專利名稱：：1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1...的制作方法l，-(1-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1H-吡唑-3，-O-卩-D-吡喃葡糖苷的晶型，其制備方法及其在制備藥物中的用途本發(fā)明涉及r-(l-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-0-(3-D-吡喃葡糖苷的晶型、藥物組合物及該晶型在治療性治療或預(yù)防中的用途。此外，本發(fā)明也涉及制備該晶型的方法。式I化合物1，-(1-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1&吡唑-3，-0-卩-D-p比喃葡糖苦<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(在下文中將其稱為"式I化合物")描述于歐洲專利申請(qǐng)案EP1338603A中，且其對(duì)鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT(sodiumdependentglucosecotransporterSGLT),尤其SGLT2具有有價(jià)值的抑制作用。其中所述的式I化合物的制備方法并不產(chǎn)生晶型。一定的藥物活性當(dāng)然為藥物活性劑在經(jīng)批準(zhǔn)成為上市藥物之前要滿足的基本先決條件。然而，藥物活性劑還必須符合多種其它要求。這些要求基于與活性物質(zhì)本身的性質(zhì)有關(guān)的多種參數(shù)。非限制性地，這些參數(shù)的實(shí)例為活性劑在多種環(huán)境條件下的穩(wěn)定性、其在藥物制劑制造期間的穩(wěn)定性及活性劑在最終藥物組合物中的穩(wěn)定性。用于制備藥物組合物的藥物活性物質(zhì)應(yīng)盡可能地純且必須保證其在多種環(huán)境條件下的長期儲(chǔ)存穩(wěn)定性。這對(duì)于防止使用除了實(shí)際活性物質(zhì)之外還含有(例如)其分解產(chǎn)物的藥物組合物為重要的。在這些情形下，藥物中活性物質(zhì)的含量可少于所述的含量。尤其當(dāng)藥物必須以低劑量給予時(shí)，藥物在制劑中的均勻分布為關(guān)鍵因素。為了確保均勻分布，可(例如)通過研磨將活性物質(zhì)的粒徑減小至合適水
背景技術(shù)：
：平。因?yàn)楸仨毐M可能避免作為研磨(或微粉化)副作用的藥物活性物質(zhì)的分解(盡管在該過程中要求苛刻的條件)，所以活性物質(zhì)應(yīng)在研磨過程中自始至終高度穩(wěn)定是重要的。僅當(dāng)活性物質(zhì)在研磨過程中足夠穩(wěn)定時(shí)，才有可能以可重現(xiàn)方式制造總是含有特定量的活性物質(zhì)的均勻藥物制劑。在制備所需的藥物制劑的研磨過程中可能出現(xiàn)的另一問題為由此過程帶入了能量以及對(duì)晶體表面的應(yīng)力。此問題可在某些情形下導(dǎo)致多晶型變化、無定形化或晶格變化。因?yàn)樗幬镏苿┑乃幬镄再|(zhì)要求活性物質(zhì)應(yīng)一直具有同一晶型，所以從此觀點(diǎn)出發(fā)對(duì)結(jié)晶活性物質(zhì)的穩(wěn)定性及性質(zhì)有嚴(yán)格要求。對(duì)于確定具體藥物的存放期而言，藥物組合物中藥物活性物質(zhì)的穩(wěn)定性也很重要；存放期為可給予藥物而無任何風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間長短。因此，上述藥物組合物中的藥物在各種儲(chǔ)存條件下的高穩(wěn)定性對(duì)于患者及制造商而言均為額外優(yōu)點(diǎn)。由于吸水引起重量增加，所以吸收水分會(huì)降低藥物活性物質(zhì)的含量。易于吸水的藥物組合物在存儲(chǔ)期間必須隔離水分，如通過加入適當(dāng)?shù)母稍飫┗蛲ㄟ^在隔離水分的環(huán)境中保存藥物。因此，藥物活性物質(zhì)優(yōu)選地應(yīng)僅輕微吸濕。此外，明確的晶型的可用性允許通過重結(jié)晶來純化藥物物質(zhì)。除了上文指出的要求之外，一般認(rèn)為能夠改善藥物組合物的物理及化學(xué)穩(wěn)定性的固態(tài)藥物組合物的任何變化均會(huì)產(chǎn)生優(yōu)于同一藥物較不穩(wěn)定形式的顯著優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明的目標(biāo)為提供滿足如上文所述對(duì)于藥物活性物質(zhì)的重要要求的式I化合物的新的穩(wěn)定的晶型。發(fā)明目的在第一方面中，本發(fā)明涉及式I化合物的晶型。在第二方面中，本發(fā)明涉及式I化合物的晶型，其具有包含位于5.35、10.76及16.20度26(士0.1度29)處的峰的X射線粉末衍射圖，其中該X射線粉末衍射圖使用CuKa,輻射獲得。在第三方面中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中至少50%該物質(zhì)以如上下文所定義的晶型的形式存在。在第四方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物或藥物，其包含如上下文所定義的晶型。在第五方面中，本發(fā)明涉及如上文或下文所定義的晶型在制備用于抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2的藥物組合物中的用途。在第六方面中，本發(fā)明涉及如上文或下文所定義的晶型在制備適于治療或預(yù)防可通過抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT，優(yōu)選地為SGLT2而影響的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及如上文或下文所定義的晶型在制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩進(jìn)程、延遲或治療下述代謝病癥的藥物組合物中的用途，該代謝病癥選自l型糖尿病，2型糖尿病，葡萄糖耐量降低，高血糖癥，餐后高血糖癥，超重，肥胖，包括I級(jí)肥胖，II級(jí)肥胖，III級(jí)肥胖，內(nèi)臟性肥胖和腹部肥胖，和代謝綜合征。在另一方面中，本發(fā)明涉及如上文或下文所定義的晶型在制備用于在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及如上文或下文所定義的晶型在制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩進(jìn)程、延遲或治療下述病癥或病癥的藥物組合物中的用途，該病癥或病癥選自由糖尿病并發(fā)癥如白內(nèi)障及微血管和大血管疾，如腎病，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病，組織缺血，動(dòng)脈石更化，心月幾梗塞，中風(fēng)和周圍動(dòng)脈阻塞性疾病。在另一方面中，本發(fā)明涉及如上文或下文所定義的晶型在制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩(slowing)、延遲(delaying)或逆轉(zhuǎn)從葡萄糖耐量降低、胰島素耐受性和/或從代謝綜合征轉(zhuǎn)化為2型糖尿病的進(jìn)程的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及如上文或下文所定義的晶型在制備用于在有此需要的患者中減輕體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重減輕的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及如上文或下文所定義的晶型在制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺p細(xì)胞退化和/或胰腺卩細(xì)胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺(3細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及如上文或下文所定義的晶型在制備用于在有此需要的患者中維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素耐受性的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及如上文或下文所定義的晶型在制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療歸因于肝脂肪異常積聚的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。