專利名稱：：新穎的抗癌組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的抗癌組合治療劑。技術(shù)背景喜樹堿類、鉑類癌化合物(如順柏)、和抗癌化合物(如紫杉烷)對多種腫瘤細胞有抵抗活性，且預(yù)期它們作為治療劑，如抗癌劑(專利文件1和2)。這些化合物中的一些是良好的抗癌劑，但是需要進一步提高活性。這些化合物中許多是脂溶性高的，且由于它們的低水溶性，使它們在注射劑(胃腸外給藥)中的應(yīng)用常常受到限制(專利文件1)。水溶性前藥已經(jīng)得到研究，試圖將這些親脂性的藥物溶解在水中(非專利文件1和專利文件1)。[專利文件1]WO03/043631[專利文件2]WO03/045952[非專利文件1]Shan等人，J.Pharm.Sci"86(7),765-767,1997
發(fā)明內(nèi)容[發(fā)明所解決的問題]本發(fā)明的目的是進一步提高喜樹堿類和其它抗癌劑的抗癌效果。給藥后，大多數(shù)親脂性藥物的水溶性前藥主要通過酶轉(zhuǎn)化為它們的活性形式。然而，這些轉(zhuǎn)化發(fā)生在給藥后的一段時間之后，且在不同人種和個體中不同，因此這就形成了這些前藥發(fā)展的障礙。因此，對發(fā)展能夠非胃腸給藥的水溶性前藥有很高要求，所述藥物不依賴酶轉(zhuǎn)化且表現(xiàn)出小的種間和個體間的差異。而且，在一些情況下，前藥在血液中轉(zhuǎn)化為其活性形式的速度和效率是不足的，且因此，需要縮短藥物血液濃度增加所用的時間。本申請的發(fā)明人已經(jīng)成功地提供了能夠非胃腸給藥的水溶性前藥，該藥物表現(xiàn)出小的種間和個體間的差異，且不依賴于酶轉(zhuǎn)化，且有極好的轉(zhuǎn)化為活性形式的速度和效率(PCT/JP2005/6957:在本申請的優(yōu)選權(quán)日之后，公開為WO05/097803)。因此，本發(fā)明的目的是優(yōu)選將進一步提高包括特定水溶性前藥的喜樹堿類和其它抗癌劑的抗癌效果。本發(fā)明進行了解決上述問題的研究。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)組合使用特定抗癌劑和具有特定結(jié)構(gòu)的喜樹堿類或其水溶性前藥明顯提高了它們的抗癌效果，且因此完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括以下內(nèi)容癌癥治療劑，其包括下述化合物A或其藥學可接受鹽和下述化合物B或其藥學可接受鹽的組合化合物A:下式(l)表示的化合物Al，或其水溶性前藥A2;化合物B:至少一種選自鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、5-FU類化合物、紫杉烷類化合物、長春生物堿類化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性單克隆抗體的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(其中，R"表示氫原子、卣素原子、或C1-C6烷基；1112表示氫原子、卣素原子、Cl-C6烷基、或羥基；R"表示氫原子或任選具有1-3個選自下述B組的取代基的C1-C10烷基B組Cl-C6烷氧基、羥基、卣素原子、氨基、單Cl-C6烷氨基、二Cl-C6烷氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基環(huán)(所述芳基環(huán)任選具有1-3個取代基，所述取代基選自羥基、Cl-C6烷氧基、鹵素原子、氨基、單C1-C6烷氨基、和二C1-C6烷氨基)；且1122表示氫原子、氨基、或任選具有1-3個選自下述C組的取代基的Cl-C6烷基、任選具有1-3個選自下述C組的取代基的Cl-C6烷氧基、任選具有1-3個選自下述C組的取代基的Cl-C6烷硫基、任選具有1-3個選自下述C組的取代基的單Cl-C6烷氨基、或任選具有1-3個選自下述C組的取代基的二-Cl-C6烷氨基C組Cl-C6烷氧基、羥基、卣素原子、氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基環(huán)(所述芳基環(huán)任選具有l(wèi)-3個取代基，所述取代基選自羥基、Cl-C6烷氧基、氨基、單C1-C6烷氨基和二C1-C6烷氨基)；[l]的癌癥治療劑，其中所述化合物A為上述化合物Al，且化合物B為鉑類抗癌化合物；[l]的癌癥治療劑，其中所述化合物A為上述化合物Al的水溶性前藥A2，且化合物B為至少一種選自鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、5-FU類化合物、紫杉烷類化合物、長春生物堿類化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性單克隆抗體化合物；[1]或[3]的癌癥治療劑，其中當化合物B包含5-FU類化合物時，所述癌癥治療劑還包含亞葉酸；[1]至[4]中任一項的癌癥治療劑，其中所述水溶性前藥A2為下式(2)表示的化合物R22N《N(其中，R11、R12、R21、和R22如[l]所定義；R表示氫原子或C1-C6烷基；且W表示包含仲氨基的二價基團、包含叔氨基的二價基團、或包含磺?；亩r基團)；[1]至[5]中任一項的癌癥治療劑，其中所述水溶性前藥A2為下式(3)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(其中，R11、R12、R21、和R22如[l]所定義；Ri表示氫原子或Cl-C6烷基；且112和W分別表示氬原子、Cl-C6烷基、或氨基酸側(cè)鏈，W表示C1-C6烷基，且X表示C=0或Cl-C3亞烷基)；[6]的癌癥治療劑，其中W為氫原子、曱基、或乙基；[6]或[7]的癌癥治療劑，其中R"為氫原子或曱基；[6]至[8]中任一項的癌癥治療劑，其中113為Cl-C3烷基；[6]至[9]中任一項的癌癥治療劑，其中R"為氫原子或曱基；[1]至[5]中任一項的癌癥治療劑，其中所述水溶性前藥A2為下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(4)表示的化合物R1(其中、R11、R12、R21、和R"如[1]所定義；R1表示氫原子或Cl-C6烷基；RS表示氫原子或"COOR"其中，Re表示氫原子或Cl-C6烷基)；且n表示1至6的整數(shù))；[12][ll]的癌癥治療劑，其中Ri為氫原子、曱基、或乙基；[13][11]或[12]的癌癥治療劑，其中n為l,且115為氫原子或—COOR6(其中，W表示氫原子或C1-C6烷基)；[11]或[12]的癌癥治療劑，其中n為2至6的整數(shù)，且W為氫原子；[1]至[5]中任一項的癌癥治療劑，其中所述水溶性前藥A2為下述(5)表示的化合物R1(其中，R11、R12、R21、和R"如[1]所定義；R1表示氫原子或C1-C6烷基；116表示氫原子、支鏈C3-C10烷基、或C3-C8環(huán)烷基；R"為天然存在或非天然存在的氨基酸的側(cè)鏈；且m為1至3的整數(shù))；[15]的癌癥治療劑，其中R/為氫原子；[17][15]或[16]的癌癥治療劑，其中116為氫原子；[18][15]至[17]中任一項的癌癥治療劑，其中R卩為2-曱基丙基、環(huán)己基曱基、千基、吲哚-3基曱基、4-氨基丁基、或4-氨基丙基；[19][1]至[18]中任一項的癌癥治療劑，其中R"為氫原子；R"為氫原子或Cl-C3烷基；R"為氫原子或任