專利名稱：一種治療腦卒中及其后遺癥的注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，用于治療搶救以腦缺血再灌注損傷為主的急性腦卒中危重病 人的靜脈注射劑及其制備技術(shù)，特別是涉及一種以高酯兒茶素為主要成分的注射劑。本發(fā)明 還涉及一種高酯兒茶素的純化技術(shù)，特別是涉及一種二氧化碳超臨界萃取和大孔吸附樹(shù)脂相 結(jié)合的純化技術(shù)。
技術(shù)背景茶多酚(Tea polyphenol)是一種從茶葉提取的純天然復(fù)合物。按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為四類， 即兒茶素、黃酮及黃酮醇、花白素及花青素、酚酸類和縮酚酸類。其中兒茶素含量最高，占 茶多酚總量的60%-80%。兒茶素類可以分為三種游離型態(tài)(Catechin, C; Epicatechin, EC; Epigallocatechin, EGC)和兩種酯化的沒(méi)食子酸(Epicatechin gallate, ECG; Epigallocatechin gallate, EGCG)，以后者含量較多。兒茶素是一類含有連三或鄰二酚基的化合物。由于這種特 殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)極易氧化，提供質(zhì)子，故為極強(qiáng)的天然抗氧化劑。許多研究表明茶兒茶素有強(qiáng)的抗氧化性，對(duì)單線態(tài)氧、烷基過(guò)氧化自由基及多種物質(zhì)產(chǎn) 生的羥自由基有強(qiáng)的清除作用，可對(duì)抗自由基引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用。另研究表明茶兒茶素 能抑制黃嘌呤氧化酶。也可通過(guò)此途徑減少自由基的生成而保護(hù)腦組織。(韓永晶,吳小嵐,錢 進(jìn)，等.茶兒茶素抗小鼠腦、肝及腎脂質(zhì)過(guò)氧化作用.中草藥.1992,23(9):477;何冰,陳小夏.茶多酚 清除氧自由基及抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的體外實(shí)驗(yàn).中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，1998，14(3):270;GuoQ,Zhao B,Shen S,et al.ESR Study on the Structure-Antioxidant Activety Relationship of Tea Catechins and Theirepimers. Biochem Biophys Acta,1999，1427(l):13;吳元德,邱琦,俞志宏,等.綠茶提取物及其 他抗氧化劑清除單線態(tài)氧作用比較.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,1993,13(l):63;AucampJ,GasparA，Hara Y,et al.Inhibitionof Xanthine Oxidase by Catechins from Tea.Anticancer Res,1997,17(6D):4381)我國(guó)專家已從茶葉中提取純度達(dá)99%的茶多酚，并得出茶多酚具有廣泛藥用功效的理論 依據(jù)。如安徽茶多酚廠生產(chǎn)的茶多酚純度為96.5%，水份<2%，茶多酚膠囊規(guī)格為25mg/粒; 浙江紹興佳利保健制品有限公司也生產(chǎn)茶多酚抗氧劑；江西綠源生物有限公司投資800萬(wàn)元， 年產(chǎn)茶多酚能力30噸。經(jīng)研究，我國(guó)已利用茶多酚開(kāi)發(fā)出幾個(gè)頗有前途的產(chǎn)品，如一種新型"抗腫瘤藥抗藥性 逆轉(zhuǎn)劑"已獲國(guó)家專利。又如"心腦健膠囊"，由于對(duì)心血管伴高纖維蛋白原癥及動(dòng)脈粥樣硬 化，腫瘤放化療所致的白細(xì)胞減少癥有防治作用，己被列入國(guó)家中藥保護(hù)品種。最近又完成 了將茶多酚作為治療腎臟病的研究，現(xiàn)在準(zhǔn)備申報(bào)國(guó)家二類中藥新藥。
