面代低級烷基-O-、或低級烷基磺?；?，113至116為氫、低級烷基、低級烷基-O-、千氧基、羥基、鹵素、卣代低級烷基、或者相互鄰接的任意2個基團(tuán)相結(jié)合形成的低級亞烷基二氧基。(A4)根據(jù)(A3)記栽的化合物，其中，A為鍵，l化23]為苯基，Ra相同或不同地為氫或鹵素，R"至116為氫、低級烷基、低級烷基-O-或鹵素。(A5)根據(jù)(A4)記載的化合物，其中，Ra為鹵素。(A6)根據(jù)(A5)記栽的化合物，其中，RJ至RS為氫，W為鹵素。(A7)根據(jù)(A4)記載的化合物，其為1-[(4-溴苯基)磺?；?-111-吲哚-3-羧酸、4-甲氧基-l-(苯磺?；?-lH-吲哚-3-羧酸、5-甲基-l-(苯磺?；?-lH-吲哚-3-羧酸、5-氟-1-(苯磺?；?-1H-吲哚J-羧酸、7-氟-l-(苯磺跣基)-lH-吲咪-3-羧酸、l-[(4-溴苯基)磺?；?7-氯-lH-吲哚-3-羧酸、7-氯-l-(苯磺酰基)-lH-吲哚-3-羧酸、或S-氯-l-(苯磺?；?-lH-吲哚J-羧酸。(A8)根據(jù)(Al)記載的化合物，其中，A為鍵，[化24為苯基或萘基，Ra相同或不同地為氫、低級烷基、卣素、氰基、囟代低級烷基、低級烷基-O-、卣代低級烷基-O-或、低級烷基磺?；琖為羧基，R"及R"至RS為氫、低級烷基、低級烷基-O-、千氧基、羥基、囟素或卣代低級烷基。(A9)根據(jù)(Al)記栽的化合物，其中，A為鍵，[化25J為苯基或萘基，Ra相同或不同地為氫、低級烷基、卣素、氰基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、卣代低級烷基-O-、或低級烷基磺?；?，R"為羧基，112至!^及R5至1^為氫、低級烷基、低級烷基-O-、千氧基、羥基、卣素或卣代低級烷基。(AIO)根據(jù)(Al)記栽的化合物，其中，A為鍵，化261為苯基或萘基，Ra相同或不同地為氫、低級烷基、由素、氰基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、面代低級烷基-O-、或低級烷基磺酰基，R5為羧基，R2至R"及l(fā)^為氫、低級烷基、低級烷基-O-、芐氧基、羥基、卣素或卣代低級烷基。(All)根據(jù)(Al)記栽的化合物，其中，A為鍵，化271為苯基或萘基，Ra相同或不同地為氫、低級烷基、面素、氰基、由代低級烷基、低級烷基-O-、卣代低級烷基-O-、或低級烷基磺?；琖為羧基，W至RS為氫、低級烷基、低級烷基-O-、芐氧基、羥基、卣素或卣代低級烷基。本發(fā)明化合物的式(I)化合物中其他優(yōu)選的形式如下所示.(Bl)—種化合物，其中，L為鍵，化28J為苯基或萘基，R^為羧基，Raaa相同或不同地為氫或鹵素，R川、R333、R444、R5ss及R^為氫，實(shí)線和虛線的雙重線為單鍵，p為l至3。(B2)—種化合物，其中，L為鍵，化29J為苯基，Raaa相同或不同地為氫或鹵素，R111為羧基取代的低級烷基或羧基取代的低級烯基，R222、R333、R444、R5Ss及R^為氫，實(shí)線和虛線的雙重線為雙鍵，p為1至3。(B3)—種化合物，其中，L為鍵，|化30為苯基，Raaa相同或不同地為氫或由素，R444為羧基取代的低級烷基或者羧基取代的低級烯基，R111、R222、R333、RSss及R^為氫，實(shí)線和虛線的雙重線為雙鍵，p為1至3。作為形成本發(fā)明化合物的前藥的基團(tuán)，可舉例Prog.Med.5:2157-2161(1985)中所記栽的基團(tuán)，以及廣川書店1990年出版的《醫(yī)藥品的開發(fā)》第7巻分子設(shè)計163-198頁中所記載的基團(tuán)等。特別地，對本發(fā)明化合物的游離羧基進(jìn)行酰胺化、酯化后的衍生物在生物體內(nèi)被代謝，可轉(zhuǎn)變成通式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物，盡管這些被認(rèn)為是本發(fā)明的前藥，但這樣的前藥仍包含在本發(fā)明中。式(1)和/或式(II)和/或式(III)的本發(fā)明化合物可具有一個以上的不對稱中心，這時可能存在對映體或非對映體。在本發(fā)明中，包含這些的混合物和分離后的各異構(gòu)體兩者。式(I)和/或式(II)和/或式(III)的本發(fā)明化合物可作為互變異構(gòu)體存在，在本發(fā)明中，包含這些的混合物和分離后的各互變異構(gòu)體兩者。式(1)和/或式(H)和/或式(III)的本發(fā)明化合物可作為幾何異構(gòu)體存在，在本發(fā)明中，包含這些的混合物和分離后的各幾何異構(gòu)體兩者。式(1)和/或式(II)和/或式(III)的本發(fā)明化合物通過常規(guī)方法可成鹽。式(i)和/或式(n)和/或式(ni)的化合物的適宜的鹽為藥學(xué)上可接受的鹽，可列舉堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽等)或堿土金屬鹽(例如，鈣鹽或鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、有機(jī)堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、曱基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽等)、有機(jī)酸鹽(醋酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、蟻酸鹽、曱苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽等)、無機(jī)酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、氨基酸鹽(海藻酸鹽、天冬氨酸酸鹽、谷氨酸鹽等)等。因此，本發(fā)明包括式(I)和/或式(II)和/或式(HI)所示的丐l味衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物也可形成水合物、藥學(xué)上可接受的各種溶劑合物。這些水合物、溶劑合物也包含在本發(fā)明中。另外，本發(fā)明中還包括在生物學(xué)研究中有用的式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物的放射性標(biāo)記衍生物。(一般的制備方法)作為本發(fā)明有效成分的化合物(I)和/或(II)和/或(III)可利用基于其基本骨架或取代基的種類的特性，適用各種公知的合成方法進(jìn)行制備。這時存在以下的制備技術(shù)上有效的情況隨著官能基的種類不同，該官能基在原料乃至中間體的階段中用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù)，或者預(yù)先置換成可容易轉(zhuǎn)化成該官能基的基團(tuán)。作為這樣的官能基，例如氨基、羥基、羧基等，作為它們的保護(hù)基，例如可列舉格林(T.W.Greene)以及伍茲(P.G.M.Wuts)著，《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》，第3版，1999年中記載的保護(hù)基，可根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)?shù)剡x用。在這樣的方法中，引入該保護(hù)基進(jìn)行反應(yīng)后，根據(jù)需要除去保護(hù)基，或者通過轉(zhuǎn)化成所需的基團(tuán)，從而得到所需的化合物。另外，化合物(I)和/或(II)和/或(HI)或其藥學(xué)上可接受的鹽的前藥，與上述保護(hù)基一樣，在原料乃至中間體的階段中引入特定的基團(tuán)，或者使用所得的化合物(I)和/或(II)和/或(III)進(jìn)行反應(yīng)而制備。反應(yīng)為常規(guī)的酯化、酰胺化、?；龋赏ㄟ^采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法進(jìn)行。(第l制造方法)第1制造方法是通過使用化合物(IV)和/或化合物(V)的磺酰胺縮合反應(yīng)，制備本發(fā)明化合物(III)的方法。并且，本發(fā)明化合物(I)和/或化合物(n)也可以用同樣的方法制備。