專利名稱：聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合骨組織修復(fù)材料相容劑的制備方法
聚乳ii/羥基磷灰石復(fù)合骨組織修復(fù)材料相容劑的制備方法駄領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種用于聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合骨組織f參復(fù)材料的相容劑的制備方法c背景駄骨倉怖是外科臨床的常見疾病，在我國，由各種原因弓胞骨損傷、脊柱融合、骨囊腫患者每年高達(dá)一千萬余，其中需使用骨修復(fù)材料的約占50萬例。隨著人口 結(jié)構(gòu)的老齡化、交通和制造業(yè)的發(fā)展、環(huán)境污染的日益嚴(yán)重，這個(gè)數(shù)字還在不斷攀 升。骨組織的病變和損傷直接影響人們的生活質(zhì)量，因此骨組織損傷的修復(fù)一直是 人們非常關(guān)注的醫(yī)學(xué)研究課題。采用人工材料植入體內(nèi)修復(fù)或替代病 損傷骨組 織是臨床上主要的治療方法。早期治療骨折及骨缺損的內(nèi)植物基本上是金屬物，但其主要缺點(diǎn)是金屬物在骨 愈合后需再次取出；增加病人的經(jīng)濟(jì)、心理及身體上的負(fù)擔(dān)；增加手術(shù)感染率；金 屬內(nèi)置物可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨萎縮，影響愈合骨的機(jī)械性能等；金屬物松動(dòng)和蝕損 導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，對周圍軟組織和骨組織產(chǎn)生慢性刺激，造成溶骨，引起臨床癥狀。 自60年代后期，許多科學(xué)家紛紛探索開發(fā)生物活性且可降解吸收骨科內(nèi)植物，并 于1984年應(yīng)用于臨床，主要選用的材料包括自體骨、尸體骨、動(dòng)物骨等天然骨材 料；羥基磷灰石(HA)、磷酸三^ (TCP)、生物玻璃等無機(jī)材料以及高純度的聚乳 酸材料，但這些材料都存在一定的缺陷，主要是天然骨材料來源有限，存在傳染疾 病及免疫學(xué)上的問題，且在臨床應(yīng)用時(shí)，需要進(jìn)行手術(shù)開放損傷部位，患者要承受 身體上的痛苦以及經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，且恢復(fù)緩慢；羥基磷灰石生物陶瓷雖然具有較好 的生物活性，但降解性和力學(xué)性能都不理想；磷酸三f丐具有良好的,性，但生物 活性不理想；生物活性玻璃雖然已經(jīng)有30多年的歷史，但由于其理化特性和制備工藝等方面的原因，目前只有顆粒狀產(chǎn)品用于骨組織損傷i彥復(fù)；聚乳酸降解產(chǎn)物呈 酸性，晚期異物炎癥反應(yīng)較高，力學(xué)鵬嫩低，且衰 駄快，不能滿足頗骨或完 全負(fù)重骨固定的需要，應(yīng)用范圍小。目前復(fù)合型生物活性骨組織修復(fù)材料是研究熱點(diǎn)。由于生物體是一個(gè)非常復(fù)雜 的系統(tǒng)，生物組織實(shí)際上是一個(gè)非常復(fù)雜的復(fù)合材料，因此任何單一組分的生物材 料都存在這樣或那樣的缺陷，而通過復(fù)合有可能制備出具有接近生物組織特性的生 物材料，實(shí)現(xiàn)理想的骨組織修復(fù)目標(biāo)。但天然高分子材料與羥基磷灰石的相容性比 較差，復(fù)合材料的力學(xué)性能不高。因而，對羥基磷灰石/高分子材料界面鍵合機(jī)制 和相容性研究便成為此類復(fù)合生物活性材料研究的重點(diǎn)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了克服上述缺陷，提供一種應(yīng)用于聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合 骨修復(fù)材料的相容劑的制備方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案。相容齊啲制備方法按如下步 行(1) 用偶聯(lián)劑為表面改性劑，使羥基磷灰石在含偶聯(lián)劑的乙醇溶液中12~48 小時(shí)回流；其中，偶聯(lián)劑與羥基磷灰石的質(zhì)量比為1 10: 100，乙醇與乙醇溶液的 體積比為10 80: 100，乙醇溶液與偶聯(lián)齊啲體積質(zhì)量比為100ml: 1 10g;(2) 將含端乙烯基的聚乳酸大分子單體和步驟(1)中得歪啲羥基磷灰石溶于 含引發(fā)劑的有機(jī)溶劑中，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，50 7(TC反應(yīng)12 36小時(shí)，其中，含端乙 烯基的聚乳酸大分子單體、羥基磷灰石和引發(fā)劑的質(zhì)量比為40 98: 1.4 59.9: 0.1 0. 