在另一方面中，本發(fā)明涉及用于制備如上下文所定義的晶型的方法，該方法包含以下步驟(a)將式I化合物溶于溶劑或溶劑混合物中，形成溶液，優(yōu)選地為飽和的、接近飽和的或過飽和的溶液，優(yōu)選地條件為該式I化合物的起始原料和/或該溶劑或溶劑混合物含有每摩爾式I化合物至少0.5摩爾量的H20;(b)優(yōu)選地，在冷卻下儲(chǔ)存溶液以使晶型從溶液中沉淀，且因此得到混懸液；(c)從混懸液中分離沉淀物；及(d)干燥沉淀物，任選直至已除去過量的所述溶劑或溶劑混合物。根據(jù)以下發(fā)明的詳細(xì)描述及實(shí)施例，本發(fā)明的其他方面對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員為顯而易見的。圖1表示本發(fā)明的晶型的X射線粉末衍射圖。圖2表示通過DSC對(duì)晶型的熔點(diǎn)進(jìn)行熱分析及測(cè)定，和通過TG對(duì)晶型的失重進(jìn)行熱分析及測(cè)定。發(fā)明詳述令人驚奇地發(fā)現(xiàn)存在滿足上文所述的重要要求的式I化合物的晶型。此外，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的晶型滿足上文所述的嚴(yán)格要求且因此解決了本發(fā)明基于的問題。因此，本發(fā)明涉及式I化合物的晶型。該晶型可借助于其特征X射線粉末衍射(XRPD)圖來鑒定并與其他晶型區(qū)分。該晶型的特征為包含位于5.35、10.76及16.20度20(±0.1度2e)處的峰的X射線粉末衍射圖，其中該X射線粉末衍射圖使用CuKal輻射獲得。具體地，該X射線粉末衍射圖包含位于5,35、9.31、10.76、16.20及19.81度20(土0.1度20)處的峰，其中該X射線粉末衍射圖使用CuKa,輻射獲得。具體地，該X射線粉末衍射圖包含位于5.35、9.31、10.76、14.27、16.20、18,25、19.81及23.27度29(士0.1度2e)處的峰，其中該X射線粉末衍射圖使用CuKoa輻射獲得。更具體地，該晶型的特征為使用CuK。j輻射獲得的X射線粉末衍射圖，其包含位于如表1中所含的度數(shù)20(±0.1度20)處的峰。表1:該晶型的X射線粉末衍射圖(僅列出以26表示的最高30。的峰):<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>甚至更具體地，該晶型的特征為使用CuK^輻射獲得的X射線粉末衍射圖，其包含位于如圖i中所示的度數(shù)2e(士o.1度2e)處的峰。此外，式I化合物的晶型的特征為約109°C士7。C的熔點(diǎn)(通過DSC所測(cè)定；在起始溫度下評(píng)估；加熱速率10K/分鐘)。圖2表示所獲得的DSC曲線。在潮濕環(huán)境中，尤其在相對(duì)濕度>30%時(shí)，式I化合物的晶型根據(jù)熱重(TG)顯示出失重(最高達(dá)到約IO(TC的熔點(diǎn))。所觀察到的失重表示該晶型含有可通過吸附而結(jié)合和/或可為晶格部分的水，即晶型可作為結(jié)晶水合物存在。視相對(duì)濕度而定，晶型中的水含量在0至10重量％,尤其0.1至8重量％及0.1至6.5重量％范圍內(nèi)。在30至50%的相對(duì)濕度下(優(yōu)選地在約20。C下)，水含量通常在0.5至4重量％的范圍內(nèi)。水含量可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如通過熱重或通過KarlFischer滴定)來測(cè)定。圖2中的虛線表示在約30至50%的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的樣品的水失重為1.9至2.9%。在如圖2中所示的DSC圖中，約40至IO(TC的固體DSC曲線的吸熱峰也表示水損失。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，使用配備位置敏感檢測(cè)器(OED)及Cu陽極(作為X射線源)的傳輸模式STOE-STADIP衍射儀來記錄X射線粉末衍射圖(CuKa,輻射，X=1.54060A，40kV，40mA)。在上表1中，值"20[叩，表示以度表示的衍射角且值"d[A]"表示晶格面之間以A表示的特定距離。圖1中所示的強(qiáng)度以cps(每秒計(jì)數(shù))為單位給出。為了顧及實(shí)驗(yàn)誤差，考慮到應(yīng)使上述2e值精確至士o.1度2e，尤其為±0.05度29。即，當(dāng)評(píng)估式I化合物的給定晶體樣品是否為本發(fā)明的晶型時(shí)，若經(jīng)實(shí)驗(yàn)所觀察到的樣品2e值在上述特征值的士o.i度2e內(nèi)，尤其若其在上述特征值的±0.05度20內(nèi)，則應(yīng)認(rèn)為其與上述特征值相同。使用DSC821(MettlerToledo),通過DSC(差示掃描量熱法)測(cè)定熔點(diǎn)。使用TGA851(MettlerToledo),通過熱重(TG)測(cè)定失重。本發(fā)明的另一方面涉及用于制備如上下文所定義的式I化合物的晶型的方法，該方法包含以下步驟(a)將式I化合物溶于溶劑或溶劑混合物中，形成溶液，優(yōu)選地為飽和的、接近飽和的或過飽和的溶液，其條件為該式I化合物和/或該溶劑或溶劑混合物含有每摩爾式I化合物至少0.5摩爾量的H20;(b)儲(chǔ)存溶液以使晶型從溶液中沉淀，且因此得到混懸液；(c)自混懸液中分離沉淀物；及(d)干燥沉淀物，任選直至已除去過量的所述溶劑或溶劑混合物。術(shù)語"飽和的"或"接近飽和的"或"過飽和的"涉及，如步驟(a)中所用的式I化合物的起始原料。例如，對(duì)于式I化合物的起始原料飽和的或接近飽和的溶液對(duì)于其晶型可為過飽和的。合適的溶劑優(yōu)選地選自Q-4烷醇、可被Cw烷基取代的Q—6環(huán)醚、C4.8酯、Cu酮、乙腈、兩種或兩種以上這些溶劑的混合物和一種或多種這些溶劑與水的混合物。優(yōu)選的溶劑是選自曱醇、乙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃(THF)、2-曱基四氫呋喃、1,4-二^烷、乙酸丁酯、曱基異丁基酮(2-曱基-2-戊酮)、乙腈、兩種或兩種以上這些溶劑的混合物及一種或多種這些溶劑與水的混合物。尤其優(yōu)選的溶劑是選自乙醇、l-丁醇、四氫呋喃、2-曱基四氬呋喃、乙酸正丁酯、曱基異丁基酮及一種或多種這些溶劑與水的混合物。水本身也可用作步驟(a)中的唯一溶劑。優(yōu)選地應(yīng)選擇溶劑或溶劑混合物的量以獲得飽和的或接近飽和的溶液。在將四氫呋喃作為溶劑的情形下，四氫呋喃的量優(yōu)選地在每摩爾式I化合物約0.1L至1L四氫呋喃的范圍內(nèi)；甚至更優(yōu)選地在約0.2至0.8L范圍內(nèi)；最優(yōu)選為每摩爾式I化合物約0.25至0.6L。在將正丁醇作為溶劑的情形下，1-丁醇的量優(yōu)選地在每摩爾式I化合物約0.5L至10L正丁醇的范圍內(nèi)；甚至更優(yōu)選地在每摩爾式I化合物約1至6L范圍內(nèi)。式I化合物的起始原料和/或溶劑及溶劑混合物優(yōu)選地含有每摩爾式I化合物至少0.5摩爾量的H20;尤其為每摩爾式I化合物至少0.5至0.7摩爾量的水。優(yōu)選地，水的量在每摩爾式I化合物約0.5至IO.O摩爾水的范圍內(nèi)；甚至更優(yōu)選地在每摩爾式I化合物約1至8摩爾水的范圍內(nèi)；最優(yōu)選地在每摩爾式I化合物約2至6摩爾水的范圍內(nèi)，例如約4摩爾水。這意謂著式I化合物(作為起始原料)或所述溶劑或溶劑混合物，或式I化合物連同該溶劑或溶劑混合物含有上述的水量。例如，若步驟(a)中式I化合物的起始原料含有上述的足量的水，則溶劑的水含量不是強(qiáng)制性的。優(yōu)選地，將溶劑或溶劑混合物(除了水之外)添加至式I化合物中(或反之亦然)以產(chǎn)生溶液，接著添加一定量的水。溶劑或溶劑混合物中水的量有利地為溶劑或溶劑混合物的至少0.4重量％,更優(yōu)選為溶劑或溶劑混合物的至少0.7重量％。根據(jù)優(yōu)選地實(shí)施例，水的量在溶劑或溶劑混合物的0.7至0.9重量％范圍內(nèi)。優(yōu)選地，在約室溫(約2(TC)下或在約高達(dá)所用溶劑或溶劑混合的沸點(diǎn)的高溫下進(jìn)行步驟(a)。優(yōu)選的溫度范圍在約35。C至IOO'C,甚至更優(yōu)選為約45。C至8(TC。在步驟(b)中，將溶液儲(chǔ)存足夠時(shí)間以獲得沉淀物。步驟(b)中溶液的溫度優(yōu)選地約與步驟(a)中的溫度相同或低于步驟(a)的溫度。在儲(chǔ)存期間，含有式I化合物的溶液的溫度優(yōu)選地降低，優(yōu)選地降至在-10。C至25。C的范圍內(nèi)或更低，甚至更優(yōu)選地在-5至15。C范圍內(nèi)的溫度。步驟(b)可在攪拌下進(jìn)行，也可在無攪拌下進(jìn)行。