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C8烷基；且R"為氫原子、氨基、或任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C6烷基、任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C6烷氧基、任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C6烷硫基、任選具有1-3個選自下述D組的取代基的單Cl-C6烷氨基、或任選具有1-3個選自下述D組的取代基的二-Cl-C6烷氨基D組Cl-C3烷氧基、鞋基、囟素原子、氨基、單-Cl-C3烷基氨基、二-Cl-C3烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基環(huán)(該芳基環(huán)任選具有1-3個取代基，所述取代基選自羥基、Cl-C3烷氧基和卣素原子)；[20][1]至[19]中任一項的的癌癥治療劑，其中所述化合物Al或其水溶性前藥A2的活性形式(A1)為至少一種選自下述的化合物a)(9S)-l-丁基-9-乙基-9-羥基-lH，12H-吡喃并[3"，4，，:6，,7']中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-嗎啉代)乙基]-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7']中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；c)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-丙基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[1，，2，:6，5]吡啶并[4，3,2-<^]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；d)(9S)-l-千基-9-乙基-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[1，,2，:6,5]p比。定并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；e)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-苯乙基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[1,,2，:6，5]吡啶并[43,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；f)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-苯乙基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；g)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(3-苯基丙基)-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[1，，2，:6,5]吡咬并[4,3,2-(16]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；h)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH，12H-吡喃并[3"，4，，:6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；i)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；j)(9S)-2,9-二乙基-9-輕基-l-(2-曱基丙基)-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；k)(9S)-9-乙基-l-庚基-9-羥基-lH，12H-吡喃并[3"，4":6，,7，]中氮茚并[1，2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；1)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-曱基-lH,12H-吡喃并[3，，,4":6，,7']中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；m)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(2-曱基丙基)-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；n)(9S)-9-乙基-l-己基-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2^6]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；o)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3，，，4，，:6，,7，]中氮茚并[l',2':6,5]吡啶并[4，3,2-(16]會唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；p)(9S)-1,9-二乙基-9-羥基-1H,12H-吡喃并[3",4，，:6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；q)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-曱氧基苯基)乙基]-lH，12H-吡喃并[3"，4":6，，7，]中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮;r)(9S)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，,7']中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；s)(9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；t)(9S)-9-乙基-1隱[2-(4陽氟苯基)乙基]-9-羥基-2-曱基-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；u)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(l-曱基乙基)-lH,12H-吡喃并[3，，，4，，:6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；v)(9S)-l-(3,3-二曱基丁基)-9-乙基-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7']中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；w)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-曱氧基-1-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮;x)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；y)(9RS)-9-乙基-9-羥基-4-曱基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡咬并[4,3,2"6]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；z)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(2-羥基乙基)-lH,12H-吡喃并[3，，,4":6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；aa)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-曱基-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮;bb)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-曱基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；cc)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-(16]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；dd)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-2-丙基-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7]中氮茚并[1，，2，:6，5]吡咬并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；ee)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；ff)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-1-(2-曱基丙基)-1H，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r，2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮;gg)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-1-(3-曱基丁基)-1H,12H-吡喃并[3"，4":6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；hh)(9S)-2-氯曱基-9-乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁基)-1H,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮;ii)(9S)-2-氨基甲基-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；jj)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-2-三氟曱基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；kk)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁基)-2-曱基硫基-1H,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮;11)(9S)-9-乙基-2-乙基硫基-9-羥基-1-(3-曱基丁基)-1H,12H-吡喃并[3",4，，:6，，7，]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮;mm)(9S)-2-(二曱基氨基)-9-乙基-9-羥基-1-(2-曱基丙基)-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮;和nn)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮;[21][I]至[IO]中任一項的癌癥治療劑，其中所述水溶性前藥A2用下述表示CH3II0[22][1]或[2]的癌癥治療劑，其中所述化合物Al用下式表示:[23][1]至[22]中任一項的癌癥治療劑，其為復合劑(配合剤，compoundedagent);[24][1]至[22]中任一項的癌癥治療劑，其中所述癌癥治療劑為試劑盒，其含有包含化合物A的藥劑和包含化合物B的藥劑；[25][1]至[24]中任一項的癌癥治療劑，其中所述癌癥為實體瘤；[26][1]至[25]中任一項的癌癥治療劑，其中所述癌癥為結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宮頸癌、膀胱癌、直腸癌、胰^^癌、和/或卵巢癌；[27]治療癌癥的方法，其包括給予病人治療有效劑量的[1]至[26]中任一項所述的癌癥治療劑的步驟；和[28][1]至[26]中任一項的癌癥治療劑在制備治療癌癥的藥物中的用途。本文中所使用的術(shù)語"烷基"是指由脂肪族烴除去單個氬原子之后得到的一價基團，且其具有含氫和碳原子的烴基或烴結(jié)構(gòu)的部分集合(partialassembly),且在其主鏈上不含雜原子或不飽和碳-碳鍵。所述烷基可以具有直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)。術(shù)語"C1-C3烷基"是指具有1-3個碳原子的烷基，術(shù)語"C1-C6烷基"是指具有1-6個碳原子的烷基，術(shù)語"C1-C8烷基"是指具有1-8個碳原子的烷基，術(shù)語"CI-CIO烷基"是指具有l(wèi)-10個碳原子的烷基，且術(shù)語"C3-C10烷基"是指具有3-10個碳原子的烷基。烷基的具體實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、2,3-二曱基丙基、己基、2,3-二曱基己基、l，l-二曱基戊基、庚基、以及辛基。本文中所使用的術(shù)語"亞烷基"是指由上述烷基再除去一個氫原子得到的二價基團，亞烷基的實例優(yōu)選包括Cl-C3亞烷基，且更優(yōu)選包括Cl-C2亞烷基。亞烷基的具體實例包括亞曱基、1,2-亞乙基、1,1-亞乙基、1，3-亞丙基、四亞曱基、五亞曱基、和六亞甲基。本文中所使用的術(shù)語"烷氧基"是指-O-R，基團，其中R，為上述烷基。例如"C1-C6烷氧基"的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-曱基丁氧基、和2，2-二曱基丙氧基。本文中所使用的術(shù)語"烷硫基"是指-S-R，基團，其中R，為上述烷基。"C1-C8烷硫基，，的實例包括曱硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己石克基、庚碌b基、和辛硫基。本文中所使用的術(shù)語"羥基"是指HO-基團。本文中所使用的術(shù)語"卣素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。