6; 100ml的有機(jī)溶劑與聚乳酸大分子單體的體積質(zhì)量比為100ml: 1 10g; 弓I發(fā)劑為在40 95。C條件下，具有105 150kJ/mo1離解能并會(huì)巨產(chǎn)生自由基導(dǎo)致烯 烴單體聚合的物質(zhì)；或者以雙氧水水溶液為引發(fā)劑，將含端乙烯基的聚乳酸大分子單體和步驟(1)中 得到的羥基磷灰石用紫外光交聯(lián)，其中，含端乙烯基的聚乳酸大分子單體、羥基磷 灰石的質(zhì)量比為40 98: 2 60，交聯(lián)時(shí)間為7 60min;(3)將步驟(2)中的反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)萃取干燥后，用索式提取器抽提，將未接枝 的聚乳酸大分子單體純化分離，抽提剩余物經(jīng)干燥后即得用于聚乳酸/羥基磷灰石 復(fù)合骨組織修復(fù)材料的相容劑。戶腿偶聯(lián)劑為至少含有一個(gè)碳碳不飽和雙鍵的硅烷型、鋁酸酯型、硼酸酯型、 鈦酸酯型偶聯(lián)劑中的任意一種或斜中。戶，的硅烷型偶聯(lián)劑為乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、Y—甲基丙 烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、廣甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅駄一。戶，羥基磷灰石是微米級或納米級。所述引發(fā)劑包括過硫酸鉀、過硫酸銨、偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過氧化 二苯甲酰、過氧化氫之一。所述有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺中的一種或多種。 本發(fā)明與現(xiàn)有技 目比具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的相容劑，可以使聚乳酸和羥基 磷灰石兩相界面模糊，拉伸強(qiáng)度提高20%，彎曲強(qiáng)度提高80%。本發(fā)明相容劑應(yīng) 用面寬、成本低、方法簡便，合成條件溫和、實(shí)用性強(qiáng)，易于工業(yè)化生產(chǎn)，可以提 高聚乳^/羥基磷灰石復(fù)合骨修復(fù)材料中有機(jī)/無機(jī)相的界面相互作用，提高骨修復(fù) 材料的機(jī)械力學(xué)性能，該相容劑的使用可以拓寬聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合骨組織修 復(fù)材料的應(yīng)用范圍。


圖1為經(jīng)乙烯基三甲氧基硅烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石的紅外光譜。圖2為偶氮二異丁腈為弓l發(fā)抓二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，含端乙烯基的聚乳酸大分子單體和經(jīng)硅烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石溶液聚合反應(yīng)物的紅外光譜。圖3為雙氧水水溶液為引發(fā)劑，含端乙烯基的聚 L酸大分子單體和經(jīng)^^烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石經(jīng)紫外光交聯(lián)反應(yīng)物的紅外光譜。具體實(shí)駄式 實(shí)施例1:用乙烯基三甲氧基硅烷做偶聯(lián)劑處理羥基磷灰石。將10g TO級羥基磷灰石在0. lg乙烯基三甲氧基硅烷的10ml 80%乙醇溶液中 40小時(shí)回流，用傅立葉變換紅外光譜檢測處理過的羥基磷灰石表面，傅立葉變換紅 外光譜如圖1所示，3000cm—工左右出現(xiàn)C-H的伸縮振動(dòng)峰，通過傅立葉變換紅外光 譜證實(shí)在羥基磷灰石表面已引入可自由基反應(yīng)的含乙烯雙鍵的乙烯基三甲氧基硅烷c實(shí)施例2:用Y—甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷和乙烯基三甲氧基硅烷做偶 聯(lián)劑處理羥基磷灰石。將10g 級羥基磷灰石在0. 5g廣甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、0. 5g 乙烯基三甲氧基硅烷的10ml 50%乙醇溶液中12小時(shí)回流，用傅立葉變換紅外光譜 檢測處理過的羥基磷灰石表面，傅立葉變換紅外光譜如圖1所示，3000cm—1左右出 現(xiàn)C-H的伸縮振動(dòng)峰，通過傅立葉變換紅外光譜證實(shí)在羥基磷灰石表面已弓|入可自 由基反應(yīng)的含乙烯雙鍵的Y—甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷。實(shí)施例3:用二 (油酸二縮二乙醇酯基)鋁酸異丙酯處理羥基磷灰石。將10g納米級羥基磷灰石在0. 3g 二(油酸二縮二乙醇酯基)鋁酸異丙酯的10ml 10%乙醇溶液中24小時(shí)回流，用傅立葉變換紅外光譜檢測處理過的羥基磷灰石表面， 傅立葉變換紅外光譜與圖1類似，在3000ci^波數(shù)左右出現(xiàn)了職的伸縮振動(dòng)峰， 通過傅立葉變換紅外光譜證實(shí)在羥基磷灰石表面已引入可自由基反應(yīng)的含乙烯雙 鍵的二 (油酸二縮二乙醇酯基)鋁酸異丙酯。實(shí)施例4:用硼酸新戊二醇甲基丙烯酸2_羥乙酯、異丙基異硬脂酰二丙烯酰 鈦酸酯、二 (油酸二縮二乙醇酯基)鋁酸異丙酯處理蘿5基磷灰石。.將10g納米級羥基磷灰石在0. 2g硼酸新戊二醇甲基丙烯酸2—羥乙酯、0. lg 異丙基異硬脂酰二丙烯酰鈦酸酯及0. lg 二 (油酸二縮二乙醇酯基)鋁酸異丙酯的 10ml 20%乙醇溶液中48小時(shí)回流，用傅立葉變換紅外光譜檢測處理過的羥基磷灰 石表面，傅立葉變換紅外光譜與圖1類似，在3000cm—'波te右出現(xiàn)了碳?xì)涞纳炜s振動(dòng)峰，通過傅立葉變換紅外光譜證實(shí)在羥基磷灰石表面已引入可自由基反應(yīng)的含乙烯雙鍵的硼酸新戊二醇甲基丙烯酸2—羥乙酯有機(jī)物。實(shí)施例5:用異丙基異硬脂酰二丙烯Sfel太酸酯處理，5基磷灰石。 將10g納米級羥基磷灰石在0. lg的異丙基異硬脂酰二丙烯EI太酸酯的10ml 20% 乙醇溶液中48小時(shí)回流，用傅立葉變換紅外光譜檢測處理過的羥基磷灰石表面， 傅立葉變換紅外光譜與圖1類似，在3000cnT"波縱右出現(xiàn)了戯的伸縮振動(dòng)峰， 通過傅立葉變換紅外光譜證實(shí)在羥基磷灰石表面已弓(入可自由基反應(yīng)的含乙烯雙 鍵的異丙基異硬脂酰二丙烯酰鈦酸酯。實(shí)施例6:選用偶氮二異丁腈作為引發(fā)劑，二氧六環(huán)作為反應(yīng)溶劑制備聚乳酸/ 羥基磷灰石復(fù)合骨組織修復(fù)材料的相容劑。選用偶氮二異丁腈lmg作為引發(fā)劑，10ml 二氧六環(huán)作為反應(yīng)溶劑，加入0.4g 含端乙烯基的聚乳酸大分子單體和0. 599g經(jīng)睡烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石，通 氮?dú)?0'C保護(hù)反應(yīng)12小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾抽提，抽提剩余物用傅立葉變換紅夕卜 光譜檢測，傅立葉變換紅外光譜如圖2所示，1637cm—'波數(shù)附近聚乳酸大分子單體 上所含碳碳雙鍵的伸縮振動(dòng)峰消失，經(jīng)傅立葉變換紅夕卜光譜證實(shí)雙鍵已參與反應(yīng)， 說明含端乙烯基的聚乳酸大分子單體已接枝到經(jīng)硅烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石 上。實(shí)施例7:選用過硫酸銨作為引發(fā)劑，四氫呋喃、二甲基甲醜按、二氧六環(huán)作 為反應(yīng)溶劑，制備聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)^t組織修復(fù)材料的相容劑。選用過硫酸銨6呢作為引發(fā)劑，0. 8ml四氫呋喃、5ml 二甲基甲酰胺、4ml 二氧 六環(huán)作為反應(yīng)溶劑，加入0. 98g含端乙烯基的聚乳酸大分子單體和0. 014g經(jīng)硅烷 偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石，通氮?dú)?(TC保護(hù)反應(yīng)24小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾抽提， 抽提剩余物用傅立葉變換紅外光譜檢測，傅立葉變換紅外光譜與圖2類似，1637cm—1 波數(shù)附近聚乳酸大分子單體上所含碳碳雙鍵的伸縮振動(dòng)峰消失，經(jīng)傅立葉變換紅外 光譜證實(shí)雙鍵已參與反應(yīng)，說明含端乙烯基的聚乳酸大分子單體已接枝到經(jīng)硅烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石上。實(shí)施例8:選用過氧化氫作為引發(fā)劑，二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑制備聚乳^/ 羥基磷灰石復(fù)合骨組織修復(fù)材料的相容劑。選用過氧化氫5mg作為弓l發(fā)劑，50ml 二甲基甲MI刻乍為反應(yīng)溶劑，加入0. 5 g 含端乙烯基的聚乳酸大分子單體和0. 