通過4吏如下示出的通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(IV)(上式中，R^至Rl/表示氫或適當(dāng)?shù)娜〈玆^至Rl/中至少一個表示33可被保護(hù)的羧基，Rl^至Rl/的相互鄰接的任意2個基團(tuán)可相結(jié)合形成低級亞烷基二氧基。)與下述通式(V)[化321(上式中，A、X、Ra以及n為上述式(III)中的定義)表示的磺酸或其反應(yīng)性衍生物進(jìn)行反應(yīng)，從而可進(jìn)行制備。作為磺酸的反應(yīng)性衍生物，例如可舉例磺酰卣和磺酸酐等常用的反應(yīng)性衍生物，特別優(yōu)選磺酰卣。在本反應(yīng)中使用的溶劑只要不阻礙反應(yīng)、對原料物質(zhì)有一定程度的溶解即可，無特別限制，例如可為己烷、環(huán)己烷、庚烷、石腦油或石油醚等脂肪族烴類；笨、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等囟化烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、叔丁基甲基醚或環(huán)戊基甲基醚等醚類；硝基甲烷等硝基化合物類；乙腈或異丁腈等腈類；甲酰胺、N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類；或著，二甲亞砜或環(huán)丁砜等亞砜類，優(yōu)選為醚類、酰胺類，最優(yōu)選為四氫呋喃。在本反應(yīng)中使用的堿為，例如可為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬重碳酸鹽類；醋酸鈉等堿金屬醋酸鹽類；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬烷醇類；三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜二環(huán)4.3.0壬-5-烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2辛烷(DABCO)、或者1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等有機(jī)堿類；甲基鋰、乙基鋰、或n-丁基鋰等烷基鋰類；或者，二異丙基酰胺鋰、或二環(huán)己基酰胺鋰等烷基酰胺鋰類，優(yōu)選為堿金屬氫化物(特別是氫化鋰或氫化鈉)、金屬烷醇類(特別是甲醇鈉、叔丁醇鉀)或烷基鋰類(特別是ii-丁基鋰)。本反應(yīng)的反應(yīng)溫度隨原料化合物、試劑等不同而不同，但通常為-78匸至ioox:，優(yōu)選為-78t:至5ox:。本反應(yīng)的反應(yīng)時間隨原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度不同而不同，但通常為5分鐘至24小時，優(yōu)選為10分鐘至12小時。上述式(IV)中，在R^至R^中至少一個表示被保護(hù)的羧基時，在上述反應(yīng)后，通過脫掉保護(hù)基，可獲得本發(fā)明化合物(III)。作為"可被保護(hù)的羧基"中羧基的保護(hù)基及其脫保護(hù)的方法，其合適的形式在T.W.Greene和P.G.M.Wuts著"ProtectiveGroupsinorganicSynthesis",(JohnWiley&Sons，Inc"3th，Edition)等中記載，其記載的部分也包含在本說明書中。作為羧基的保護(hù)基，例如可舉例酯、酰胺、原酸酯等。并且，作為其脫保護(hù)的方法，例如可根據(jù)水解、還原等慣用的方法進(jìn)行。(第2制造方法)具有各種官能基的本發(fā)明化合物(i)和/或(ii)和/或(hi)可通過適用本領(lǐng)域技術(shù)人員自明的方法或公知的制備方法，或者其變化方法進(jìn)行制備。例如，通過形成巧l哚環(huán)的反應(yīng)，或由前述制造方法所得的化合物進(jìn)一步進(jìn)行取代基修飾反應(yīng)，從而可制備所需的化合物。代表性反應(yīng)如下所示。(1)丐l咮環(huán)化反應(yīng)以具有硝基的苯衍生物為原料，通過形成吲哚環(huán)的反應(yīng)可制備化合物(I)和/或(H)和/或(III)。例如，可參照TetrahedronLetters1989，30(16)，2129-2132中記栽的方法進(jìn)行實(shí)施。(2)氧化化合物(1)和/或(II)和/或(III)中，具有羧基、磺?；騺喕酋；幕衔?，可通過具有醛基或硫基的化合物的氧化反應(yīng)而制備。反應(yīng)可參照例如Heterocycles1987，26(5)，1173-1176，日本化學(xué)會編，《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，第4版，丸善，1992年，第23巻，同書第5版，丸善，2005年，第17巻，或者前述的《CompendiumofOrganicSyntheticMethods》，第一巻~第三巻等中記載的方法進(jìn)行實(shí)施。(3)烷基化化合物(i)和/或(n)和/或(hi)中，通過具有羥基或氨基的化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，可制備具有低級烷氧基或低級烷基氨基的化合物。例如可通過曰本化學(xué)會編，《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，第4版，丸善，1992年，第20巻，同書第5版，丸善，2005年，第14巻，或者前述的《CompendiumofOrganicSyntheticMethods》，第1巻~第3巻等中記栽的方法進(jìn)行。(4)取代反應(yīng)引起的氨基化和烷氧基化反應(yīng)化合物(1)和/或(II)和/或(III)中，通過使對應(yīng)于具有卣素的化合物的醇或胺化合物在堿性條件下進(jìn)行取代，可制備具有低級烷氧基或低級烷基氨基的化合物。反應(yīng)可適宜選用以下文獻(xiàn)中記栽的反應(yīng)條件，例如日本化學(xué)會編，《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，第4版，丸善，1992年，第20巻，同書第5版，丸善，2005年，第14巻。(5)酰胺化和酯化化合物(I)和/或(II)和/或(III)中，通過以具有氨基或羥基的化合物作為原料，使之與羧酸或其反應(yīng)性衍生物進(jìn)行反應(yīng)，可制備具有酰胺基的化合物或具有酯基的化合物。反應(yīng)可參考，例如日本化學(xué)會編，《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，第4版，丸善，1992年，第22巻，同書第5版，丸善，2005年，第16巻，或者前述的《CompendiumofOrganicSyntheticMethods》，第一巻~第三巻等中記栽的方法進(jìn)行實(shí)施。(6)其他化合物(i)和/或(ii)和/或(in)中，通過具有醛基的化合物的維蒂希(Wittig)反應(yīng)或霍納-埃蒙斯(Horner-Emmons)反應(yīng)和隨后的酯水解的方法，或者克諾費(fèi)納格爾(KnoevenageO反應(yīng)，可制備具有a，p-不飽和羧基的化合物?？蓞⒖?，例如日本化學(xué)會編，《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，第4版，丸善，l"2年，第19巻，同書第5版，丸善，2005年，第13巻，或者《ComprehensiveOrganicSyntheticMethods》，第2巻，PergamonPress,1991等中記栽的方法進(jìn)行實(shí)施。