本文中所使用的術(shù)語"氨基，，是指腿2-基團，包括被曱酰基、乙?；?、三苯曱基、叔丁氧羰基、千基、千氧羰基等保護的氨基，這樣的保護基團是本領(lǐng)域眾所周知的。在上述氨基中，優(yōu)選NHr。本文中所使用的術(shù)語"單烷基氨基，，是指-NH-R，基團，其中R，為上述烷基，"單烷基氨基"包括氨基，所述氨基通過氮原子上的氫原子被甲酰基、乙酰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、千基、千氧羰基等取代而保護，這樣的保護基團是本領(lǐng)域眾所周知的。"單-Cl-C6烷基氨基"的實例優(yōu)選包括N-曱氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-異丙氨基、N-丁氨基、N-(l-曱基丙基)氨基、N-(2-曱基丙基)氨基、和N-戊氨基，更優(yōu)選包括N-乙氨基、N-丙氨基、和N-丁氨基。本文中所使用的術(shù)語"二烷基氨基"是指-NR，R"基團，其中R，和R"(各自獨立地)表示上述烷基。"二-Cl-C6烷基氨基"的實例優(yōu)選包括N,N-二曱氨基、N,N-二乙氨基、N，N-二丙氨基、N,N-二異丙氨基、N,N-二丁氨基、N-曱基-N-乙基氨基、和N-曱基-N-丙基氨基，且更優(yōu)選包括N,N-二甲氨基和N,N-二乙氨基。本文中所使用的術(shù)語"叔氨基"是指其中氨基的全部氫被取代的基團。本文中所使用的術(shù)語"C3-C7環(huán)烷基"是指環(huán)中不含任何雜原子的3-至7-元環(huán)。術(shù)語"C3-C8環(huán)烷基"是指環(huán)中不含任何雜原子的3-至8-元環(huán)。"環(huán)烷基"的實例優(yōu)選包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和環(huán)庚基，且更優(yōu)選包括環(huán)戊基和環(huán)己基。本文中所使用的術(shù)語"雜環(huán)"是指含有一個或多個選自N、S、和O中的雜原子的3-至10-元環(huán)。這些雜環(huán)的優(yōu)選實例包括嗜、唑基、噻唑基、4,5-二氫"惡唑基、4，5-二氬瘞唑基、呋喃基、吡咯基、p塞吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗓基、嘧啶基、三。秦基、嚅二唑基、蓬二唑基、吡咯烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、以及l(fā)-曱基哌嗪基，且更優(yōu)選包括咪唑基、吡咬基、嗎啉基、和吡咯烷基。本文中所使用的術(shù)語"芳基環(huán)"是指芳族碳環(huán)基團，或者更具體為6-至10-元芳環(huán)或部分芳環(huán)，其實例包括苯基、萘基、和四氫萘基，優(yōu)選苯基和萘基，且最優(yōu)選苯基。術(shù)語"藥學可接受的鹽"是指式(l)所示的水溶性前藥的常見鹽，其用適宜的無毒性有機或無機酸、或者有機或無機堿形成，且其保留有該前藥的生物學有效性和特性。與酸形成的鹽的實例包括由無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氬碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸衍生得到的鹽；以及由有機酸例如對曱苯磺酸、水楊酸、曱磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、和富馬酸衍生得到的鹽。與堿形成的鹽的實例包括由氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、和氫氧化季銨例如四曱基氫氧化銨衍生得到的鹽。當本發(fā)明的水溶性前藥放置于大氣中時，可以吸收水分、吸附水、或者形成水合物，且這類水合物也被包括在本發(fā)明中。此外，本發(fā)明的水溶性前藥可以吸收其它類型的溶劑形成溶劑合物，且這類溶劑合物也被包括在本發(fā)明中。本文中所使用的"氨基酸側(cè)鏈"的實例包括天然存在的氨基酸側(cè)鏈以及非天然存在的氨基酸側(cè)鏈。"天然存在的氨基酸側(cè)鏈"的實例優(yōu)選為天然存在的氨基酸的側(cè)鏈，例如曱基、異丙基、2-甲基丙基、l-甲基丙基、芐基、吲哚-3-基曱基、2-(甲硫基)乙基、4-氨基丁基、和3-氨基丙基，且更優(yōu)選為天然存在的親脂性氨基酸的側(cè)鏈例如曱基、2-曱基丙基、千基、和吲哚-3-基曱基。"非天然存在的氨基酸側(cè)鏈"的實例優(yōu)選為C5-C12烷基、環(huán)烷基曱基、被取代或未被取代的芳基曱基、(環(huán)烷基硫基)曱基、和烷硫基-(012》-，其中r是整數(shù)1或2。"C5-C12烷基"的實例是含有5-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基；且更優(yōu)選為C8-C12直鏈烷基例如正辛基、壬基、癸基、十一烷基、和十二烷基。"烷硫基-(CH2V"的實例是包括含有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷硫基曱基或烷硫基乙基，例如乙硫基曱基、乙硫基乙基、正丙硫基曱基、正丁硫基曱基、正戊硫基曱基、正辛硫基曱基、正壬硫基曱基、正癸硫基曱基、和叔丁硫基曱基；且更優(yōu)選為乙硫基乙基、正丙硫基曱基、和正丁硫基曱基。"被取代或未被取代的芳基曱基"的實例優(yōu)選包括4-苯基節(jié)基、萘-2-基曱基、[4-(4-羥基苯氧基)苯基]曱基、和(4-低級烷氧基苯基)曱基(術(shù)語"低級烷氧基"是指含有l(wèi)-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，其優(yōu)選實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、和異丙氧基)。"被取代或未被取代的芳基曱基"的最優(yōu)選實施方案包括4-苯基千基、萘-2-基曱基、(4-曱氧苯基)曱基、和[4-(4-羥基苯氧基)苯基]曱基。本文中所使用的術(shù)語"活性形式"是指由水溶性前藥或其可藥用鹽、或它們的水合物或溶劑合物水解得到的化合物，且具體地表示化合物Al、化合物Al的離子或鹽等。本文中所使用的術(shù)語"喜樹石威類"[(a)CancerChemotherapyandBiotherapy:PrincipleandPractice,第2版,Lippincott-Ravenmeans,第463-484頁，(b)Biochim.Biophys.Acta(1998),1400(1-3)，107-119,(c)ExpertOpinion,Investig.Drugs(2004)13(3)，第269-284頁]是指例如喜樹堿、SN-38、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、BN-80915[Anti-cancerDrugs(2001),12(1),9-19]以及在上述文件中所述的喜樹石威衍生物等含有喜樹44骨架的化合物。本文中所使用的術(shù)語"柏類抗癌化合物"是指含有抗肺瘤作用的鉑復合物，且實例包括順鉑(CDDP)、卡柏、奧沙利鉬和奈達4白。本文中所使用的術(shù)語"吉西他濱類化合物"是指胞苦類抗代謝藥，且實例包括吉西他濱和阿糖胞苦(Ara-C)。其中優(yōu)選吉西他濱。本文中所使用的術(shù)語"5-FU類化合物"是指氟嘧啶類抗代謝藥，且實例包括5-FU(5-氟尿嘧啶)、去氧氟尿苷、UFT、卡莫氟和S-1。