495g經(jīng)硅烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石，通 氮?dú)?(TC保護(hù)反應(yīng)36小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾抽提，抽提剩余物用傅立葉變換紅外 光譜檢測，傅立葉變換紅外光譜與圖2類似，1637cm，數(shù)附近聚乳酸大分子單體 上所含碳碳雙鍵的伸縮振動(dòng)峰消失，經(jīng)傅立葉變換紅外光譜證實(shí)雙鍵已參與反應(yīng)， 說明含端乙烯基的聚乳酸大分子單體已接枝到經(jīng)硅垸偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石 上。實(shí)施例9:選用過氧化二苯甲酰作為引發(fā)劑，二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)作為反 應(yīng)溶劑制備聚乳M/羥基磷灰石復(fù)合骨組織修復(fù)材料的相容劑。選用過氧化氫5mg作為引發(fā)劑，5ml二甲基甲酰胺、5ml 二氧六環(huán)作為反應(yīng)溶 劑，加入0. 5 g含端乙烯基的聚乳酸大分子單體和0. 495g經(jīng)硅烷偶聯(lián)劑處理過的 羥基磷灰石，通氮?dú)?(TC保護(hù)反應(yīng)24小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾抽提，抽麟lj余物用 傅立葉變換紅外光譜檢測，傅立葉變換紅外光譜與圖2類似，1637cm—i波數(shù)附近聚 乳酸大分子單體上所含碳碳雙鍵的伸縮振動(dòng)峰消失，經(jīng)傅立葉變換紅外光譜證實(shí)雙 鍵己參與反應(yīng)，說明含端乙烯基的聚乳酸大分子單體己接枝到經(jīng)硅烷偶聯(lián)劑處理過 的羥基磷灰石上。實(shí)施例10:制備聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合骨組織修復(fù)材料的相容劑的一種反應(yīng) 綠選用雙氧水水溶液10ml作為弓1發(fā)劑，將0. 4g含端乙烯基的聚乳酸大^F單體 和0. 6g經(jīng)硅烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石經(jīng)紫外光交聯(lián)反應(yīng)42min，反應(yīng)物由原先 的液體變?yōu)榘咨腆w，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾抽提，抽提剩余物用傅立葉變換紅外光譜檢測，其光譜如圖3所示，1637cm—工波數(shù)附近聚乳酸大分子單體上所含碳碳雙鍵的伸 縮振動(dòng)峰消失，經(jīng)傅立葉變換紅外光譜證實(shí)雙鍵已參與反應(yīng)，說明含端乙烯基的聚 享L酸大分子單體已接枝到經(jīng)硅烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石上。
實(shí)施例11:審U備聚乳,羥基磷灰石復(fù)賴組織修復(fù)材料的相容齊啲一種反應(yīng) 餅c
選用雙氧水水溶液10ml作為引發(fā)劑，將9. 8g含端乙烯基的聚乳酸大分子單體 和0. 2g經(jīng)硅烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石經(jīng)紫外光交聯(lián)反應(yīng)7min，將反應(yīng)產(chǎn)物過 濾抽提，抽，lj余物用傅立葉變換紅外光譜檢測，其光譜與圖3類i以，1637cm"波 數(shù)附近聚乳酸大分子單體上所含碳碳雙鍵的伸縮振動(dòng)峰消失，經(jīng)傅立葉變換紅外光 譜證實(shí)雙鍵已參與反應(yīng)，說明含端乙烯基的聚乳酸大分子單體己接枝到經(jīng)硅烷偶聯(lián) 劑處理過的羥基磷灰石上。
實(shí)施例12:制備聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)賴組織修復(fù)材料的相容齊啲一種反應(yīng) 餅。
選用雙氧水水溶液10ml作為引發(fā)劑，將0. 9g含端乙烯基的聚乳酸大分子單體 和0. lg經(jīng)^^烷偶聯(lián)劑處理過的羥基磷灰石經(jīng)紫外光交聯(lián)反應(yīng)60min，將反應(yīng)產(chǎn)物過 濾抽提，抽麟l除物用傅立葉變換紅外光譜檢測，其光譜與圖3類似，1637cn^波 數(shù)附近聚乳酸大分子單體上所含碳碳雙鍵的伸縮振動(dòng)峰消失，經(jīng)傅立葉變換紅外光 譜證實(shí)雙鍵已參與反應(yīng)，說明含端乙烯基的聚乳酸大分子單體已接枝到經(jīng)硅烷偶聯(lián) 劑處理過的羥基磷灰石上。
權(quán)利要求