(原料化合物的制造方法)在前述第一制造方法的原料化合物中，原料化合物(IV)的Rb"為羧基的化合物的情況下，可根據(jù)以下方法進(jìn)行制備(1)在一工序中引入羧酸的方法，例如，BioorganicandMedicinalChemistryLetters2005，15，2734-2737中記栽的方法，(2)引入醛基后，進(jìn)行氧化反應(yīng)的方法，例如，JournaloftheChemicalSociety1954，3842-3845以及Heterocycles1987,26(5)，1173-1176中記栽的方法，(3)酯水解的方法等，另外，在前述第一制造方法和/或第二制造方法的原料化合物的制造中，取代反應(yīng)可參照日本化學(xué)會編，《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，第4版，丸善，1"2年，第23巻等記栽的方法進(jìn)行實(shí)施；水解可參照日本化學(xué)會編，《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，第4版，丸善，1992年，第22巻等記栽的方法進(jìn)行實(shí)施；脫保護(hù)可參照前述的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》，第3版，1999年進(jìn)行實(shí)施。這樣制得的化合物(I)和/或(II)和/或(III)保持游離狀態(tài)被分離、精制，或者由常規(guī)方法實(shí)施成鹽處理，作為其鹽被分離、精制。分離、精制可適用提取、濃縮、餾去、結(jié)晶化、過濾、再結(jié)晶、各種色譜法等通常的化學(xué)操作而進(jìn)行。利用異構(gòu)體之間的物理化學(xué)性質(zhì)的差異，通過常規(guī)方法，可分離各種異構(gòu)體。例如，通過將外消旋化合物轉(zhuǎn)變成與光學(xué)活性的有機(jī)酸(酒石酸等)的非對映異構(gòu)體鹽后分別結(jié)晶化的方法，或者使用手性填充材料的色譜法等手段，可將各個光學(xué)異構(gòu)體分離精制。另外，通過以恰當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物作為原料使用，可制備光學(xué)活性物質(zhì)。另外，對于非對映異構(gòu)體的混合物，也可以通過分別結(jié)晶化或色譜法等進(jìn)行分離。實(shí)施例以下，作為實(shí)施例記載本發(fā)明有效成分的化合物(I)和/或(II)和/或(III)中所包含的化合物的制備方法。另外作為原料使用的化合物中，新化合物的制備方法作為制造例記栽。另外，化合物(i)和/或(ii)和/或(ni)的制備方法并不僅僅限于以下所示出的具體的實(shí)施例的制備方法，按照這些制備方法的組合，或者^^知的制備方法也可制備。另外，制造例、實(shí)施例以及后記表中使用以下的省略符號。Ex:實(shí)施例編號，Rex:制造例編號，Data:物理化學(xué)數(shù)據(jù)(FAB+:FAB-MS(M+H)+，F(xiàn)AB-:FAB-MS(M-H)，ESI+:ESI-MS(M+H)+，ESI-:ESI-MS(M-H)，API+:API-ES-MS(M+H)+，EI:EI-MS(M)+，薩R-DMSOd6:DMSO-d6中的'HNMR的特征峰的S(ppm))，Str:結(jié)構(gòu)式，DME:二甲氧基乙烷，DMF:N，N-二甲基甲酰胺，DMSO:二甲亞砜，THF:四氫呋喃，MeCN:乙睛，MeOH:甲醇，tBuOH:叔丁醇，n-BuLi:正丁基鋰，RT:HPLC中的保留時間(分鐘)，Ps:-COOH取代位置。制造例1往7-乙基"5l哚3.0g的DMF25ml溶液中，在水冷下加入三氟醋酸酐3.5ml，室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)液中加入水100ml，過濾析出的固體。將所得的固體混懸于5M氫氧化鈉水溶液100ml中，100i:下攪拌5小時。將反應(yīng)液冷卻后，用1，2-二氯乙烷30ml清洗兩次。往水層加入濃鹽酸，過濾pH2時析出的固體，用乙醚清洗，得到米色(beige)固體的7-乙基吲哚-3-羧酸3.14g。表1中記載的化合物以與制造例1相同的方法獲得。制造例6在用冰-食鹽浴冷卻的DMF4.5ml中加入磷酰氯1.3ml，攪拌30分鐘。反應(yīng)液冷卻后，加入7-氯-4-甲基-lH-丐l咮2.13g的DMF3ml溶液，室溫下攪拌15分鐘、35t:下攪拌l小時。將反應(yīng)液冷卻后，加入冰20g和IOM氫氧化鈉水溶液15ml，升溫至lOOi:后冷卻至室溫，冰冷卻下攪拌30分鐘，過濾析出的固體。向所得固體的MeCN15ml和t-BuOH50ml的溶液中，加入2-甲基-2-丁烷14ml以及磷酸二氫鈉3.1g，進(jìn)一步加入亞氯酸鈉9.3g和水15ml的混合液，室溫下攪拌兩天。向反應(yīng)液中加入甲苯lOOml和水50ml，用0.5M氫氧化鈉水溶液50ml提取2次。往提取液中加入濃鹽酸，過濾pH3時析出的固體，所得的固體以硅膠柱色諮法(氯仿-甲醇=100:1—50:1—20:1)進(jìn)行精制，得到米色固體的7-氯-4-曱基-lH-吲哚-3-羧酸0.79g。表2中記栽的化合物以與制造例6相同的方法獲得，[表2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>制造例10向5-(三氟甲基)-lH-丐l咮-3-羧酸甲酯l.Olg的MeOH12ml和THF12ml溶液中，加入1M氫氧化鈉7jC溶液6ml，80r下攪拌過夜。向反應(yīng)液中追加1M氫氧化鈉水溶液3ml，80t:下再攪拌6小時。向反應(yīng)液中加入1M鹽酸9ml和水60ml，過濾析出的固體，將所得固體用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-100:1—50:1—20:1)精制后用己烷清洗，獲得乳白色固體的5-(三氟甲基)-lH-巧|味-3-羧酸0.71g。FAB-:228制造例11將l-氯-4-曱基-2-硝基苯5.21g的THF150ml溶液冷卻至-50"C，保持內(nèi)溫在-30X:以下，加入1M乙烯基溴化鎂-THF溶液95m皿，-50*€下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液100ml和1M鹽酸100ml,升溫至室溫攪拌15分鐘后，用醋酸乙酯100ml提取2次將提取液用水和飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯-己烷=1:9)進(jìn)行精制，獲得褐色油狀物的7-氯-4、曱基吲哚2.69g。表3中記栽的化合物以與制造例ll相同的方法獲得。[表3J<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>以下實(shí)施例的目的在于更詳細(xì)地說明本發(fā)明，本發(fā)明并不限于下述實(shí)施例。本發(fā)明通過實(shí)施例被充分說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是各種變化和修飾是理所應(yīng)當(dāng)?shù)?。因此，這種變化和修飾只要不脫離本發(fā)明的范圍，就被包括在本發(fā)明之中。實(shí)施例1將吲哚-3-羧酸4.8mg溶解在四氫呋喃1ml中，在O"C下加入正丁基鋰(1.58M己烷溶液)0.042ml，攪拌30分鐘后，加入苯磺酰氯5.3mg，在O"C下攪拌過夜。加入水、氯仿進(jìn)行分液操作，減壓餾去有機(jī)層，用HPLC分離精制殘?jiān)玫絣-(苯磺酰)-lH-吲哚-3-羧酸l.Omg。精制中使用的HPLC條件如下記栽。柱SunFire(注冊商標(biāo))粒徑5pm內(nèi)徑19mm長度<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>通過與實(shí)施例l相同的方法，獲得以下表6至表22中記載的實(shí)施例化合物。實(shí)施例1-132中，為求RT而進(jìn)行的HPLC的條件如下所示。柱Wakosil-II5C18AR(注冊商標(biāo))粒徑5nm內(nèi)才圣2.0mm長度30mm流動相A液5mM三氟醋酸水溶液B液甲醇(=Asol)(=Bsol)[表5_時間(分鐘)Asol(%)Bsol(%)0-4卯—010-1004—4.50100流速1.2ml/min檢測波長254nm柱溫35.01注入量5nl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>[表13J<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表34<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>[表35]<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實(shí)施例209向7-芐氧基-l-苯磺醜基-lH-吲哚-3-羧酸1.0g的三氟醋酸Sml溶液中加入1，2，3,4，5-五甲基苯l.Og，在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)液中加入乙醚20ml,除去不溶物，減壓餾去溶劑，殘留物用醋酸乙酯進(jìn)行洗凈，獲得灰色固體狀的7-幾基-l-苯磺酰基-lH-吲哚-3-羧酸0.25g.FAB-:316實(shí)施例210(a)l-l(4-溴苯基)磺酰基HH-吲哚-:2-羧酸乙酯向叔丁醇鉀0.5g、18-冠瞇-6O.lg的THF3ml溶液中加入1H-吲哚-:2-羧酸乙酯0.7g和THF3ml的混合液，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液以冰冷卻，加入4-溴苯磺酰氯1.13g，室溫下攪拌5小時。