腦卒中(Stroke)已經(jīng)成為威脅人類健康的頭號(hào)殺手。它是一種突然起病的腦血液循環(huán)障 礙性疾病。大約80% 90%的腦卒中是缺血性腦卒中，其余的是出血性腦卒中。缺血性腦卒中 后的病理生理改變極為復(fù)雜，有多種因素參與，其治療的目的在于恢復(fù)缺血腦組織的供血供 氧，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。腦缺血一定時(shí)間恢復(fù)血液供應(yīng)后，其功能不但未能恢復(fù)，還出現(xiàn) 了更加嚴(yán)重的腦機(jī)能障礙，稱之為腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia reperfosion injury, CIR)。它是引發(fā)多種腦血管疾病的重要病理生理機(jī)制。大孔吸附樹(shù)脂是近代發(fā)展起來(lái)的一類有機(jī)高聚物吸附劑，20世紀(jì)70年代末逐漸應(yīng)用到 中草藥有效成分提取分離過(guò)程中。在天然產(chǎn)物分離中常用的是非極性和中級(jí)性大孔樹(shù)脂，其 特點(diǎn)是吸附容量大、再生產(chǎn)簡(jiǎn)單、效果可靠。超臨界二氧化碳萃取技術(shù)產(chǎn)生于二十世紀(jì)五十 年代，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于食品、能源、醫(yī)藥、化妝品及香料工業(yè)。此項(xiàng)技術(shù)具有常溫、無(wú) 毒、環(huán)保、使用安全簡(jiǎn)便、萃取時(shí)間短、產(chǎn)品質(zhì)量高等特點(diǎn)。已經(jīng)在中藥有效成分的提取中 顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。目前尚無(wú)與高酯兒茶素注射劑對(duì)腦卒中及其后遺癥的治療作用和高酯兒茶素純化相關(guān) 的文獻(xiàn)報(bào)道。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種高酯兒茶素的純化技術(shù)，將國(guó)內(nèi)現(xiàn)有茶多酚原料的兒茶素中 的酯型成份的比例由現(xiàn)在的50%左右提高到70%以上。本發(fā)明的另一目的還在于，將高酯兒 茶素制成靜脈注射劑，用于急性腦卒中病人及其后遺癥的治療。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本技術(shù)以目前國(guó)內(nèi)已有20余家廠商生產(chǎn)的茶多酚為原料，釆用二氧化碳超臨界萃取和大 孔吸附樹(shù)脂相結(jié)合的純化技術(shù)，分離、純化成符合藥用靜脈滴注純度要求的，酯型兒茶素成份 的比例達(dá)70%以上的高酯兒茶素。然后制成靜脈注射劑型，進(jìn)而按照國(guó)家新藥注冊(cè)要求的規(guī)定 進(jìn)行規(guī)范化的新藥臨床前研究。以研制成一種高效、安全、治療搶救以腦缺血再灌注損傷為主 的急性腦卒中危重病人的新藥。本發(fā)明中的純化技術(shù)是超臨界二氧化碳萃取和大孔吸附樹(shù)脂相結(jié)合的純化技術(shù)。純化的工藝流程如下1) 將茶多酚放入萃取釜內(nèi)，升溫到30-100'C，開(kāi)動(dòng)二氧化碳泵升壓到8-45兆帕，開(kāi)動(dòng) 改良劑泵送出改性劑，使二氧化碳和改性劑在預(yù)熱器內(nèi)預(yù)熱并送入萃取釜，動(dòng)態(tài)萃取1-5小 時(shí)，停泵、降壓，從分離器內(nèi)放出萃取物茶多酚A;2) 取二氧化碳超臨界萃取物茶多酚A，經(jīng)樹(shù)脂上柱、洗脫、收集洗脫液、常規(guī)減壓濃縮、 干燥，獲得萃取物B。 