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，在步驟(b)中通過改變時(shí)間長短及溫度差異可控制所得晶體的大小、形狀及品質(zhì)。此外，可通過本領(lǐng)域中已知的方法來誘導(dǎo)結(jié)晶，例如通過機(jī)械方式來誘發(fā)結(jié)晶，如用(例如)玻璃棒刮擦或摩擦反應(yīng)容器的接觸表面。任選地，可用晶種接種飽和的或過飽和的溶液。為了降低式I化合物在溶液中的溶解度,可在步驟(a)和/或步驟(b)中，優(yōu)選地在步驟(a)期間或在步驟(b)開始時(shí)添加一種或多種反溶劑(antisolvent)。合適的反溶劑可選自醚、烷烴、環(huán)烷烴及其混合物，尤其為(:4.6脂族醚、(:6.8烷烴、C6.8環(huán)烷烴及其混合物。反溶劑或不良溶劑(non-solvent)的實(shí)例為二異丙基醚、叔丁基曱基醚(TBME)、環(huán)己烷、曱基環(huán)己烷、己烷、庚烷、辛烷及其混合物，優(yōu)選地為正庚烷或叔丁基曱基醚(TBME)。優(yōu)選地應(yīng)選擇反溶劑的量以獲得過飽和的或接近過飽和的溶液。在將TBME作為反溶劑的情形下，TBME的量優(yōu)選地在每升溶劑約2L至20L的TBME的范圍內(nèi)(尤其在THF作為溶劑時(shí))；甚至更優(yōu)選地在約4至15L范圍內(nèi)；最優(yōu)選為每升溶劑約5至IOL(尤其在THF作為溶劑時(shí))。在將正庚烷作為反溶劑的情形下，正庚烷的量優(yōu)選地在每升溶劑約0.5L至15L正庚烷的范圍內(nèi)(尤其在l-丁醇作為溶劑時(shí))；甚至更優(yōu)選地在約1至IOL范圍內(nèi)；最優(yōu)選為每升溶劑約2至6L(尤其在l-丁醇作為溶劑時(shí))。在步驟(c)中，可通過已知方法(例如過濾、抽濾、傾析或離心)從沉淀物中除去溶劑。在步驟(d)中，任選通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從沉淀物中除去過量溶劑，例如通過降低溶劑分壓(優(yōu)選地在真空中)和/或通過自室溫(約20。C)以上，優(yōu)選地在低于70。C，甚至更優(yōu)選地低于50。C的溫度范圍內(nèi)加熱來除去溶劑，例如約35與50'C之間。在高溫下(例如在約30。C或30。C以上的溫度下)執(zhí)行干燥過程期間，晶型中至少一些量的結(jié)合(例如通過吸附)水分也會(huì)被除去。此過程為可逆的。在正常條件下，例如在室溫(約20。C)及30至60%相對(duì)濕度下、優(yōu)選地在潮濕環(huán)境中(例如在等于或大于80%的相對(duì)濕度下)儲(chǔ)存物質(zhì)會(huì)再次得到較高的水含量。式I化合物可通過歐洲專利申請(qǐng)案EP1338603A中特定和/或一般描述或引用的方法來合成。此外，式I化合物的生物學(xué)性質(zhì)可如該歐洲專利申請(qǐng)案中所描述進(jìn)行研究。本發(fā)明晶型優(yōu)選地是以基本上純形式(即基本上無式I化合物的其他晶型)用作藥物活性物質(zhì)。然而，本發(fā)明也包含本發(fā)明晶型與另外一種或多種晶型形成混合物。若藥物活性物質(zhì)為晶型的混合物，則優(yōu)選地該物質(zhì)包含至少50%如本文所述的晶型。鑒于抑制SGLT活性的能力，本發(fā)明晶型適于制備用于治療和/或預(yù)防性治療可受SGLT活性、尤其為SGLT-2活性的抑制影響的所有病癥或疾病(例如，用于治療和/或預(yù)防性治療一種或多種代謝病癥)的藥物組合物。因此，本發(fā)明晶型尤其適于制備在有此需要的患者中預(yù)防、減緩進(jìn)程、延遲或治療選自以下代謝病癥的藥物組合物l型糖尿病，2型糖尿病，葡萄糖耐量降低，高血糖癥，餐后高血糖癥，超重，肥胖，包括I級(jí)肥胖，II級(jí)肥胖，III級(jí)肥胖，內(nèi)臟性肥胖和腹部肥胖，和代謝綜合征。此外，本發(fā)明晶型尤其適于制備在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的藥物組合物。因?yàn)橥ㄟ^使用本發(fā)明的晶型可在有此需要的患者中獲得血糖控制的改善，所以同樣可治療與血糖含量增加相關(guān)或由其導(dǎo)致的病癥和/或疾病。因此，本發(fā)明的晶型尤其適于制備在有此需要的患者中預(yù)防、減緩進(jìn)程、延遲或治療下述病癥或病癥的藥物組合物，該病癥或病癥選自津唐尿病并發(fā)癥如白內(nèi)障及微血管疾病和大血管疾病，如腎病，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病，組織缺血，動(dòng)脈硬化，心肌梗塞，中風(fēng)和周圍動(dòng)脈阻塞性疾病。術(shù)語"組織缺血"尤其包含糖尿病性巨血管病變、糖尿病性微血管病變、受損傷口愈合及糖尿病性潰瘍。本發(fā)明的晶型也可具有關(guān)于與葡萄糖耐量降低、胰島素耐受性和/或代謝綜合征相關(guān)的疾病或病癥有價(jià)值的疾病緩解性質(zhì)。因此，在另一方面中，本發(fā)明的晶型尤其適于制備在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)從葡萄糖耐量降低、胰島素耐受性和/或從代謝綜合征轉(zhuǎn)化為2型糖尿病的進(jìn)程的藥物組合物。通過給藥本發(fā)明的藥物組合物，使得過量血糖含量無法轉(zhuǎn)化成不可溶的儲(chǔ)存形式(如脂肪)，而經(jīng)患者的尿液排泄。因此，結(jié)果為無體重增加或甚至體重減輕。因此，根據(jù)本發(fā)明的晶型亦尤其適于制備用于在有此需要的患者中減輕體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重減輕的藥物組合物。本發(fā)明的晶型的藥理學(xué)作用與胰島素?zé)o關(guān)。因此，有可能改善血糖控制，而在對(duì)胰腺(3細(xì)胞無額外壓力。通過給藥本發(fā)明的藥物組合物，可延遲或預(yù)防p細(xì)胞退化及(3細(xì)胞功能衰退，諸如胰腺(3細(xì)胞凋亡或壞死。此外，可改善或恢復(fù)胰腺細(xì)胞功能且增加胰腺p細(xì)胞的數(shù)目及大小。表明由高血糖癥擾亂的胰腺(3細(xì)胞的分化狀況及增生可通過用本發(fā)明的藥物組合物治療而正?；?。因此，本發(fā)明的晶型尤其適于制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺P細(xì)胞退化和/或胰腺(3細(xì)胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺p細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的藥物組合物。因此，本發(fā)明的晶型尤其適于制備用于在有此需要的患者中維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素耐受性的藥物纟且合物。通過給藥本發(fā)明的晶型可減輕或抑制肝臟中脂肪的異常積聚。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療歸因于肝臟脂肪異常積聚的疾病或病癥的方法，其特征在于給藥本發(fā)明的藥物組合物。歸因于肝臟脂肪異常積聚的疾病或病癥尤其是選自一般脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肝炎(NASH)、營養(yǎng)過度誘發(fā)的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發(fā)的脂肪肝或中毒性脂肪肝。具體地，本發(fā)明的晶型適于制備用于預(yù)防或治療糖尿病(尤其為l型及2型糖尿病)和/或糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物。當(dāng)本發(fā)明涉及需要治療或預(yù)防的患者時(shí)，其主要是指在人類中進(jìn)行治療及預(yù)防，但該晶型也可相應(yīng)地用于關(guān)于哺乳動(dòng)物的獸藥中。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包含本發(fā)明晶型的藥物組合物優(yōu)選地口服給藥。其他給藥形式也是可能的且在下文中描述。此外，本發(fā)明的治療和/或預(yù)防(在下文稱作治療)優(yōu)選地為單一療法，即在治療期間除了本發(fā)明的晶型以外未給予患者其他抗糖尿病藥物。如上文所述，通過給藥本發(fā)明的藥物組合物，使得過量血糖經(jīng)患者的尿液排泄，因此可導(dǎo)致無體重增加或甚至體重減輕。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防有利地適合于需要該治療或預(yù)防的那些患者或?qū)审w重增加的那些個(gè)體，其中需要該治療或預(yù)防的彼等患者經(jīng)診斷患有選自一種或多種選自下述的病癥超重、I級(jí)肥胖、II級(jí)肥胖、m級(jí)肥胖、內(nèi)臟性肥胖及腹部肥胖。