向反應(yīng)液中加入醋酸乙酯60ml,用水和飽和食鹽水洗凈，用水硫酸鈉干燥后，減壓餾去溶劑。殘留物以硅膠柱色譜法(醋酸乙酯-己烷=1:5)進(jìn)行精制，獲得淡黃色漿狀的l-(4-溴苯基)磺酰基卜lH-丐l咮-2-羧酸乙酯1.44g。FAB+:408，410(b){1-[(4-溴苯基)磺?；?-111-吲哚-2-基}甲醇向l-I(4-溴苯基)磺酰基HH-吲哚-2羧酸乙酯1.4g的THF10ml溶液中，在-60"C以下加入氬化二異丁基鋁-甲苯溶液7.6ml，在干冰-丙酮浴冷卻下攪拌5小時，在冰冷卻下攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻至-70TC，加入硫酸鈉10水合物5g和甲醇5ml，升溫至室溫，加入醋酸乙酯50ml和無水*克酸鈉，濾去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱色譜法(氯仿)進(jìn)行精制，獲得淺紫色固體狀的U-(4-溴苯基)磺?；穕H-吲哚-2-基)甲醇0"7g。EI:365,367(c)l-[(4-溴苯基)磺?；?lH-吲哚J-甲醛(力少求7Wf匕K)向(l-[(4-溴苯基)磺?；穕H-吲哚-2-基)甲醇0.93g、三乙胺l.lml的1，2_二氯乙烷10ml溶液中，在水冷卻下加入三氧化硫吡啶絡(luò)合物l.:Hg和DMSO5ml的混合液，在冰冷卻下攪拌1小時。再將反應(yīng)液注入到水水25ml和飽和食鹽水25ml的混合液中，用醋酸乙酯100ml進(jìn)行提取，將提取液用5%硫酸氫鉀水溶液、水以及飽和食鹽水進(jìn)行洗凈，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物用己烷洗凈，獲得米色固體狀的l-[(參溴苯基)磺?；鵯-lH-丐|味-2-甲醛0.91g。FAB+:364，366(d)(2E)-3-(l-[(4-溴苯基)磺?；鵋H-吲哚-2-基)丙烯酸向l-l(4-溴苯基)磺?；鵠-lH-吲哚-2-甲醛0.41g的吡啶3ml溶液中，加入丙二酸0.35g和哌啶0.02ml，在80X:下攪拌3小時。將反應(yīng)液冷卻后，再加入水50ml和濃鹽酸，過濾pH3時析出的固體，用乙醇洗凈，獲得淡黃色固體狀的(2E)-3-卩-l(4-溴苯基)磺?；穕H-吲哚-:2-基)丙烯酸0.29g。通過與實(shí)施例210相同的方法，獲得以下表36中記栽的實(shí)施例化合物。[表36]<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實(shí)施例212向(2E)-3-[l-(苯磺酰基)-lH-吲哚-2-基]丙烯酸180mg的乙醇3ml和曱醇5ml溶液中，加入含水的10°/鈀-碳(水分53%)50mg，在氫氣氣流下(1大氣壓)室溫下攪拌2小時。除去反應(yīng)液的催化劑，并減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用乙醚冼凈，獲得白色固體狀的3-[l-(苯磺?；?-lH-吲哚-2-基l丙酸90mg。FAB-:328*實(shí)施例213(a)(2Z)-3-(l-[(4-溴苯基)磺?；鵯-lH-吲哚-:2-基)丙烯酸乙酯向二鄰甲苯基膦?；宜嵋阴?.4ml的THF15ml溶液中，在干冰-丙酮浴冷卻下，加入40y。氫氧化千基三曱基銨-甲醇溶液0.67g，在-"70"C下攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中，加入l-[(4-溴苯基)磺?；鵯-lH-吲哚-:2-甲醛0.47g的THF5ml溶液，在-70lC下攪拌1.5小時，在冰-甲醇浴冷卻下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水50ml，用醋酸乙酯100ml進(jìn)行提取，將提取液用水和飽和食鹽水進(jìn)行洗凈并用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱色譜法(醋酸乙酯-己烷=1:5)進(jìn)行精制，獲得淡黃色漿狀的(2Z)_3_{l-(4-溴苯基)磺?；鵯-lH-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯0.5化ESI-:432，434(b)(2Z)-3-U-[(4-溴苯基)磺酰基卜lH-吲哚-2-基)丙烯酸向(2Z)-3-(l-[(4-溴苯)磺?；鵯-lH-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯0.5g的曱醇4ml和THF0.4ml溶液中，在水冷卻下，加入1M氫氧化鈉水溶液1，5ml，在冰冷卻下攪拌2小時，在室溫下攪拌3小時。再向反應(yīng)液中加入冰水混合物50ml和1M鹽酸1.5ml，并用氯仿30ml提取兩次，提取液用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱色譜法(氯仿—氯仿-甲醇=100:1—50:1)精制后用己烷洗凈，獲得淡黃色固體狀的pZ)J-U-[(^溴苯基)磺?；鵯-lH-吲咮-2-基}丙烯酸0.28g。FAB-:404，406另外，通過與前述實(shí)施例和制造方法中記栽的方法基本相同地進(jìn)行，或者通過適用除這些方法外的對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，可以容易地制造<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formulI表43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>表49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>(藥理實(shí)驗(yàn))本發(fā)明化合物的優(yōu)異的人17PHSD5型的選擇性抑制活性，已被如下所示的試驗(yàn)方法所證實(shí)。并且，試驗(yàn)步驟的詳細(xì)內(nèi)容可參照Maniatis，T.等，MolecularCloning-ALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratory,NY等(1982)進(jìn)行。另外，根據(jù)MolEndocrinol,1971-1984,11(13)(1997)記載的方法，可獲得下述1和2中所記栽的編碼人17PHSD5型和3型的基因以及人17PHSD5型和3型。1.編碼人17PHSD5型的基因的分離及酶精制本發(fā)明的藥理試驗(yàn)中使用的編碼人17PHSD5型的全長cDNA是以來自人體肺癌細(xì)胞林的A549細(xì)胞的cDNA作為模板、通過PCR法而獲得的。所得的cDNA的堿基序列通過雙脫氧終止法進(jìn)行解析，選擇與公知的人17PHSD5型序列(GenBankaccessionNo.NM—003739)—致的克隆。以含有該序列的質(zhì)粒，將大腸桿菌BL21轉(zhuǎn)化后大量培養(yǎng)，用GSTrapFF柱(7y、乂卞厶公司制)和PreScission蛋白酶(7^、乂亇厶公司制)對該蛋白質(zhì)進(jìn)行精制。精制法依照GSTrapFF柱所附的說明書進(jìn)行。2.編碼人17pHSD3型的基因的分離及酶精制本發(fā)明的藥理試驗(yàn)中使用的編碼人17pHSD3型的全長cDNA是以來自人體精巢的cDNA作為模板、通過PCR法而獲得的。所得的cDNA的堿基序列通過雙脫氧終止法進(jìn)行解析，選擇與7>知的人17PHSD3型序列(GenBankaccessionNo.BC034281)—致的克隆。