超臨界萃取提取純化技術(shù)，其特征在于，1) 所述的超臨界流體是超臨界二氧化碳；2) 提取液中加入的極性改性劑，是水與至少一種醇的混合物，優(yōu)選乙醇；其中醇與水的 體積比是95:5 -70:30;2) 極性改性劑與液體二氧化碳的體積比為1:100-25:100;3) 萃取流速為0.5-1 Oml/min。 大孔樹(shù)脂提取純化方法，其特征在于1) 采用非極性或弱極性大孔樹(shù)脂AB-8， DlOl， X-5， S-8， D14， D16， H103， D3520， NKA， NKA-II， NKA-9， DM130等；2) 上樣量為茶多酚:樹(shù)脂1:3-1:6，優(yōu)選1:4-1:5，最優(yōu)選1:4;3) 洗脫劑為有機(jī)醇，優(yōu)選乙醇；4) 洗脫劑的洗脫濃度為5°/。-卯％，優(yōu)選20%-80%;5) 洗脫劑的洗脫流速為lBV/h-4BV/h，優(yōu)選lBV/h - 3BV/h，最優(yōu)選2BV/h;6) 洗脫劑的洗脫體積為1.0BV-3.0BV，優(yōu)選1.5BV-2.5BV，最優(yōu)選2.0BV。上述的純化技術(shù)最終所得產(chǎn)物B，其特征在于，將現(xiàn)有茶多酚原料兒茶素中的酯型成份 的比例由50%左右提高到70%以上。本發(fā)明中的制劑的配方如下每1000毫升注射液中含有高酯兒茶素10-2000mg，余量為 注射用水，等滲溶液，PH穩(wěn)定劑等。所述的等滲溶液可是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、 乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇或右旋糖酐等；所述的PH穩(wěn)定劑可為檸檬酸鈉、 檸檬酸、磷酸鹽、醋酸鹽等。靜脈注射劑制備技術(shù)流程如下稱取高酯兒茶素10-2000mg，用注射用水或等滲溶液溶 解，并調(diào)節(jié)PH值，經(jīng)過(guò)濾后加入注射用水或等滲溶液至1000ml，再經(jīng)過(guò)精濾后灌封，滅菌， 即得本發(fā)明靜脈注射劑。經(jīng)上述途徑獲得的高酯兒茶素靜脈注射劑主要用于以腦缺血再灌注損傷為主的急性腦卒 中危重病人。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較具有以下優(yōu)點(diǎn)1、 超臨界流體萃取具有萃取速度快、效率高、操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，產(chǎn)品中沒(méi)有殘留有機(jī)溶 劑，所提取的有效成分具有最大的生物活性。2、 本發(fā)明所選的大孔樹(shù)脂具有吸附量大，解析率大，得率高，純度高，工藝流程短，樹(shù) 脂可反復(fù)使用的特點(diǎn)，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。3、 高酯兒茶素靜脈注射劑的制劑技術(shù)，質(zhì)量穩(wěn)定，安全性高，操作簡(jiǎn)便；與現(xiàn)有治療技
術(shù)相比較，靜脈注射劑極易被人體吸收，克服其他劑型的缺陷，為臨床提供了新的選擇。 本發(fā)明提供的高酯兒茶素注射劑配方的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明中的高酯兒茶素來(lái)源于茶葉中茶多酚。我國(guó)茶多酚原料來(lái)源充分，因此本技術(shù)的 產(chǎn)品用于腦卒中及其后遺癥的治療療效可靠、簡(jiǎn)便易行、價(jià)格低廉、適合我國(guó)國(guó)情，市場(chǎng)前 景十分巨大。