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的晶型顯示出對(duì)于血糖控制的極佳功效，尤其對(duì)于空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白(HbAlc)降低。通過給藥本發(fā)明的藥物組合物，可實(shí)現(xiàn)優(yōu)選地等于或大于0.5%、甚至更優(yōu)選等于或大于1.0。/。的HbAlc降低，且尤其在1.0%至1.5%范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的方法有利地應(yīng)用于顯示以下病癥中的一種、二種或二種以上的那些患者(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于110mg/dL,尤其大于125mg/dL;(b)餐后血糖等于或大于M0mg/dL;(c)HbAlc值等于或大于6.5%，尤其等于大于8.0%。本發(fā)明還公開了本發(fā)明的藥物組合物在改善患有2型糖尿病或顯示糖尿病前期的第一信號(hào)的患者中血糖控制的用途。因此，本發(fā)明也包括糖尿病預(yù)防。因此，若一旦存在上述糖尿病前期信號(hào)的一種，則立即使用本發(fā)明的藥物組合物，從而可延遲或預(yù)防出現(xiàn)2型糖尿病發(fā)作。此外，本發(fā)明的藥物組合物尤其適于治療患有胰島素依賴的患者，即，用胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或包含胰島素或其衍生物或替代物的制劑治療或?qū)⒁委熁蛐枰闷渲委煹幕颊?。這些患者包括患有2型糖尿病的患者及患有1型糖尿病的患者?？砂l(fā)現(xiàn)通過使用本發(fā)明的藥物組合物，即使尤其在盡管用一種或多種抗糖尿病藥物治療(例如，盡管用二曱雙胍或磺胺脲類抗糖尿病藥的口服單一療法的最大耐受劑量治療)但仍具有不充分血糖控制的彼等患者也可實(shí)現(xiàn)血糖控制的改善。對(duì)于二曱雙胍的最大耐受劑量為(例如)850mg—天三次或其等效劑量。在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語"不充分血糖控制"指其中患者顯示高于6.5%、尤其高于8%的HbAlc值的病癥。因此，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，提供一種在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，所述患者經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低、胰島素耐受性、代謝綜合征和/或2型或l型糖尿病，該方法的特征為給藥包含本發(fā)明晶型的藥物組合物。發(fā)現(xiàn)通過給藥本發(fā)明的藥物組合物來降低血糖含量為非胰島素依賴性的。因此，本發(fā)明的晶型尤其適于治療經(jīng)診斷患有以下病癥中的一種或多種的患者-胰島素耐受性；-高胰島素血癥；-糖尿病前期；-2型糖尿病，尤其患有晚期2型糖尿病；-1型糖尿病。此外，本發(fā)明的藥物組合物尤其適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種以下病癥的患者(a)肥胖(包括I、II和/或III級(jí)肥胖)、內(nèi)臟性肥胖和/或腹部肥胖；(b)甘油三酯血液含量>150mg/dL;(c)HDL-膽固醇血液含量在女性患者體內(nèi)〈40mg/dL及在男性患者體內(nèi)<50mg/dL;(d)收縮血壓>130mmHg及舒張血壓>85mmHg;(e)空腹血糖含量>110mg/dL。認(rèn)為經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低、胰島素耐受性和/或代謝綜合征的患者遭受發(fā)展為心血管疾病(如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓栓塞事件)的風(fēng)險(xiǎn)增加。本發(fā)明的血糖控制可導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)降低。本發(fā)明的藥物組合物顯示出良好的安全狀況。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防有可能有益于禁忌用其他抗糖尿病藥物(例如二曱雙胍)治療和/或在治療劑量下無法耐受這些藥物的那些患者。尤其，本發(fā)明的治療或預(yù)防可能有益于對(duì)于一種或多種疾病顯示或具有增加的風(fēng)險(xiǎn)的那些患者腎功能不全或腎病、心臟病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸酸中毒的代謝情形和/或危險(xiǎn)，或處于懷孕或哺乳期中的女性患者。此外，可發(fā)現(xiàn)給藥本發(fā)明的藥物組合物不會(huì)引起低血糖風(fēng)險(xiǎn)或引起低風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防也可能有益于對(duì)于低血糖顯示或具有增加風(fēng)險(xiǎn)的那些患者。本發(fā)明的藥物組合物尤其適于長期治療或預(yù)防如上下文所述的疾病和/或病癥，尤其適于患有2型糖尿病患者的長期血糖控制。如上下文所用的術(shù)語"長期"表示在長于12周、優(yōu)選地長于25周、甚至優(yōu)選地長于1年的時(shí)期內(nèi)治療患者或向患者給藥。因此，本發(fā)明的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案提供了用于口服治療，優(yōu)選地口服單一治療的方法，該方法用于改善、尤其長期改善2型糖尿病患者、尤其為晚期2型糖尿病患者，尤其為另外診斷為患有超重、肥胖，包括I級(jí)、n級(jí)和/或m級(jí)肥胖、內(nèi)臟性肥胖和/或腹部肥胖的患者的血糖控制。應(yīng)了解，待給藥至患者且需用于本發(fā)明的治療或預(yù)防的本發(fā)明晶型的量將隨給藥途徑、需要治療或預(yù)防的病癥的性質(zhì)及嚴(yán)重性、患者年齡、體重及病癥、組合用藥而變化且將最終由護(hù)理醫(yī)師決定。然而，本發(fā)明的晶型一般應(yīng)以足以改善待治療患者的血糖控制的量包括在藥物組合物或劑型中。對(duì)于成年患者，根據(jù)如上下文所述的方法向患者給藥的藥物組合物優(yōu)選地包含每天lmg至1000mg,甚至更優(yōu)選地10至500mg，最優(yōu)選地50至500mg范圍內(nèi)的量的本發(fā)明晶型。上文所規(guī)定的量對(duì)于口服給藥而言為尤其優(yōu)選的。本發(fā)明的合適藥物組合物的實(shí)施例為包含200mg本發(fā)明晶型的口服的片劑。本發(fā)明藥物組合物的所需劑量可便利地每日一次以單一劑量呈現(xiàn)，或呈現(xiàn)為以適當(dāng)時(shí)間間隔給藥分開的劑量(例如每日分兩次、三次或三次以上)。對(duì)于口服給藥而言，藥物組合物應(yīng)有利地以固體形式配制。適當(dāng)時(shí)，這些制劑可便利地以分散劑量單位呈現(xiàn)且可通過藥學(xué)領(lǐng)域中已知的任何方法來制備。所有方法包括以下步驟將活性化合物加入到中細(xì)分的固體載體混合或使二者混合，接著視需要使產(chǎn)物形成所需的制劑。藥物組合物可以下列形式配制片劑、顆粒、細(xì)顆粒、粉末劑、膠嚢、小膠嚢、軟膠嚢、丸劑、無水糖漿、咀嚼片劑、錠劑、泡騰片劑、混懸劑、速溶片劑、口服快速分散的片劑等。藥物組合物優(yōu)選地包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體。這些載體優(yōu)選地為"可接受的"，意思為與制劑的其他成份相容且對(duì)其接受者無害。適于口服給藥的藥物組合物可便利地呈現(xiàn)為下列形式分散單元，如膠嚢(包括軟明膠膠嚢)、扁膠嚢或片劑，其各含有預(yù)定量的活性成份；粉末劑或顆粒；混懸劑或乳劑。用于口服給藥的片劑和膠嚢可含有常規(guī)賦形劑，如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或濕潤劑。片劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法包衣。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在上下文中，使用如下文中所定義的術(shù)語術(shù)語人類患者的"體重指數(shù)"或"BMI"被定義為以千克表示的體重除以以米表示的身高的平方，因此BMI具有單位kg/m2。術(shù)語"超重"被定義為其中個(gè)體具有大于25kg/m2及小于30kg/m2的BMI的病癥。