然后，以含有該序列的質(zhì)粒，轉(zhuǎn)化來自人胎兒腎的細(xì)胞林的293細(xì)胞，24小時后回收細(xì)胞。然后，將所回收的細(xì)胞在含5%甘油的磷酸緩沖液(每個100miti-盤中500ul的含5%甘油的磷酸緩沖液(pH7.4，200niM))中進(jìn)行破碎，離心分離(16000rpm，5min，4"C)后，其上清液作為酶原液。3.人17PHSD5型和17pHSD3型的酶活性的測定酶活性的測定參考TrevorM.Penning等，Biochem.J"351，67-77，(2000)進(jìn)行。具體如下，使用lOOmM磷酸鉀緩沖液(pH6.0),將(1)最終濃度達(dá)10jig/ml量的上述1中精制的酶、(2)最終濃度達(dá)300nM量的雄烯二酮、(3)最終濃度達(dá)200|aM的NADPH以及(4)最終濃度達(dá)3nM的試驗(yàn)物質(zhì)進(jìn)行混合，在室溫下反應(yīng)2小時后，用DELFIA(注冊商標(biāo))睪酮試劑R050-201(八。一年y工少7—公司制)測定所產(chǎn)生的睪酮量。測定方法依照所附的說明書進(jìn)行。將未添加酶時的睪嗣量計為0%，未添加化合物時的睪酮生成量計為100%,作為相對值求算添加化合物時睪酮生成的減少量。然后，通過邏輯(Logistic)回歸法計算出ICso值'表51中示出了包含在本發(fā)明化合物中的實(shí)施例化合物的人l7PHSD5型(type5)和17卩HSD3型(type3)的抑制活性的ICso值。另外，在表51的比較例(1)和(2)中示出了非專利文獻(xiàn)19中記栽的化合物中對艾氏腹水癌證實(shí)有效的化合物的人17PHSD5型抑制活性的ICso值。比較例(1)和(2)的化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示。[化33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>[表51<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>CEx:比較例如上述試驗(yàn)結(jié)果所示，式(I)和/或式(II)和/或式(III)的本發(fā)明化合物幾乎沒有人17pHSD3型的抑制活性，具有選擇性的17PHSD5型抑制活性。另外，已知對艾氏腹水癌有效果的比較例(1)和(2)的化合物幾乎沒有顯示出人17PHSD5型的抑制活性.4.人17PHSD5型抑制化合物的小鼠組織內(nèi)濃度測定測定將試驗(yàn)物質(zhì)口服給藥時在血漿中和前列腺內(nèi)的濃度。使用ICR系統(tǒng)的8至15周齡的雄性小鼠，在給藥液中，向試驗(yàn)物質(zhì)中加入當(dāng)量份的1NNaOH溶液和水并進(jìn)行攪拌，使用溶液或懸濁液。將給藥液向小鼠單次口服給藥，287小時后在乙醚麻醉下采取血液和前列腺。前列腺在測定前在-80"C下冷凍保存。向血液中添加微量的肝素后，通過離心分離(3000rpm,15min，4t:)采取上層的血漿，測定前在-80X:下冷凍保存。作為HPLC的樣品使用如下得到的樣品將O.lml的血漿用O.lml的乙腈進(jìn)行蛋白質(zhì)變性后，通過離心分離(15000rpm，7min,)除蛋白后的樣品(上清)前列腺在磷酸緩沖液中(200mM，pH7.4，0.5ml)中均質(zhì)化后，將全量加至叔丁基曱基醚3mL中，進(jìn)行提取操作，通過氨氣置換(15min，45i:)除去溶劑。用含有2y。BSA的Tris緩沖液(12.5mM，pH7.4，0.3ml)再懸濁，加入等量的乙腈(0.3ml),以與血漿的情況相同的方法除去蛋白質(zhì)，作為HPLC用測定樣品。測定使用液相色譜(HPLC)，依照常規(guī)的方法進(jìn)行。結(jié)果記載在表52中。<HPLC的條件>柱STRODS-II(注冊商標(biāo))粒徑5pm內(nèi)徑4.6mm長度150mm連接型(jointtype):(々才一夕一乂V〉司制)流動相20mM醋酸銨乙腈=7:3或者17mM醋酸銨乙腈=6:4流速lml/min柱溫40"C注入量50Mll表521<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>Dose:給藥量；Cone(plasma):血漿中濃度；Cone(prostate):前列腺內(nèi)濃度如上述試驗(yàn)結(jié)果所示，式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物具有良好的口服吸收性和在前列腺中的分布。因?yàn)槭?i)和/或式(n)和/或式(ni)的化合物對人17PHSD3型的抑制活性非常弱，因而可期待對精巢中來自人17pHSD3型的睪酮生物合成無影響，而通過17PHSD5型的選擇性抑制作用選擇性地抑制前列腺的胞內(nèi)分泌的睪網(wǎng)合成，所以對無副作用的前列腺肥大癥和前列腺癌的治療和/或預(yù)防特別有用。含有式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物，用常規(guī)制劑化中使用的栽體和賦形劑、其他的添加劑進(jìn)行配制。給藥可以是通過片劑、丸劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等口服給藥；或者通過靜脈注射、肌肉注射等的注射劑；通過栓劑、透皮制劑、鼻腔制劑或吸收劑等非口服給藥的任一形式。考慮癥狀、給藥對象的年齡、性別等，根據(jù)各自的情況相應(yīng)地適宜決定給藥量，通常口服給藥時，成人每天為0.001mg/kg至100mg/kg左右，其可一次或分成2~4次給藥。另外，根據(jù)癥狀而靜脈內(nèi)給藥時，通常成人每次為0.0001mg/kg至10mg/kg的范圍，1天中可一次至多次給藥。另外，吸入的情況下，通常成人每次為0.0001mg/kg至lmg/kg的范圍，l天中可一次至多次給藥。作為本發(fā)明的用于口服給藥的固體組合物，可使用片劑、散劑、顆粒劑等。這種固體組合物中，將一種或一種以上的活性物質(zhì)與至少一種非活性的賦形劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂等混合。組合物依照常規(guī)方法可含有非活性的添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑、羧甲基淀粉鈉等崩解劑、溶解助劑。片劑或丸劑根據(jù)需要可包覆糖衣或者胃溶性或腸溶性的包覆劑。用于口服給藥的液體組合物，包括藥劑上可接受的乳劑、液體制劑、懸濁劑、漿劑、酏劑(elixir)等，還包括常用的非活性的溶劑，例如純水、乙醇。該組合物除非活性溶劑以外還可含有增溶劑、潤濕劑、懸濁化劑等輔助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。作為用于非口服給藥的注射劑，含有無菌的水性或非水性的液體制劑、懸濁劑、乳劑。作為水性的溶劑，包括例如注射用蒸餾水和生理鹽水。作為非水性的溶劑，有例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、聚山梨酯-80(成藥名)等。這種組合物還可進(jìn)一步包括等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定化劑、溶劑助劑。例如通過細(xì)菌保留過濾器過濾、殺菌劑的配合或照射可以將這些藥劑無菌化。另外，可制造這些藥劑的無菌的固體組合物，在使用前溶解、懸濁于無菌水或無菌的注射用溶劑中，再使用。吸入劑和鼻腔制劑等經(jīng)粘膜劑可以使用固體、液體、半固體狀的物質(zhì)，依照現(xiàn)在公知的方法進(jìn)行制備。例如，可適宜添加乳糖或淀粉等賦形劑，以及pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑或增粘劑等。給藥可使用用于適當(dāng)?shù)奈牖虼邓偷难b置。例如，使用計量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，化合物可以單獨(dú)或以處方配制的混合物的粉末，或者以與醫(yī)藥上可接受的栽體組合的溶液或懸法液進(jìn)行給藥。干燥粉末吸入器等，可為單次或多次給藥的用具，可利用干燥粉末或含有粉末的微嚢?；蛘撸梢允鞘褂眠m當(dāng)?shù)膾伾鋭?，例如氯氟烷、氫氟烷或二氧化碳等適合的氣體的加壓氣溶膠噴霧等的形式。