具體實(shí)施例方式以下以具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。下列實(shí)例僅為進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明， 而不是限制本發(fā)明。不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的應(yīng)用范圍僅限于以下的實(shí)例。但凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以做出一些變化和修改，它們均被包括在本發(fā)明范疇內(nèi)。以下以具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的配方及工藝作進(jìn)一步的說(shuō)明實(shí)施實(shí)例1超臨界二氧化碳提取純化的工藝流程如下將茶多酚放入萃取釜內(nèi)，升溫到80'C，開(kāi)動(dòng)二氧化碳泵升壓到21兆帕，開(kāi)動(dòng)改良劑泵送出改性劑，使—氧化碳和改性劑在預(yù)熱器內(nèi)預(yù) 熱并送入萃取釜，動(dòng)態(tài)萃取1.5小時(shí)，停泵、降壓，從分離器內(nèi)放出萃取物茶多酚A。其中1)提取液中加入極性改性劑，是水與乙醇的混合物，乙醇與水的體積比是70:30; 2)極性改性劑與液體二氧化碳的體積比為10: 100;萃取流速為5ml/min;大孔樹(shù)脂提取純化工藝流程如下取二氧化碳超臨界萃取物茶多酚A，選用D101型大 孔樹(shù)脂柱，經(jīng)茶多酚:樹(shù)脂為l:3上柱；用濃度為20%的乙醇作為洗脫劑，洗脫體積為2.5BV, 流速為3.0BV/h洗脫，收集洗脫液、常規(guī)減壓濃縮、干燥，獲得萃取物B。稱取高酯兒茶素10mg，用氯化鈉等滲溶液溶解，并調(diào)節(jié)PH，經(jīng)過(guò)濾后加入注射用水或 等滲溶液至1000ml，再經(jīng)過(guò)精濾后灌封，滅菌，即得本發(fā)明靜脈注射劑。實(shí)施實(shí)例2超臨界二氧化碳提取純化的工藝流程如下將茶多酚放入萃取釜內(nèi)，升溫到6(TC，開(kāi)動(dòng) 二氧化碳泵升壓到30兆帕，開(kāi)動(dòng)改良劑泵送出改性劑，使二氧化碳和改性劑在預(yù)熱器內(nèi)預(yù) 熱并送入萃取釜，動(dòng)態(tài)萃取2小時(shí)，停泵、降壓，從分離器內(nèi)放出萃取物茶多酚A。其中1)提取液中加入極性改性劑，是水與乙醇的混合物，乙醇與水的體積比是95:5; 2)極性改性劑與液體二氧化碳的體積比為5:100;萃取流速為2ml/min;大孔樹(shù)脂提取純化工藝流程如下取二氧化碳超臨界萃取物茶多酚A，選用NKA-9型大 孔樹(shù)脂柱，經(jīng)茶多酚:樹(shù)脂為l:6上柱；用濃度為50%的乙醇作為洗脫劑，洗脫體積為2.0BV，
流速為2.0BV/h洗脫，收集洗脫液、常規(guī)減壓濃縮、干燥，獲得萃取物B。稱取高酯兒茶素1000mg，用氯化鈉等滲溶液溶解，并調(diào)節(jié)PH，經(jīng)過(guò)濾后加入注射用水 或等滲溶液至1000ml，再經(jīng)過(guò)精濾后灌封，滅菌，即得本發(fā)明靜脈注射劑。實(shí)施實(shí)例3超臨界二氧化碳提取純化的工藝流程如下將茶多酚放入萃取釜內(nèi)，升溫到4(TC，開(kāi)動(dòng) 二氧化碳泵升壓到40兆帕，開(kāi)動(dòng)改良劑泵送出改性劑，使二氧化碳和改性劑在預(yù)熱器內(nèi)預(yù) 熱并送入萃取釜，動(dòng)態(tài)萃取5小時(shí)，停泵、降壓，從分離器內(nèi)放出萃取物茶多酚A。其中1)提取液中加入極性改性劑，是水與乙醇的混合物，乙醇與水的體積比是85:15; 2)極性改性劑與液體二氧化碳的體積比為15: 100;萃取流速為8ml/min;大孔樹(shù)脂提取純化工藝流程如下取二氧化碳超臨界萃取物茶多酚A，選用AB-8型大 孔樹(shù)脂柱，經(jīng)茶多酚:樹(shù)脂為l:4上柱；用濃度為80%的乙醇作為洗脫劑，洗脫體積為l.OBV， 流速為1.0BV/h洗脫，收集洗脫液、常規(guī)減壓濃縮、干燥，獲得萃取物B。稱取高酯兒茶素500mg，用氯化鈉等滲溶液溶解，并調(diào)節(jié)PH，經(jīng)過(guò)濾后加入注射用水或 等滲溶液至1000ml，再經(jīng)過(guò)精濾后灌封，滅菌，即得本發(fā)明靜脈注射劑。