術(shù)語"超重"與"肥胖前期"可替換使用。術(shù)語"肥胖"被定義為其中個(gè)體具有等于或大于30kg/m2的BMI的病癥。根據(jù)WHO定義，術(shù)語肥胖可如下分類術(shù)語"I級(jí)肥胖"為其中BMI等于或大于30kg/mM旦低于35kg/m2的病癥；術(shù)語"II級(jí)肥胖"為其中BMI等于或大于35kg/m2但低于40kg/m2的病癥；術(shù)語"III級(jí)肥胖，，為其中BMI等于或大于40kg/m2的病癥。術(shù)語"內(nèi)臟性肥胖"被定義為其中經(jīng)測(cè)量腰臀比在男性中大于或等于l.O及在女性中大于或等于0.8的病癥。其限定了胰島素耐受性及肥胖前期發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語"腹部肥胖"通常被定義為其中腰圍在男性中>40英寸或102cm及在女性中>35英寸或94cm的病癥。對(duì)于日本種族或日本患者，腹部肥胖可定義為腰圍在男性中>85cm及在女性中》90cm(例如，參見日本用于診斷代謝綜合征的調(diào)查委員會(huì))。術(shù)語"血糖正常，，被定義為其中受試者具有正常范圍內(nèi)(大于70mg/dL(3.89mmol/L)及小于110mg/dL(6.1lmmol/L))的空腹血糖濃度的病癥。詞"空腹"具有作為醫(yī)學(xué)術(shù)語的通常含義。術(shù)語"高血糖癥，，被定義為其中受試者具有高子正常范圍(大于110mg/dL(6.11mmol/L))的空腹血糖濃度的病癥。詞"空腹，，具有作為醫(yī)學(xué)術(shù)語的通常含義。術(shù)語"餐后高血糖癥，，被定義為其中受試者具有大于200mg/dL(11.11mmol/L)的2小時(shí)餐后血糖或血清葡萄糖濃度的病癥。術(shù)語"葡萄糖耐量降低，，或"IGT，，被定義為其中受試者具有大于110mg/dL及小于126mg/dL(7.00mmol/L)的空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度，或大于140mg/dL(7.78mmol/L)及小于200mg/dL(ll.llmmol/L)的2小時(shí)餐后血糖或血清葡萄糖濃度的病癥。術(shù)語葡萄糖耐量降低也適用于空腹葡萄糖異常的病癥。異常葡萄糖耐受性(即2小時(shí)餐后血糖或血清葡萄糖濃度)可以在禁食后服用75g葡萄糖以后2小時(shí)每dL血漿的葡萄糖毫克數(shù)表示的血糖含量測(cè)量。術(shù)語"高胰島素血癥，，被定義為其中血糖正?；虿徽５幕加幸葝u素耐受性的受試者(其中空腹或餐后血清或血漿胰島素濃度升高至超過正常濃度)，或未患有胰島素耐受性的瘦個(gè)體(腰督比<1.0(對(duì)于男性))或<0.8(對(duì)于女性))的病癥。術(shù)語"胰島素-敏感"、"胰島素耐受性-改善"或"胰島素耐受性-降低"為同義的且可替換使用。術(shù)語"胰島素耐受性，，被定義為其中需要超過對(duì)葡萄糖負(fù)荷正常反應(yīng)的循環(huán)胰島素含量以維持正常血糖狀態(tài)的狀態(tài)(FordES等人，JAMA.(2002)287..356-9)。用于測(cè)定胰島素耐受性的方法為正常血糖-高胰島素鉗測(cè)試。在組合胰島素-葡萄糖融合技術(shù)的范圍內(nèi)測(cè)定胰島素與葡萄糖之比。若葡萄糖吸收低于所研究的背景人群25個(gè)百分點(diǎn)，則認(rèn)為存在胰島素耐受性(WHO定義)。所謂的最小模型遠(yuǎn)不及鉗測(cè)試費(fèi)力，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐受性測(cè)試期間以固定的時(shí)間間隔測(cè)量血液中的胰島素及葡萄糖濃度且根據(jù)這些濃度來計(jì)算胰島素耐受性。在此方法中不可能區(qū)分肝與周邊胰島素耐受性。此外，胰島素耐受性、患有胰島素耐受性的患者對(duì)療法的反應(yīng)、胰島素敏感性及高胰島素血癥可通過評(píng)估"胰島素耐受性的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(HOMA-IR)"分值(胰島素耐受性的可靠指標(biāo))來量化(KatsukiA等人，DiabetesCare2001;24:362-5)。此外，參考用于測(cè)定胰島素敏感性的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologia1985,28:412-19)、完整胰島素原與胰島素之比(Forst等人，Diabetes2003，52(SuppU):AM9)的方法及正常血糖鉗研究。此外，可監(jiān)測(cè)作為胰島素敏感性的可能替代者的血漿脂聯(lián)素含量。用下式計(jì)算通過穩(wěn)態(tài)評(píng)估模型(HOMA)-IR分值所獲得的胰島素耐受性估計(jì)值(GalvinP等人，DiabetMed1992;9:921畫8):HOMA-IR-[空腹血清胰島素(pU/mL)]x[空腹血糖(mmol/L)/22.5]。通常，在日常臨床實(shí)踐中使用其他參數(shù)以評(píng)估胰島素耐受性。優(yōu)選地，使用(例如)患者的甘油三酯濃度，因?yàn)樵黾拥母视腿ズ颗c胰島素耐受性的存在顯著相關(guān)。具有發(fā)展為IGT或2型糖尿病的誘因的患者為患有高胰島素血癥血糖正常的彼那些患者且根據(jù)定義具有胰島素耐受性?；加幸葝u素耐受性的典型患者通常為超重或肥胖的。若可檢測(cè)到胰島素耐受性，則這是糖尿病前期存在的尤其強(qiáng)的指標(biāo)。因此，為了維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，一個(gè)人可能需要另一個(gè)人2-3倍的胰島素，而這不具有任何直接病理學(xué)意義。研究胰腺(3細(xì)胞功能的方法類似于關(guān)于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素耐受性的上述方法例如，可通過測(cè)定(3細(xì)胞功能的HOMA指數(shù)(Matthews等人,Diabetologia1985，28:412-19)、完整胰島素原與胰島素之比(Forst等人，Diabetes2003，52(Suppl.l):A459)、口服葡萄糖耐受性測(cè)試或進(jìn)餐耐受性測(cè)試后胰島素/C-肽分泌或通過利用高血糖鉗研究和/或頻繁采樣靜脈內(nèi)葡萄糖耐受性測(cè)試后最小模型(Stumvoll等人，EurJClinInvest2001，31:380-81)來測(cè)量卩細(xì)胞功能的改善。術(shù)語"糖尿病前期"為其中個(gè)體具有發(fā)展為2型糖尿病的傾向的病癥。糖尿病前期將葡萄糖耐量降低的定義擴(kuò)展至包括具有在高正常范圍內(nèi)>100mg/dL的空腹血糖(J.B.Meigs等人，Diabetes2003;52:1475-1484)及空腹高胰島素血癥(升高的血漿胰島素濃度)的個(gè)體。在由美國糖尿病協(xié)會(huì)(AmericanDiabetesAssciation)與國家糖尿病與消化疾病及腎病研究所(NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)共同發(fā)表的標(biāo)題為"ThePreventionorDelayofType2Diabetes"的立場(chǎng)聲明(PositionStatemen)中制定用于識(shí)別作為嚴(yán)重健康威脅的糖尿病前期的科學(xué)及醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(DiabetesCare2002;25:742-749)?？赡芑加幸葝u素耐受性的個(gè)體為具有兩種或兩種以上下述特征的那些個(gè)體l)超重或肥胖；2)高血壓；3)高脂血癥；4)與IGT或2型糖尿病診斷相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)第1級(jí)?？赏ㄟ^計(jì)算HOMA-IR分值在這些個(gè)體中確認(rèn)胰島素耐受性。為了達(dá)成本發(fā)明的目的，將胰島素耐受性定義為其中個(gè)體具有>4.0的HOMA-IR分值或高于如對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行葡萄糖及胰島素檢定所定義的正常上限的HOMA-IR分值的臨床病癥。術(shù)語"2型糖尿病"被定義為其中受試者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹血糖或血清葡萄糖濃度的病癥。測(cè)量血糖值為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)程序。若進(jìn)行葡萄糖耐受性測(cè)試，則糖尿病患者的血糖含量在空胃服用75g葡萄糖后2小時(shí)將超過每dL血漿200mg葡萄糖。