配制栓劑時，熔解低熔點(diǎn)的蠟，例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可油，加入活性成分，通過攪拌而均勻分散。然后，注入到適當(dāng)?shù)哪Ｐ椭胁⑹怪鋮s固化。液狀的制劑包含溶液、懸濁液、保留灌腸(保持浣腸)和乳狀液，例如水或丙二醇水溶液。工業(yè)適用性作為本發(fā)明藥物的有效成分的化合物，因?yàn)榫哂?"7PHSDS型的選擇性抑制作用以及以此為基礎(chǔ)的良好的藥理作用，所以本發(fā)明的醫(yī)藥組合物作為與17PHSD5型相關(guān)的疾病，尤其是前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、先頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多嚢卵巢綜合征、乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜異位癥或平滑肌瘤等的治療和/或預(yù)防劑有用。權(quán)利要求1.式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，[化34]在式(I)中，L表示低級亞烷基、低級亞烯基、-O-低級亞烷基、低級亞烷基-O-、或鍵，這里，各基團(tuán)可被芳基取代，[化35]表示芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，Raaa相同或不同，表示氫、低級烷基、鹵素、氰基、低級烯基、鹵素取代的低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、鹵素取代的低級烷基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基低級烷基、?；?O-、?；?、雜芳基低級烷基-O-、低級烷基硫代、低級烷基磺?；⒀醮?、硝基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、酰氨基、芳氨基，這里，Raaa中的上述各芳基、雜芳基和芳基-O-、雜芳基-O-、雜芳基低級烷基-O-、芳基低級烷基、芳氨基中的芳基、雜芳基部分可被低級烷基、低級烷基-O-、鹵素、鹵代低級烷基所取代，R111、R222、R333、R444、R555及R666表示氫或適當(dāng)?shù)娜〈玆111、R222、R333、R444、R555及R666的至少一個表示羧基、羧基取代的低級烷基或羧基取代的低級烯基，R333、R444、R555及R666相互鄰接的任意2個基團(tuán)可相結(jié)合形成低級亞烷基二氧基，實(shí)線和虛線的雙重線表示單鍵或雙鍵，p表示1至15。2.權(quán)利要求l所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，L表示鍵，[化36表示苯基或茶基,R^表示羧基，Raaa相同或不同，表示氫或卣素，Rm、r333r444R555及R"6表示氬，實(shí)線和虛線的雙重線表示單鍵，p表示1至3。3.權(quán)利要求l所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，L表示鍵，[化37表示苯基，Raaa相同或不同，表示氫或卣素，R111表示羧基取代的低級烷基、或者羧基取代的低級烯基，R222、R333、R444、R555及R666表示氫，實(shí)線和虛線的雙重線表示雙鍵，p表示1至3。4.權(quán)利要求l所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，L表示鍵，[化38]表示苯基，Raaa相同或不同，表示氫或鹵素，R榻表示羧基取代的低級烷基、或者羧基取代的低級烯基，Rm、R222、R333、R555及R"6表示氫，實(shí)線和虛線的雙重線表示雙鍵，p表示1至3。5.藥物組合物，其含有權(quán)利要求l所述的式(I)表示的化合物。6.17PHSD5型相關(guān)疾病的治療劑和/或預(yù)防劑，其含有權(quán)利要求1所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。7.前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤的治療劑和/或預(yù)防劑，其含有權(quán)利要求l所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。8.權(quán)利要求l所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療和/或預(yù)防17PHSD5型相關(guān)疾病的藥物中的用途。9.權(quán)利要求l所述的式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用f治療和/或預(yù)防前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多嚢卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤的藥物中的用途。10.17PHSD5型相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防方法，其包括對患者給予有效量的權(quán)利要求l所述的式(1)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤的治療和/或預(yù)防方法，其包括對患者給予有效量的權(quán)利要求1所述的式(1)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.17PHSD5型的抑制劑，其含有權(quán)利要求1所述化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.—種商業(yè)包裝，其包含含有權(quán)利要求1所述化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以及化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于或應(yīng)當(dāng)用于治療和/或預(yù)防以下疾病的記栽前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤。14.17PHSD5型相關(guān)疾病的治療劑和/或預(yù)防劑，其含有式(n)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，其中，式Ul)為[化39]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(II)中，T表示低級亞烷基、低級亞烯基、-O-低級亞烷基、低級亞烷基-O-或鍵，這里，各基團(tuán)可被芳基取代，l化40表示芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，Raa相同或不同，表示氫、低級烷基、卣素、氰基、低級烯基、卣素取代的低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、囟素取代的低級烷基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基低級烷基、?；?O-、酰基、雜芳基低級烷基-O-、低級烷基硫代、低級烷基磺?；⒀醮?，硝基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、酰氨基、芳氨基，這里，Raa中的上述各芳基、雜芳基和芳基-O-、雜芳基-O-、雜芳基低級烷基-O-、芳基低級烷基、芳氨基中的芳基、雜芳基部分可被低級烷基、低級烷基-O-、卣素、卣素取代的低級烷基所取代，R22、R33、R44、R55及R66表示氫或適當(dāng)?shù)娜〈?，但R22、R33、R44、R55及R"的至少一個表示羧基，m表示1至15。15.前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤的治療劑和/或預(yù)防劑，其含有權(quán)利要求14所述的化合物(II)或其藥學(xué)上可接受的鹽。16.