也包括5-FU的前藥卡培他濱。其中，優(yōu)選5-FU、卡培他濱、和去氧氟尿苷。本文中，"紫杉烷類化合物"的實例包括泰素(Taxol)(Front.Biotechnol.Pharm.(2000),1,336-348)、泰索帝(Taxotere)(J.Med.Aromat.PlantSci.(2001):22/4A-23/1A4-5)、IDN5109(Chirality，(2000)，12(5/6)，431-441)、BMS188797(ClinicalCancerResearch.5(suppl.),3859，Nov1999)、BMS184476(J.ClinicalOncology19:2493-2503,1May2001)、紫杉醇和多西他賽。本文中所使用的術(shù)語"長春生物堿類化合物"是指一類植物生物堿，且實例包括長春瑞濱、長春新堿、長春堿、和長春地辛。其中，優(yōu)選長春瑞濱。本文中所使用的術(shù)語"抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物"是指具有抗癌活性的酪氨酸激酶抑制化合物，且術(shù)語"酪氨酸激酶抑制化合物，，是指抑制"酪氨酸激酶"的化合物，所述"酪氨酸激酶"將ATP的，磷酸基團轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的特定的酪氨酸的羥基。"抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物"的實例包括易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))和特羅凱(Tarceva)(埃羅替尼(erlotinib))。本文中所使用的術(shù)語"抗癌性單克隆抗體"是指具有抗癌活性的單克隆抗體，且"單克隆抗體"是指由單克隆的抗體生成細胞生成的抗體。"抗癌性單克隆抗體，，的實例包括阿瓦斯丁(Avastin)(貝伐單抗)、赫賽汀(曲妥單抗)、和愛必妥(Erbitux)(西妥昔單抗)。本發(fā)明涉及包含化合物A和化合物B的組合藥物。具體而言，它們是包含下述化合物A或其藥學可接受鹽和下述化合物B或其藥學可接受鹽的組合的癌癥治療劑?；衔顰:式(l)表示的化合物Al,或其水溶性前藥A2。水溶性前藥A2的活性形式是化合物Al?；衔顱:至少一種化合物，其選自鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、5-FU(5-氟尿嘧啶)-類化合物、紫杉烷類化合物、長春生物堿類化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性單克隆抗體。在本發(fā)明中，術(shù)語"組合的癌癥治療劑"指包含兩個或多個制劑的治療劑，所述制劑在治療中將同時、分別或順次給藥，它們也可以是試劑盒類制劑或復合劑形式的藥學組合物。通過在上述用于癌癥治療的包含兩個分別的制劑的組合制劑中進一步組合一個或多個制劑而制備的治療劑也包括在上述的"組合的癌癥治療劑"中。上述兩個分別的制劑可以進一步與一個或多個包含下述至少一種或多種化合物和藥學可接受的載體或稀釋劑的制劑進行組合，所述化合物選自喜樹堿類、鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、5-FU類化合物、紫杉烷類化合物、長春生物堿類化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性單克隆抗體、或其藥學可接受鹽。在這種情況中，該進一步加入的制劑(一個或多個)可以與上述兩個分別的制劑同時、分別或順次給藥。例如，包含三種或多種化合物的組合的癌癥治療劑為，例如包含下述組合的化合物的制劑上述化合物A、5-FU類化合物(優(yōu)選為5-FU)、和亞葉酸；上述化合物A、5-FU-類化合物(優(yōu)選為5-FU)、亞葉酸、和阿瓦斯??；上述化合物A、5-FU-類化合物(優(yōu)選為卡培他濱)、和阿瓦斯??；上述化合物A、賴類抗癌化合物(優(yōu)選為奧沙利鈾)、和阿瓦斯??；上述化合物A、鉑類抗癌化合物(優(yōu)選為順鉑)、和5-FU;以及上述化合物A、鉬類抗癌化合物(優(yōu)選為順鉑)、和紫杉烷類化合物(優(yōu)選為泰素)。其中，優(yōu)選組合的實例如下上述化合物A、5-FU類化合物(優(yōu)選為5-FU)、和亞葉酸；上述化合物A、5-FU類化合物(優(yōu)選為5-FU)、亞葉酸、和阿瓦斯??；上述化合物A、5-FU類化合物(優(yōu)選為卡培他濱)、和阿瓦斯??；以及上述化合物A、鉑類抗癌化合物(優(yōu)選為奧沙利鉑)、和阿瓦斯丁。本文中，在上述的"組合的癌癥治療劑"中，兩個分別的制劑中的任何一個或兩個可以為非腸胃制劑，優(yōu)選為注射劑或滴注劑，且更優(yōu)選為靜脈滴注劑。通常，本發(fā)明的"制劑，，可以包含治療有效劑量的本發(fā)明的化合物與藥學可接受的載體或稀釋劑。該制劑技術(shù)是常規(guī)的技術(shù)知識，且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。優(yōu)選地，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的方法將這些制劑與藥學可接受的載體或稀釋劑一起制成靜脈滴注劑或注射劑。而且，當使用本發(fā)明的"組合的癌癥治療劑"時，本文所用的術(shù)語"給藥"是指非胃腸給藥和/或口服給藥，且優(yōu)選指非胃腸給藥。更具體地，當給予"組合的癌癥治療劑"時，兩個制劑可以都非胃腸給予；一個非胃腸給予，而另一個口服給予；或兩個都口服給予。優(yōu)選地，"組合的癌癥治療劑"的兩個制劑都非胃腸給藥。本文中，"非胃腸給藥"是指，例如靜脈給藥、皮下給藥、和肌內(nèi)給藥，且優(yōu)選為靜脈給藥。而且，當在組合中給予三個或多個制劑時，至少一個制劑可以非胃腸給予，優(yōu)選靜脈給藥，且更優(yōu)選通過靜脈滴注或靜脈注射。當實施本發(fā)明時，可以將化合物A與其它抗癌劑(如化合物B)同時給藥?；蛘?，可以在給予化合物A后，順序給予其它化合物(如化合物B),或在給予其它化合物(如化合物B)后，順序給予化合物A。而且，可以在給予化合物A后，以一定的時間間隔分別給予其它抗癌劑，或在給予其它化合物后，以一定的時間間隔分別給予化合物A。給藥的順序和間隔可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)在組合中使用的含有化合物A的制劑和與其組合使用的含有抗癌劑的制劑，要治療的癌癥細胞的種類、病人的情況等合適的選擇。而且，本文所用的術(shù)語"同時"是指在大約相同的時間使用這些制劑進行治療；且術(shù)語"分別"是指在不同的時間使用這些制劑分別治療，例如在第一天使用一個藥劑且在第二天使用另一個藥劑。術(shù)語"順次"是指依次使用這些制劑，例如先使用一個藥劑，一段預(yù)定好的時間后使用另一個藥劑治療?；衔顰l本發(fā)明使用的化合物Al用下述式(l)表示。r22n么n式中，R"表示氫原子、卣素原子、或C1-C6烷基。R^表示氫原子、卣素原子、Cl-C6烷基、或羥基。R"表示氫原子或任選具有1-3個選自下述B組的取代基的C1-C10烷基B組Cl-C6烷氧基、羥基、卣素原子、氨基、單Cl-C6烷氨基、二Cl-C6烷氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基環(huán)(所述芳基環(huán)任選具有1-3個取代基，所述取代基選自羥基、Cl-C6烷氧基、卣素原子、氨基、單C1-C6烷氨基、和二C1-C6烷氨基)。