在葡萄糖耐受性測(cè)試中，在所測(cè)試的患者空腹10-12小時(shí)后對(duì)其口服給藥75g葡萄糖且在服用葡萄糖之前，及服用葡萄糖后1和2小時(shí)立即記錄血糖含量。在健康受試者體內(nèi)，血糖含量在服用葡萄糖之前將為每dL血漿60至110mg，在服用葡萄糖后1小時(shí)將小于每dL200mg且在2小時(shí)后將小于每dL140mg。若2小時(shí)后該值為140至200mg，則視為異常葡萄糖耐受性。術(shù)語"晚期2型糖尿病"包括具有二次藥物失效、胰島素治療指征及發(fā)展為微血管及大血管并發(fā)癥(例如糖尿病性腎病、冠心病(CHD))的進(jìn)程的患者。術(shù)語"HbAlc"是指血紅蛋白B鏈的非酶糖化產(chǎn)物。其檢測(cè)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。在監(jiān)測(cè)糖尿病治療時(shí)，HbAlc值異常重要。因?yàn)槠洚a(chǎn)生基本上取決于血糖含量及紅血球壽命，所以HbAlc在"血糖記憶，，意義上反映先前4-6周的平均血糖含量。HbAlc值一直通過加強(qiáng)糖尿病治療適當(dāng)調(diào)節(jié)(即<樣本中總血紅蛋白的6.5%)的糖尿病患者顯著較好地受到保護(hù)以避免糖尿病性微血管病變。例如，單獨(dú)使用二曱雙胍對(duì)糖尿病患者實(shí)現(xiàn)約1.0-1.5%的HbAlc值的平均改善。此HbAlc值降低不足以在所有糖尿病患者種達(dá)到所希望的〈6.5。/。及優(yōu)選地〈6。/。HbAlc的目標(biāo)范圍。"代謝綜合征"，也稱為"綜合征X"(當(dāng)用于代謝病癥情形時(shí))、也稱為"代謝異常綜合征"，是一種以胰島素耐受性為主要特征的綜合征候群(LaaksonenDE等人，AmJEpidemiol2002;156:1070-7)。根據(jù)ATPIII/NCEP準(zhǔn)則(ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMA:JournaloftheAmericanMedicalAssociation(2001)285:2486-2497)，當(dāng)以下風(fēng)險(xiǎn)因素的三種或三種以上存在時(shí)，診斷為代謝綜合征1.腹部肥胖，其被定義為腰圍在男性中>40英寸或102cm及在女性中>35英寸或94cm;或?qū)τ谌毡痉N族或日本患者，定義為腰圍在男性中>85cm及在女性中>90cm;2.甘油三酯》150mg/dL;3.HDL-膽固醇在男性中<40mg/dL;4.血壓>130/85rnrnHg(SBP>130或DBP>85);5.空腹血糖>110mg/dL。NCEP定義已經(jīng)被承認(rèn)(LaaksonenDE等人，AmJEpidemiol.(2002)156:1070-7)。血液中的甘油三酯及HDL膽固醇也可通過醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)方法來測(cè)定且描述于(例如)ThomasL(編者):"LaborundDiagnose",TH-BooksVerlagsgesellschaftmbH，F(xiàn)rankfort/Main,2000中。根據(jù)常規(guī)使用的定義，若收縮血壓(SBP)超過140mmHg且舒張血壓(DBP)超過90mmHg，則診斷為高血壓。若患者患有明顯糖尿病，則目前推薦將收縮血壓降低至130mmHg以下的水平且將舒張血壓降低至80mmHg以下。術(shù)語"預(yù)防性治療"與"預(yù)防"可替換使用。以下合成實(shí)施例用于說明用于制備式I化合物及其晶型的方法。僅認(rèn)為其可能為實(shí)施例所述的方法，而不將本發(fā)明限制于其內(nèi)容。在前文及下文中，結(jié)構(gòu)式中羥基的H原子并未在每一情形下均明確地示出。在以單位"巴"表示壓力的情形下，通過使用1巴-0.1Mpa可將相應(yīng)的值轉(zhuǎn)化成SI單位。在以單位"psi"表示壓力的情形下，通過使用lpsi=6894.757Pa可將相應(yīng)的值轉(zhuǎn)化成SI單位。在上下文中使用以下縮寫:TBME叔丁基曱基醚；THF四氬呋喃。實(shí)-險(xiǎn)方法實(shí)施例1:合成1，-(1-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)-曱基]-5，-曱基-111-吡唑-3，-0-卩-0-吡喃葡糖苷(1)X.1VIII.1將巴豆酸乙酯(500ml;3.94mol)溶解于異丙醇(1.85L)中且將其加熱至50。C。在30分鐘內(nèi)添加肼水合物(215ml;4.34mol)，且將反應(yīng)混合物加熱至回流維持2小時(shí)。接著在減壓下濾出溶劑(約1L)。接著添加異丙醇(400ml)，且將反應(yīng)混合物冷卻至22°C。添加11.7N氫氯酸的乙醇溶液(375ml，3.94mol),且在約20至25°C下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，過濾且用異丙醇洗滌產(chǎn)物(3次，每次200ml);接著使其在45X:下干燥至恒重，得到無色晶體。質(zhì)鐠及'H-NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=101[M+H]+。實(shí)施例1.2:制備l-(l-曱基乙基)-5-曱基-3-吡唑烷酮單鹽酸鹽(VIUa)買施例1.3:制備1-(1-曱基乙基)-5-曱基-3-吡唑烷酮(VII.1)*HCIOVHI.1|X.1Vll1a將5-曱基-3-吡唑烷酮單鹽酸鹽(692g;5.07mol)懸浮于異丙醇(4.9L)中。添加50。/。氬氧化鈉水溶液(270ml;5.07mol)及鈀(10重量。/。)碳(70g)以及丙酮(744ml,lOmol)。接著于50。C和3巴(42psi)下在氫氣氛下氫化混合物，直至氫氣吸收停止。過濾反應(yīng)混合物且在減壓下濾出溶劑。用1L異丙醇處理殘余物兩次，隨后在減壓下將其濾出。將剩余物溶解于異丙醇(3.5L)中并過濾。向?yàn)V液中添加10.5N氯化氫的乙醇溶液(482ml，5.06mol)，其引起鹽酸鹽沉淀，通過過濾分離鹽酸鹽。用異丙醇將其洗滌兩次(2x500ml)，且在45。C下干燥，得到呈無色晶體的產(chǎn)物。質(zhì)譜及'H-NMRi普與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)語(ESI+):m/z=143[M+H]+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>用飽和的石友酸鉀水溶液(1.2L)及乙酸乙酯(1.0L)處理1-(1-曱基乙基)-5-曱基-3-吡唑烷酮單鹽酸鹽(150g;0.84mol)。過濾混合物且分離各相。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、過濾且在真空中蒸發(fā)，得到固體1-(1-曱基乙基)-5-曱基-3-p比唑烷酮。質(zhì)i普及'H-NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=143[M+H]+。實(shí)施例1.4:制備1,2-二氬-l-(l-曱基乙基)-5-曱基-3H-吡唑-3-S同(VU)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>VII.1VI.1在溫?zé)嵯?，將l-(l-曱基乙基)-5-曱基-3-吡唑烷酮(3卯g;2.74mol)溶解于乙酸(170ml)中。在溫度保持約65。C下，經(jīng)3小時(shí)添加35%過氧化氫水溶液(260ml;3.0mol)。接著，在約20至25。C下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)。接著添加水(1.2L),且通過添加約1L的50重量％氪氧化鈉水溶液將混合物的pH值調(diào)節(jié)至約7。在冷卻至5'C后，過濾反應(yīng)混合物。產(chǎn)物經(jīng)水洗滌且在約5(TC下干燥。得到無色晶體。質(zhì)譜及JH-NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=141[M+H]+。實(shí)施例1.5:1，2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-(乙氧基)曱基]-5-曱基-31^。比唑-3-酮(^/.1)將吡咯烷(21ml;0.257mol)及乙酸(22ml;0.385mol)添加至1，2-二氬-1-(1-曱基乙基)-5-曱基-3H-吡唑-3-S同(180g;1.28mol)與2-氟-4-曱氧基笨曱醛(198g;1.28mol)在乙醇(2.7L)中的混合物中。將混懸液加熱至約50。