權(quán)利要求14所述的式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療和/或預(yù)防17PHSD5型相關(guān)疾病的藥物中的用途。17.權(quán)利要求14所述的式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療和/或預(yù)防前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多嚢卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤的藥物中的用途。18.17PHSD5型相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防方法，其包括對患者給予有效量的權(quán)利要求14所述的式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。19.前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多嚢卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤的治療和/或預(yù)防方法，其包括對患者給予有效量的權(quán)利要求14所述的式(II)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。20.nPHSD5型的抑制劑，其含有權(quán)利要求14所述化合物(II)或其藥學(xué)上可接受的鹽。21.—種商業(yè)包裝，其包含含有權(quán)利要求H所述化合物(II)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以及化合物(II)或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于或應(yīng)當(dāng)用于治療和/或預(yù)防以下疾病的記栽前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤。22.式(IH)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，化41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式(III)中，A表示低級亞烷基、低級亞蹄基、-O-低級亞烷基、低級亞烷基-O-或鍵，這里，各基團(tuán)可被芳基取代，[化42]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>表示芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，Ra相同或不同，表示氫、低級烷基、卣素、氰基、低級烯基、由素取代的低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、囟素取代的低級烷基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基低級烷基、?；?O-、?；㈦s芳基低級烷基-O-、低級烷基硫代、低級烷基磺跣基、氧代、硝基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、酰氨基、芳氨基，這里，Ra中的上述各芳基、雜芳基和芳基-O-、雜芳基-O-、雜芳基低級烷基-O-、芳基低級烷基、芳氨基中的芳基、雜芳基部分可被低級烷基、低級烷基-O-、卣素、卣素取代的低級烷基所取代，R2至R6表示氫或適當(dāng)?shù)娜〈?，但R2至R6的至少一個表示羧基，R3至R6相互鄰接的任意2個基團(tuán)可相結(jié)合形成低級亞烷基二氧基，ii表示1至15，但是，R2為羧基，R3、R4、R5及R6為氫，[化43]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>為l-萘基，A為鍵，n為l時，Ra為除4-甲氧基以外的基團(tuán)；R2為羧基，R3、R4、RS及R6為氫，[化44為苯基，A為鍵，n為l時，Ra為除氫、4-甲基以外的基團(tuán)，n為2時，兩個Ra的組合從除4-甲基和3-硝基的組合或3-甲氧基和4-甲氧基的組合之外的基團(tuán)的組合中進(jìn)行選擇；R3為羧基，R2、R4、R5及R6為氫，化45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>為苯基，A為鍵，n為l時，Ra為除4-甲基以外的基團(tuán)；R4為羧基，R2、R5及R6為氫，R3為2-溴苯基，[化46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>為2-漆吩基，A為鍵，n為l時，Ra為除氫以外的基團(tuán)；R4為羧基，R2、R3、R5及R6為氫，[化47J<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>為苯基，A為鍵，n為l時，Ra為除氫以外的基團(tuán)；R"為羧基，R3、R5及l(fā)^為氫，W為3-曱氧基羰基-3-羥基丙烯?；?，I化48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>為苯基，A為鍵，n為l時，Ra為除氫以外的基團(tuán)；W為羧基，R3、RS及1^為氫，W為3-羧基-3-羥基丙烯?；?，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>為苯基，A為鍵，n為l時，Ra為除氫以外的基團(tuán)；W為羧基，R3、RS及I^為氫，W為乙?；琜化50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>為苯基，A為鍵，n為l時，Ra為除氫以外的基團(tuán)；R5為羧基，R2為曱基，R3、R4及R6為氫，[化51!<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>為苯基，A為鍵，n為l時，Ra為除4-曱基以外的基團(tuán)；R5為羧基，R2、R3、R4及R6為氫，[化52]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>為8-全啉基，A為鍵，n為l時，Ra為除氫以外的基團(tuán)。23.權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為可被苯基取代的低級亞烷基、可被苯基取代的低級亞烷基-O-、低級亞烯基或鍵，|化53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>表示苯基、萘基、苯并噻唑基、二苯并[b，dl呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、異喹啉基、環(huán)丙基、環(huán)己基或3，4-二氫-2H-l，4-苯并噁嗪基，Ra相同或不同，表示氫、低級烷基、卣素、氰基、低級烯基、卣代低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、由代低級烷基-O-、苯基、噁二唑基、苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基、吡咯烷基磺?；?、噻唑基低級烷基-o-、低級烷基磺?；⑾趸蚨图壨榛被?，這里，上述各苯基及噁二唑基和、苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基、以及噻唑基低級烷基-o-中的苯基、吡啶基及噻唑基部分可被低級烷基、低級烷基-o-或卣素取代，112至116表示氫、低級烷基、低級烷基-o-、千氧基、羥基、鹵素、鹵代低級烷基、羧基，或者113至116的相互鄰接的任意2個基團(tuán)相結(jié)合形成的低級亞烷基二氧基，但W至I^的至少一個表示羧基，n表示1至3。24.權(quán)利要求23所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，112或115中的任一個為羧基。25.