以下以具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明實(shí)施實(shí)例高酯兒茶素靜脈注射劑對(duì)大鼠局灶性腦缺血/再灌注性損傷的藥效學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)選用30只雄性SD大鼠隨機(jī)分為6組，分別為假手術(shù)組，腦缺血再灌注模型組，受 試物高酯兒茶素靜脈注射劑低(12.5mg/kg)，中(25mg/kg)，高(50mg/kg)三個(gè)劑量組， 陽(yáng)性對(duì)照藥依達(dá)拉奉組(54mg/kg)，每組5只。栓線法制備大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞模型。給藥 組于手術(shù)后30分鐘經(jīng)舌下靜脈給藥，模型組給予等容量的生理鹽水(各組給藥體積均為O.l ml/100 g)。術(shù)后24小時(shí)進(jìn)行神經(jīng)行為評(píng)分和腦缺血面積測(cè)定。與假手術(shù)組進(jìn)行比較，模型組動(dòng)物腦損傷程度較為嚴(yán)重，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明有兩者有顯著 性差異(PO.05);陽(yáng)性藥依達(dá)拉奉組動(dòng)物的行為評(píng)分與腦缺血面積測(cè)定和模型組動(dòng)物相比都 有高度顯著性差異(PO.Ol)，表明本實(shí)驗(yàn)體系的建立是成功的。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，受試物12.5 mg/kg組動(dòng)物的行為評(píng)分與模型組動(dòng)物相比有顯著性差異 (PO.05);受試物25 mg/kg， 50 mg/kg組的行為評(píng)分與模型組動(dòng)物相比均有高度顯著性差異 (PO.01)。與行為學(xué)結(jié)果相吻合，受試物三個(gè)劑量組動(dòng)物腦缺血面積明顯縮小，其中，12.5 mg/kg 組大鼠腦缺血面積與模型組相比有顯著性差異(P0.05)，受試物25mg/kg、 50mg/kg組的大鼠 腦缺血面積與模型組相比有高度顯著性差異(PO.Ol)。
結(jié)論與給予生理鹽水的模型組大鼠相比，受試物高酯兒茶素靜脈注射劑三個(gè)劑量經(jīng)舌 下靜脈治療給藥可明顯改善腦缺血再灌大鼠的神經(jīng)行為癥狀，縮小腦缺血區(qū)面積，表明高酯 兒茶素靜脈注射劑對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血再灌性損傷有保護(hù)作用。
權(quán)利要求
1.一種治療腦卒中及其后遺癥的制劑，其特征在于，有效成分為高酯兒茶素。
2. —種治療腦卒中及其后遺癥的制劑，其特征在于，制劑類型為靜脈注射劑。
3. 根據(jù)權(quán)力要求2所述的靜脈注射劑，其特征在于，包括高酯兒茶素的純化和靜脈注射 劑制備兩大步驟。
4. 根據(jù)權(quán)力要求3所述的純化方法，其特征在于，所用的原料為茶多酚。
5. 根據(jù)權(quán)力要求3所述的純化方法，其特征在于，采用超臨界萃取和大孔吸附樹(shù)脂相結(jié) 合的純化技術(shù)。
6. 根據(jù)權(quán)力要求3所述的純化方法，其特征在于工藝流程如下1) 將茶多酚放入萃取釜內(nèi)，升溫到30-10(TC，開(kāi)動(dòng)二氧化碳泵升壓到8-45兆帕，開(kāi)動(dòng) 改良劑泵送出改性劑，使二氧化碳和改性劑在預(yù)熱器內(nèi)預(yù)熱并送入萃取釜，動(dòng)態(tài)萃取1-5小 時(shí)，停泵、降壓，從分離器內(nèi)放出萃取物茶多酚A;2) 取二氧化碳超臨界萃取物茶多酚A，經(jīng)樹(shù)脂上柱、洗脫、收集洗脫液、常規(guī)減壓濃縮、 干燥，獲得萃取物B。