1、一種聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合骨組織修復(fù)材料相容劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)用偶聯(lián)劑為表面改性劑，使羥基磷灰石在含偶聯(lián)劑的乙醇溶液中12～48小時(shí)回流得到處理過的羥基磷灰石；其中，偶聯(lián)劑與羥基磷灰石的質(zhì)量比為1～10∶100，乙醇與乙醇溶液的體積比為1～8∶10，乙醇溶液與偶聯(lián)劑的體積質(zhì)量比為100ml∶1～10g；(2)將含端乙烯基的聚乳酸大分子單體和步驟(1)中得到的處理過的羥基磷灰石溶于含引發(fā)劑的有機(jī)溶劑中，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，50～70℃反應(yīng)12-36小時(shí)，其中，含端乙烯基的聚乳酸大分子單體、羥基磷灰石和引發(fā)劑的質(zhì)量比為40～98∶1.4～59.9∶0.1～0.6；有機(jī)溶劑與聚乳酸大分子單體的體積質(zhì)量比為100ml∶1～10g；引發(fā)劑為在40～95℃條件下，具有105～150kJ/mol離解能并能產(chǎn)生自由基導(dǎo)致烯烴單體聚合的物質(zhì)；或者以雙氧水水溶液為引發(fā)劑，將含端乙烯基的聚乳酸大分子單體和步驟(1)中得到的處理過的羥基磷灰石用紫外光交聯(lián)，其中，含端乙烯基的聚乳酸大分子單體、羥基磷灰石的質(zhì)量比為40～98∶2～60，交聯(lián)時(shí)間為7～60min；(3)將步驟(2)中的反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)萃取干燥后，用索式提取器抽提，將未接枝的聚乳酸大分子單體純化分離，抽提剩余物經(jīng)干燥后即得用于聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合骨組織修復(fù)材料的相容劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的相容劑的制備方法，其特征在于所述偶聯(lián)劑為 至少含有一個(gè)碳碳不飽和雙鍵的硅烷型、鋁酸酯型、硼酸酯型、鈦酸酯型偶聯(lián) 劑中的一種或多種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的相容劑的制備方法，其特征在于所述硅烷型偶 聯(lián)劑為乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、y—甲基丙烯酰氧基丙基 三甲氧基硅烷或Y—甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅垸。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的相容劑的制備方法，其特征在于所述羥基磷灰 石是微米級或納米級。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的相容劑的制備方法，其特征在于所述引發(fā)劑為 過硫酸鉀、過硫酸銨、偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過氧化二苯甲?；蜻^氧 化氫。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的相容劑的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑 為二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合骨組織修復(fù)材料相容劑的制備方法，用偶聯(lián)劑為表面改性劑，使羥基磷灰石在含偶聯(lián)劑的乙醇溶液中12～48小時(shí)回流得到處理過的羥基磷灰石；將含端乙烯基的聚乳酸大分子單體和處理過的羥基磷灰石溶于含引發(fā)劑的有機(jī)溶劑中，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)萃取干燥后抽提，將未接枝的聚乳酸大分子單體純化分離，抽提剩余物經(jīng)干燥后即得本發(fā)明的相容劑。該相容劑應(yīng)用面寬、成本低、方法簡便，合成條件溫和、實(shí)用性強(qiáng)，易于工業(yè)化生產(chǎn)，可提高聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合骨修復(fù)材料中有機(jī)/無機(jī)相的界面相互作用，提高骨修復(fù)材料的機(jī)械力學(xué)性能。
文檔編號A61L27/18GK101130110SQ20071003022
公開日2008年2月27日 申請日期2007年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月13日
發(fā)明者周長忍, 張秀菊, 林志丹 申請人:暨南大學(xué)