權(quán)利要求24所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為低級亞烯基或鍵，[化54]表示苯基、萘基、吡啶基或異喹啉基，R2表示羧基，Ra相同或不同，表示氫、低級烷基、卣素、氰基、卣代低級烷基、低級烷基-O-、卣代低級烷基-O-、或低級烷基磺酰基，113至116表示氫、低級烷基、低級烷基-O-、芐氧基、羥基、鹵素、鹵代低級烷基、或者相互鄰接的任意2個基團(tuán)相結(jié)合形成的低級亞烷基二氧基。26.權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為鍵，[化55]表示苯基，Ra相同或不同，表示氫或鹵素，W至I^表示氫、低級烷基、低級烷基-O-或鹵素，27.權(quán)利要求26所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為l-(4-溴苯基)磺?；鵯-lH-吲哚-3-羧酸、4-甲氧基-l-(苯磺?；?-lH-吲哚-3-羧酸、5_甲基-1-(苯磺?；?-111-丐|咪-3-羧酸、5-氟-1-(苯磺?；?-111-吲哚-3-羧酸、7_氟-1-(苯磺?；?-1H-吲哚-;j-羧酸、卜[(4-溴苯基)磺酰基l-7-氯-lH-吲哚-3-羧酸、7-氯-l-(苯磺酰基)-lH-吲哚-3-羧酸、或者5-氯-l-(苯磺酰基)-111-1*引哚-3-羧酸。28.權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A表示低級亞烷基、-O-低級亞烷基、低級亞烷基-O-或鍵，這里，各基團(tuán)可被芳基取代，[化56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>表示芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，Ra相同或不同，表示氫、低級烷基、卣素、氰基、低級烯基、鹵素取代的低級烷基、低級烷基-O-、氰基低級烷基-O-、卣素取代的低級烷基-O-、芳基、雜芳基、芳基-O-、雜芳基-O-、芳基低級烷基、?；?O-、?；?、雜芳基低級烷基-O-、低級烷基硫代、氧代、硝基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、酰氨基、芳氨基，這里，Ra中的上述各芳基、雜芳基和芳基-O-、雜芳基-O-、雜芳基低級烷基-O-、芳基低級烷基、芳氨基中的芳基、雜芳基部分可被低級烷基、低級烷基-O-、卣素、由素取代的低級烷基所取代，W至W表示氫或適當(dāng)?shù)娜〈?，?12至116的至少一個表示羧基，n表示1至15。29.權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為鍵，l化57J<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>表示苯基或萘基，Ra相同或不同，表示氫、低級烷基、由素、氰基、面代低級烷基、低級烷基-O-、卣代低級烷基-O-、或低級烷基磺酰基，W表示羧基，R"及1^至I^表示氫、低級烷基、低級烷基-O-、芐氧基、羥基、卣素或卣代低級烷基。30.權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為鍵，[化58表示苯基或萘基，Ra相岡或不同，表示氫、低級烷基、鹵素、氰基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、卣代低級烷基-O-、或低級烷基磺酰基，R"表示羧基，112至113及115至116表示氫、低級烷基、低級烷基-O-、千氧基、羥基、卣素或囟代低級烷基。31.權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為鍵，[化59J表示苯基或萘基，Ra相同或不同，表示氫、低級烷基、鹵素、氰基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、面代低級烷基-O-、或低級烷基磺?；?，RS表示羧基，112至114及116表示氫、低級烷基、低級烷基-O-、芐氧基、羥基、面素或由代低級烷基。32.權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為鍵，[化60表示苯基或萘基，'Ra相同或不同，表示氫、低級烷基、鹵素、氰基、鹵代低級烷基、低級烷基-O-、卣代低級烷基-O-、或低級烷基磺?；?，W表示羧基，!^至RS表示氫、低級烷基、低級烷基-O-、千氧基、羥基、自素或卣代低級烷基。33.藥物組合物，其含有權(quán)利要求22所迷的式(IH)表示的化合物。34.17PHSD5型相關(guān)疾病的治療劑和/或預(yù)防劑，其含有權(quán)利要求22所述的式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。35.前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤的治療劑和/或預(yù)防劑，其含有權(quán)利要求22所述的式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。36.權(quán)利要求22所述的式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療和/或預(yù)防17PHSD5型相關(guān)疾病的藥物中的用途。37.權(quán)利要求22所述的式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療和/或預(yù)防前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多嚢卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤的藥物中的用途。38.17PHSD5型相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防方法，其包括對患者給予有效量的權(quán)利要求22所述的式(III)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。39.前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤的治療和/或預(yù)防方法，其包括對患者給予有效量的權(quán)利要求22所述的式UII)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。40.17PHSD5型的抑制劑，其含有權(quán)利要求22所述的化合物(III)或其藥學(xué)上可接受的鹽。41.一種商業(yè)包裝，其包含含有權(quán)利要求22所述的化合物(III)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以及化合物(III)或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于或應(yīng)當(dāng)用于治療和/或預(yù)防以下疾病的記栽前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌或平滑肌瘤。全文摘要本發(fā)明提供一種基于17βHSD5型的選擇性抑制作用的、前列腺癌、前列腺肥大、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、禿頭癥、脫毛癥、性早熟癥、腎上腺肥大、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜異位癥或平滑肌瘤等全新且優(yōu)良的治療和/或預(yù)防方法。發(fā)現(xiàn)吲哚環(huán)的碳原子被羧基、羧基取代的低級烷基或羧基取代的低級烯基取代的N-磺酰基吲哚衍生物具有強(qiáng)烈的17βHSD5型選擇性抑制活性，并且能成為不會產(chǎn)生由睪酮減少引起的副作用的前列腺肥大癥和前列腺癌等17βHSD5型相關(guān)疾病的治療劑和/或預(yù)防劑，從而完成本發(fā)明。文檔編號A61K31/427GK101395134SQ20078000721公開日2009年3月25日申請日期2007年3月1日優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日發(fā)明者古谷崇,天野靖士,山口智彥,平野祐明,掛札昭夫,新美達(dá)也,神川晃雄,近藤裕,遠(yuǎn)城健太郎,鈴村謙一申請人:安斯泰來制藥有限公司