C維持約67小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻至約17。C且過濾。用二異丙醚(500ml)洗滌產(chǎn)物且隨后與THF(2.5L)—起回流。使所得溶液經(jīng)硅藻土及活性炭墊過濾。在真空中濃縮濾液且將水(2L)添加至混懸液中，使其冷卻且過濾。在50°C下干燥無色晶體。質(zhì)譜及^-NMR鐠與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=323[M+H]+。實(shí)施例1.6:1,2-二氫-l-(l-曱基乙基)4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(111.1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在5(TC和3巴氬氣壓下，用鈀碳(IO重量o/o)(65g)將1，2-二氬-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-曱氧基笨基)-(乙氧基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(294g;1.28mol)、曱醇(4.5L)、鹽酸水溶液(30%;11g)及水(80mL)的混合物氬化，直至氫氣吸收停止。將THF(2.3L)添加至反應(yīng)混合物中，接著將其過濾。用THF(1L)洗滌催化劑且在減壓下蒸餾出溶劑至殘余體積約700至800ml。在攪拌下將所得混懸液傾倒至水(1L)中。通過過濾分離沉淀物，用水(400mL)洗滌且在55。C下干燥，得到晶體(淺褐色)。質(zhì)譜及iH-NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=279[M+H]+。實(shí)施例1.7:2，3,4，6-四-0-乙?；?a-D-吡喃葡糖基溴化物(ILl)使1,2,3,4,6-五-O-乙?；?卩-D-吡喃葡萄糖(100g,0.251mol)懸浮于曱苯(210ml)中。添加乙酸酐(9.5ml;O.lmol),接著添加30%氫溴酸的乙酸溶液(200ml,lmol)。在18°C下將混合物攪拌30分鐘。接著在攪拌下添加水/水(300ml)及鹽水(100ml)的混合物。分離各相且用曱苯(100ml)萃取水相。合并有機(jī)相且經(jīng)碳酸氪鈉水溶液(100ml)及鹽水(100ml)洗滌。在減壓下干燥及蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生油狀物，通過添加曱基叔丁基醚(150ml)及曱基環(huán)己烷(300ml)使其結(jié)晶。通過過濾分離產(chǎn)物，用曱基環(huán)己烷洗滌且于45。C和真空下干燥。實(shí)施例1.8:l，-(l-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1H-吡唑隱3，-0-(2,3,4，6-0-四乙?；?-卩-D-吡喃葡糖苷(Ll)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將氫氧化鉀水溶液(1M;870ml)添加至(2，3,4,6-O-四乙?；?-a-D-吡喃葡萄糖基溴化物(485g;1.169mol)、1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-S同(161g;0.58mol)及四丁基氯化銨(9.4g;0.029mol)于二氯曱烷(780mL)中的混合物中。通過再添加氫氧化鉀水溶液(4N;約870ml)使水層的pH值恒定保持約13,同時(shí)在25至27。C下劇烈攪拌兩相混合物直至堿消耗停止(約5小時(shí))。可通過HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。接著分離各相且用二氯曱烷(800ml)萃取水相。千燥合并的有機(jī)相(Na2S04)，過濾且在減壓下蒸發(fā)，得到油狀物(黃色)。其無需進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)步驟中。質(zhì)語及^-NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=609[M+H]+。實(shí)施例1.9a、b:l，-(l-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1H-吡峻-3，-0-|3-0-吡喃葡糖苷(1)實(shí)施例1.9a:將前述反應(yīng)的粗產(chǎn)物1，-(1-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-0-(2，3，4，6-0-四乙?；?-卩-D-吡喃葡糖苦(413g;約0.58mol)溶解于無水乙醇(1L)中。接著添加叔丁醇鉀(6.6g;0.058mol),且在約20至25。C下將反應(yīng)混合物攪拌約15小時(shí)。接著添加乙酸(3.3ml;0.058mol),且在減壓下蒸餾出溶劑。接著將所得殘余物溶解于乙酸乙酯(2L)中且然后用鹽水(800ml)洗滌。使有機(jī)相經(jīng)分離，用Na2S04干燥，過濾且在減壓下蒸發(fā)，得到樹脂狀固體。質(zhì)譜及'H-NMR譜與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=441[M+H]+。實(shí)施例1.9b:將前述反應(yīng)的粗產(chǎn)物1，-(1-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-0-(2,3,4，6-0-四乙酰基)-卩-D-吡喃葡糖苷(328g)溶解于1-丁醇(卯0mL)中。接著添加曱醇鈉于曱醇中的30。/。溶液(146g;0.808mol)，且在約20至25。C下將反應(yīng)混合物攪拌約15小時(shí)。用鹽水(15%，600mL,300mL,300mL)洗滌反應(yīng)混合物三次，接著在減壓下通過蒸餾除去90%的溶劑。實(shí)施例2:制備晶型如上文所述，在高溫下(例如在約50'C或50。C以上的溫度下)的干燥過程中及視干燥過程中的條件而定(如低相對(duì)濕度)，也可除去至少一些量的水。因?yàn)榇诉^程為可逆的，所以在正常條件下，優(yōu)選地在潮濕環(huán)境中(例如在30%以上或30至60%的相對(duì)濕度下)儲(chǔ)存物質(zhì)會(huì)再次增加水含量。實(shí)施例2.1:將21.9g樹脂狀或泡沫狀4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1，-(1-曱基乙基)-1H-吡唑-3，-0-(3-D-吡喃葡糖苷溶解于乙醇中。在減壓下蒸餾出溶劑，恰至起泡的起始點(diǎn)。在約2(TC下將所得濃稠、澄清漿狀物溶于水(75ml)中且通過用玻璃棒刮擦來誘發(fā)結(jié)晶。通過在約2(TC下將混懸液攪拌約16小時(shí)來完成結(jié)晶過程。通過過濾來分離產(chǎn)物，用冷水洗滌，首先在約2(TC下于干燥器(NaOH小球)中及最終在約4(TC下干燥，得到無色晶體。實(shí)施例2.2:將27.80g樹脂狀4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1，-(1-曱基乙基)-lH-吡唑-3，-0-(3-D-吡喃葡糖苷溶解于THF(28mL)中。添加TBME(190mL)及水(lmL),且將混合物加熱至回流。過濾熱溶液且在濾液中通過用玻璃棒刮擦或通過用種晶來誘發(fā)結(jié)晶。通過在約20。C下攪拌15小時(shí)來完成結(jié)晶。通過過濾分離產(chǎn)物，用TBME洗滌且在40至5(TC下干燥。實(shí)施例2.3:將16mL的THF添加至28g樹脂狀4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-l，-(l-曱基乙基)-lH-吡唑-3，-0-卩-D-吡喃葡糖苷中。添加TBME(100mL)并將混合物溫?zé)嶂?0°C。在50。C下將水(l.lmL)及另外的TBME(120mL)添加至澄清溶液中。接著在熱溶液中種晶且在1小時(shí)內(nèi)冷卻至30。C。或者，(例如)可通過用玻璃棒刮擦來誘發(fā)結(jié)晶。將所得濃稠混懸液進(jìn)一步冷卻至約0。C，并在此溫度下攪拌2.5小時(shí)。接著將其過濾，用冷TBME洗滌且在45'C下干燥，得到結(jié)晶產(chǎn)物。實(shí)施例2.4:于6(TC下將28g樹脂狀4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5'-曱基-1'-(1-曱基乙基)-lH-吡唑-3，-0-P-D-吡喃葡糖苷溶解于THF(26ml)與水(2.1ml)的混合物中。添加TBME(150mL)，并過濾熱混合物。用TBME(50ml)洗滌不溶物。再次加熱合并的混濁濾液，且在得溶液中種晶并在1.5小時(shí)內(nèi)將其冷卻至室溫(約20°C)。