R"表示氫原子、氨基、或任選具有1-3個選自下述C組的取代基的Cl-C6烷基、任選具有1-3個選自下述C組的取代基的Cl-C6烷氧基、任選具有1-3個選自下述C組的取代基的Cl-C6烷硫基、任選具有1-3個選自下述C組的取代基的單Cl-C6烷氨基、或任選具有1-3個選自下述C組的取代基的二-Cl-C6烷氨基C組Cl-C6烷氧基、羥基、卣素原子、氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基環(huán)(所述芳基環(huán)任選具有1-3個取代基，所述取代基選自羥基、Cl-C6烷氧基、氨基、單C1-C6烷氨基、和二C1-C6烷氨基)。(i)在式(1)中，上述R"優(yōu)選為氫原子。(ii)優(yōu)選R^為氫原子或C1-C3烷基，且更優(yōu)選為氫原子或曱基。(iii)優(yōu)選R21為氫原子、或任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C8烷基D組Cl-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-Cl-C3烷基氨基、二-Cl-C3烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基環(huán)(所述芳基環(huán)任選具有l(wèi)-3個取代基，所述取代基選自羥基、Cl-C3烷氧基、和卣素原子)。(iv)R21更優(yōu)選為曱基、乙基、正丙基、l-曱基乙基、正丁基、1,1-二曱基乙基、2-曱基丙基、2,2-二曱基丙基、正戊基、3-曱基丁基、2-正己基、3,3-二曱基丁基、正庚基、正辛基、芐基、苯乙基、2-(二曱基氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基、3-(二曱基氨基)丙基、2-(吡啶-2基)乙基、2-(吡啶-3基)乙基、2_(4-曱氧基苯基)乙基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4_氟苯基)乙基、或3-苯基丙基。(v)R"優(yōu)選為氫原子、氨基、任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C6烷基、任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C6烷氧基、任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C6烷硫基、任選具有1-3個選自下述D組的取代基的單Cl-C6烷氨基、或任選具有1-3個選自下述D組的取代基的二-Cl-C6烷基氨基D組Cl-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單-Cl-C3烷基氨基、二-Cl-C3烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基環(huán)(所述芳基環(huán)任選具有1-3個取代基，所述取代基選自羥基、Cl-C3烷氧基、和卣素原子)。(vi)R^更優(yōu)選為氫原子、曱基、乙基、丙基、羥基曱基、氨基曱基、(曱基氨基)曱基、(二曱基氨基)曱基、氯曱基、三氟曱基、苯基、2-吡啶基、曱氧基、乙氧基、曱硫基、乙硫基、曱基氨基、丁基氨基、或二甲基氨基。對于上述(i)至(vi)，優(yōu)選的實施方案可以任意組合。所述組合的實例有(i)、(ii)、(iii)和(v);(i)、(ii)、(iii)和(vi);(i)、(ii)、(iv)和(v);和(i)、(ii)、(iv)和(vi)。更具體的，式(1)表示的化合物A的實例包括下述化合物a)(9S)-1-丁基-9-乙基-9-羥基-lH，12H-吡喃并[3"，4":6，，7']中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-嗎啉代)乙基]-lH，12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮鹽；c)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-丙基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；d)(9S)-l-千基-9-乙基-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3，，，4，，:6，,7']中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；e)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-苯乙基-lH，12H-吡喃并[3，，,4，，:6，，7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；f)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-苯乙基-lH,12H-吡喃并[3，，，4，，:6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；g)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(3-苯基丙基)-lH,12H-吡喃并[3，，，4，，:6，，7，]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；h)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；i)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；j)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-(2-曱基丙基)-lH,12H-吡喃并[3，，，4，，:6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；k)(9S)-9-乙基-l-庚基-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，，7，]中氮茚并[l'2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；1)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-曱基-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7']中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；m)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(2-曱基丙基)-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，，7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2"6]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；n)(9S)-9-乙基-l-己基-9-羥基