7. 根據(jù)權(quán)力要求5所述的超臨界萃取提取純化方法，其特征在于，1) 所述的超臨界流體是超臨界二氧化碳；2) 提取液中加入的極性改性劑，是水與至少一種醇的混合物，優(yōu)選乙醇；其中醇與水的 體積比是95:5 -70:30;2) 極性改性劑與液體二氧化碳的體積比為1:100-25:100;3) 萃取流速為0.5-10ml/min。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的大孔樹(shù)脂提取純化方法，其特征在于1) 采用非極性或弱極性大孔樹(shù)脂AB-8， DlOl， X-5， S-8， D14， D16， H103， D3520， NKA， NKA-II， NKA-9， DM130等；2) 上樣量為茶多酚浙脂1:3-1:6，優(yōu)選1:4-1:5，最優(yōu)選1:4;3) 洗脫劑為有機(jī)醇，優(yōu)選乙醇；4) 洗脫劑的洗脫濃度為5%-90%，優(yōu)選20%-80%;5) 洗脫劑的洗脫流速為lBV/h - 4BV/h，優(yōu)選lBV/h - 3BV/h，最優(yōu)選2BV/h;6) 洗脫劑的洗脫體積為1.0BV-3.0BV，優(yōu)選1.5BV-2.5BV，最優(yōu)選2.0BV。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的純化技術(shù)所得產(chǎn)物B，其特征在于，兒茶素中的酯型成份的比 例提高到70%以上。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的靜脈注射劑，其特征在于，1)每1000毫升注射液中含有高酯兒茶素10-2000mg，余量為注射用水，等滲溶液，PH穩(wěn)定劑等；2) 所述的等滲溶液可以是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、 山梨醇、甘露醇或右旋糖酐等；3) 所述的PH穩(wěn)定劑可是檸檬酸鈉、檸檬酸、磷酸鹽、醋酸鹽等。
11.根據(jù)權(quán)利要求12所述的靜脈注射劑，其特征在于，制備技術(shù)流程如下稱取高酯兒 茶素10-2000mg，用注射用水或等滲溶液溶解，并調(diào)節(jié)PH值，經(jīng)過(guò)濾后加入注射用水或等滲 溶液至1000ml，再經(jīng)過(guò)精濾后灌封，滅菌，即得本發(fā)明靜脈注射劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高酯兒茶素靜脈注射劑的用途，其特征在于，主要用于以腦 缺血再灌注損傷為主的急性腦卒中危重病人。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，一種用于治療搶救以腦缺血再灌注損傷為主的急性腦卒中危重病人的靜脈注射劑及其制備技術(shù)，特別是涉及一種以高酯兒茶素為主要成分的注射劑。本發(fā)明還涉及一種高酯兒茶素的二氧化碳超臨界萃取和大孔吸附樹(shù)脂相結(jié)合的純化技術(shù)。本發(fā)明通過(guò)簡(jiǎn)單、實(shí)用的純化技術(shù)，得到高品質(zhì)、高純度的高酯兒茶素，再將其制備成靜脈注射劑，極易被人體吸收，克服其他劑型的缺陷，為臨床提供了新的選擇。在我國(guó)茶多酚原料來(lái)源充分，本技術(shù)產(chǎn)品的應(yīng)用效果好、市場(chǎng)前景十分巨大。
文檔編號(hào)A61K31/352GK101161243SQ200710120060
公開(kāi)日2008年4月16日 申請(qǐng)日期2007年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月8日
發(fā)明者張維英, 楠 李, 李萬(wàn)芳, 童 王, 王愛(ài)平, 韓國(guó)柱 申請(qǐng)人:北京協(xié)和建昊醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司;王愛(ài)平