例如，可通過用玻璃棒刮擦來開始結(jié)晶，以代替使用晶種。將所得的濃稠混懸液進(jìn)一步冷卻至0。C且將其攪拌1.5小時(shí)，接著過濾。用TBME(30ml)洗滌產(chǎn)物且最終在40。C下干燥，得到無色晶體。實(shí)施例2.5:在約80。C下將33g樹脂狀4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1，-(1-曱基乙基)-lH-吡唑-3，-0-P-D-吡喃葡糖苷溶解于150ml乙酸正丁酯中。經(jīng)活性炭過濾溶液，另外用50ml熱乙酸正丁酯洗滌。在30。C下將水(2.1ml)添加至合并的溫濾液中。在溶液中種晶且在0。C下攪拌16小時(shí)。在10分鐘內(nèi)將300ml的TBME添加至所得混懸液中。將混合物冷卻至-6。C且將其攪拌1小時(shí)，接著過濾。用TBME(200ml)洗滌固體且接著在5(TC下將其干燥過夜，得到無色晶體。實(shí)施例2.6:在60'C下，將l-丁醇(450mL)及正庚烷(1.50L)添加至優(yōu)選地如通過實(shí)施例1.9b的方法所得的粗產(chǎn)物4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1，-(1-曱基乙基)-lH-吡唑-3，-0-(3-D-吡喃葡糖香(約237g)中。將混合物過濾且用1-丁醇(L20L)與正庚烷(3.75L)的混合物洗滌過濾器。添加水(33.9g),并將濾液冷卻至40。C然后接種?；蛘?，(例如)可通過用玻璃棒刮擦來誘發(fā)結(jié)晶。將溶液緩慢地冷卻至0°C(15小時(shí))。通過離心來分離產(chǎn)物，并用1-丁醇與正庚烷的冷混合物洗滌。于40至5(TC下，在真空干燥器中干燥產(chǎn)物。權(quán)利要求1.1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷的晶型。2.如權(quán)利要求l所述的晶型，其特征在于其含有0-10重量％的水。3.如權(quán)利要求2所述的晶型，其特征在于在30-50°/。的相對(duì)濕度下，其水含量為約0.5-4.0重量％。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的晶型，其特征在于至少50重量％以如權(quán)利要求5、6或7所述的晶型存在。5.l，-(l-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4陽曱氧基苯基)曱基〗-5，-曱基-lH-吡唑-3，-0-卩-0-吡喃葡糖苷的晶型，其具有包含位于5.35、10.76及16.20度29(士0.1度2e)處的峰的X射線粉末衍射圖，其中該X射線粉末衍射圖是使用CuK^輻射獲得。6.如權(quán)利要求5所述的晶型，其中該X射線粉末衍射圖還包含位于9.31及19.81度20(±0.1度2e)處的峰，其中該X射線粉末衍射圖是使用CuKa,輻射獲得。7.如權(quán)利要求5或6所述的晶型，其中該X射線粉末衍射圖還包含位于14.27、18.25及23.27度20(士0.1度20)處的峰,其中該X射線粉末衍射圖是使用CuKa,輻射獲得。8.如權(quán)利要求5、6或7所述的晶型，其特征在于其含有0-10重量％的水。9.l，-(l-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-0-|3-0-吡喃葡糖苦，其中至少50重量％的該物質(zhì)是以如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型的形式存在。10.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型。11.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制備用于抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2的藥物組合物中的用途。12.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制備適于治療或預(yù)防可通過抑制鈉-依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT而被影響的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。13.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩進(jìn)程、延遲或治療選自下述代謝病癥的藥物組合物中的用途l型糖尿病，2型糖尿病，葡萄糖耐量降低，高血糖癥，餐后高血糖癥，超重，肥胖，包括I級(jí)肥胖，II級(jí)肥胖，III級(jí)肥胖，內(nèi)臟性肥胖和腹部肥胖，和代謝綜合征。14.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制備用于在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的藥物組合物中的用途。15.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩進(jìn)程、延遲或治療選自下述疾病或病癥的藥物組合物中的用途糖尿病并發(fā)癥如白內(nèi)障及微血管疾病和大血管疾病，如腎病，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病，組織缺血，動(dòng)脈硬化，心肌梗塞，中風(fēng)和周圍動(dòng)脈阻塞性疾病。16.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)從葡萄糖耐量降低、胰島素耐受性和/或從代謝綜合征轉(zhuǎn)化為2型糖尿病的進(jìn)程的藥物組合物中的用途。17.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制備用于在有此需要的患者中減輕體重或預(yù)防體重增加或促進(jìn)體重減輕的藥物組合物中的用途。18.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺P細(xì)胞退化和/或胰腺(3細(xì)胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺|(zhì)3細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的藥物組合物中的用途。19.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制備用于在有此需要的患者中維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素耐受性的藥物組合物中的用途。20.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8的晶型在制備用于在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療歸因于肝臟脂肪異常積聚的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。21.—種用于制備如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的晶型的方法，該方法包含以下步驟(a)將式I化合物溶于溶劑或溶劑混合物中，形成溶液，優(yōu)選地條件為該式I化合物的起始原料和/或該溶劑或溶劑混合物含有相對(duì)于每摩爾式I化合物至少0.5摩爾量的H20;(b)儲(chǔ)存該溶液以從溶液中沉淀該晶型，且因此得到混懸液；(c)乂人該混懸液中分離沉淀物；以及(d)干燥該沉淀物，任選直至已除去過量的所述溶劑或溶劑混合物。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于在步驟(a)和/或步驟(b)中添加一種或多種反溶劑。全文摘要本發(fā)明涉及1’-(1-甲基乙基)-4’-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-5’-甲基-1H-吡唑-3’-O-β-D-吡喃葡糖苷的晶型、其制備方法及其在制備藥物中的用途。文檔編號(hào)A61K31/7056GK101370816SQ200780003034公開日2009年2月18日申請(qǐng)日期2007年1月10日優(yōu)先權(quán)日2006年1月11日發(fā)明者克勞斯·達(dá)吉,利奧·托馬斯,彼得·艾克爾曼,斯蒂芬·梅爾,格爾德·克雷默,格布哈特·希爾徹,格布哈特·阿德爾戈斯,漢斯-于爾根·馬丁,薩拜因·平尼蒂,里賈恩·里特,阿迪爾·杜蘭,魯?shù)细瘛な┨刭囆獱柹暾?qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司;味之素株式會(huì)社