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-(^]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；o)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；p)(9S)-l,9-二乙基-9-羥基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；q)(9S)-9-乙基-9-羥基-1畫[2-(4-曱氧基苯基)乙基]-1H,12H-吡喃并[3"，4，，:6，,7，]中氮茚并[r，2，:6，5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮;r)(9S)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羥基-lH，12H-吡喃并[3，，，4":6，,7']中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；s)(9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2^6]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；t)(9S)-9-乙基陽1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-2-曱基-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮;u)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(l-曱基乙基)-lH,12H-吡喃并[3，，,4":6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；v)(9S)-l-(3，3-二曱基丁基)-9-乙基-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；w)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-曱氧基-1-(3-曱基丁基)-1H,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[r，2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮;x)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，,7']中氮茚并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；y)(9RS)-9-乙基-9-羥基-4-曱基-1-戊基-1H,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2^6]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；z)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(2-羥基乙基)-lH,12H-吡喃并[3，，，4，，:6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；aa)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基乙基)-2陽曱基-1H，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮;bb)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-曱基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]p比咬并[4,3，2^6]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；cc)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；dd)(9S)-9-乙基-9-幾基-l-戊基-2-丙基-lH，12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑淋-10,13(9H,15H)-二酮；ee)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[1，，2':6，5]吡啶并[4,3,2-<^]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；ff)(9S)-9-乙基-9-羥基_2-羥基曱基-1-O甲基丙基)-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；gg)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-1-(3-曱基丁基)-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7,]中氮茚并[r，2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；hh)(9S)-2-氯曱基-9-乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r，2，:6，5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；ii)(9S)-2-氨基曱基-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；jj)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-2-三氟曱基-lH,12H-吡喃并[3，，，4":6，,7']中氮茚并[1，，2':6，5]吡啶并[4，3,2^6]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；kk)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁基)-2-甲基硫基-1H,12H-吡喃并[3",4,，:6，，7，]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮;11)(9S)-9-乙基-2-乙基硫基-9-羥基-1-(3-曱基丁基)-1H,12H-吡喃并[3"，4":6，,7，]中氮茚并[r，2,:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；mm)(9S)-2-(二曱基氨基)-9-乙基-9-羥基-1-(2-曱基丙基)-1H,12H-吡喃并[3"，4":6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4,3,2畫de]喹唑啉陽10,13(9H，15H)-二酉同鹽酸鹽；和nn)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽。上述的化合物A1中，尤其優(yōu)選的實例為下述化合物4(S)-乙基-4-羥基-1H-p比喃并[3',4，:6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮C喜樹石成)；5(R>乙基-9,10-二氟-1,4,5,13-四氫-5-輕基-3H，15H-氧雜革并(oxepino)[3，,4，:6,7]中氮茚并[l，2畫b]喹淋-3，15-二酮(BN-80915);o)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7']中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；bb)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-曱基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7，]中氮茚并[r，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；和ee)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮.上述Al化合物中，尤其優(yōu)選下述化合物o)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3"，4",6，,7']中氮茚并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3，2-(16]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮。水溶性前藥A2本發(fā)明中包括的水溶性前藥A2為上述化合物Al的水溶性前藥。上述Al的水溶性前藥A2的實例優(yōu)選為下式(2)表示的前藥化合物。F(22NzN式中，R11、R12、R"和R"如化合物Al所定義，且其優(yōu)選實施方案也相同。W表示氫原子或C1-C6烷基；且W表示包含仲氨基的二價基團、包含叔氨基的二價基團或包含^:?；亩r基團。式(2)表示的化合物的優(yōu)選實例為下式(3)表示的前藥化合物。R22(3)式中，R11、R12、R"和R22如化合物A1所定義，且優(yōu)選的實施方案也相同。與式(3)的前藥對應(yīng)的優(yōu)選活性形式也與上述化合物Al的優(yōu)選實施方案相同。W表示氫原子或Cl-C6烷基。R2和R4分別為氫原子、Cl-C6烷基、或氨基酸側(cè)鏈，R3表示C1-C6烷基，且X表示CK)或Cl-C3亞烷基。在上述式(3)表示的前藥化合物中，上述RW尤選為氫原子、曱基、或乙基，更優(yōu)選為氫原子或曱基，且尤其優(yōu)選氫原子。上述112優(yōu)選為氫原子或曱基。上述R、尤選為Cl-C3烷基，更優(yōu)選為曱基或乙基，且尤其優(yōu)選為曱基。上述R4優(yōu)選為氫原子或曱基。上述x優(yōu)選為羰基或亞曱基，且更優(yōu)選為羰基。組成式(3)表示的化合物的可溶性側(cè)鏈部分的X和R^至W的優(yōu)選組合的實例如下所示，但本發(fā)明不限于此。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>式(3)的化合物，優(yōu)選為例如具有表1中編號1、2、3或4中所包括的可溶性側(cè)^1的化合物，且更優(yōu)選為例如具有表1中編號1或2所包括的可溶性側(cè)鏈。如果存在這樣的可溶性側(cè)鏈，即使化合物Al是難溶的化合物，它也可以制成具有良好水溶性的化合物。而且，例如該水溶性前藥可以在pH4或更低的溶液中穩(wěn)定存在很長時間；然而，在pH5或更高，尤其是pH7至8的生理條件下，可以在短時間內(nèi)迅速且定量游離出活性形式(如化合物Al)。當與特定抗癌化合物B組合時，這些水溶性前藥的抗癌效果有明顯增強。而且，式(2)表示的化合物中，作為前藥化合物的更優(yōu)選其他實例為下式(4)表示的化合物。式中，R11、R12、R"和R"如化合物Al所定義，且優(yōu)選實施方案也相同。與式(4)的前藥對應(yīng)的優(yōu)選活性形式也與上述化合物Al的優(yōu)選實施方案相同。W表示氫原子或Cl-C6烷基。RS表示氫原子或-COOR、其中，W表示氫原子或C1-C6烷基)。n表示1至6的整數(shù)。在式(4)表示的化合物中，上述Ri優(yōu)選為氫原子、曱基、或乙基，更優(yōu)選為氫原子或曱基，且尤其優(yōu)選為氫原子。在式(4)中，n優(yōu)選為1至3,且更優(yōu)選為1。當n為1時，RS優(yōu)選為氫原子或-COORS(RS為Cl-C3烷基)，且更優(yōu)選為氫原子、—COOCH3、或-COOC2Hs。當n為2至6時，RS優(yōu)選為氫原子。組成式(4)表示的化合物的可溶性側(cè)鏈的n、R'和115的優(yōu)選組合的實例如下所示，但本發(fā)明不限于此。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>式(4)的化合物，優(yōu)選例如具有表2中編號1、2、3、4、5或6中所包括的可溶性側(cè)鏈的化合物，且更優(yōu)選為例如具有表2中編號1、3或4中所包括的可溶性側(cè)鏈的化合物。如果存在這些可溶性側(cè)鏈，即使化合物Al為難溶化合物，也可以制成具有良好水溶性的化合物。而且，該水溶性前藥可以在例如pH4或更低的溶液中穩(wěn)定存在很長時間；然而，在pH5或更高，尤其是pH7至8的生理條件下，可以在短時間內(nèi)迅速且定量游離出活性形式(如化合物Al)。當與特定抗癌化合物B組合時，這些水溶性前藥的抗癌效果有明顯增強。而且，式(2)表示的化合物中，作為更優(yōu)選的其他前藥化合物的實例為下式(5)表示的化合物。式中，R11、R12、R"和1122如化合物Al所定義，且優(yōu)選實施方案也相同。與式(5)的前藥對應(yīng)的優(yōu)選活性形式也與上述化合物Al的優(yōu)選實施方案相同。Ri表示氫原子或Cl-C6烷基。W表示氫原子、支鏈C3-C10烷基、或C3-C8環(huán)烷基。R"為天然存在或非天然存在的氨基酸側(cè)鏈。m為1至3的整數(shù)。RM尤選為氫原子.尺6優(yōu)選為氫原子.R"優(yōu)選為2-曱基丙基、環(huán)己基曱基、千基、吲哚-3基曱基、4-氨基丁基、或4-氨基丙基，或更優(yōu)選為2-曱基丙基、環(huán)己基曱基、千基、或吲哚-3基曱基。如果存在這些可溶性側(cè)鏈，即使化合物Al為難溶化合物，也可以制成具有良好水溶性的化合物。而且，該水溶性前藥可以在例如pH4或更低的溶液中穩(wěn)定存在很長時間；然而，在pH5或更高，尤其是pH7至8的生理條件下，可以在短時間內(nèi)迅速且定量游離出活性形式(如化合物Al)。當與特定抗癌化合物B組合時，這些水溶性前藥的抗癌效果有明顯增強。本發(fā)明的水溶性前藥A2的實例優(yōu)選為上述式(3)至(5)表示的化合物，更優(yōu)選為上述式(3)或(4)表示的化合物，且尤其優(yōu)選上述式(3)表示的化合物?；衔顱本發(fā)明所用的化合物B的實例包括至少一種選自下列的化合物鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、5-FU類化合物、紫杉烷類化合物、長春生物堿類化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性單克隆抗體。對于本發(fā)明中使用的化合物B,優(yōu)選鉑類抗癌化合物。癌癥治療劑本發(fā)明涉及包含上述化合物A和化合物B的組合藥物。具體而言，它們是包含上述化合物A或其藥學可接受鹽，和上述化合物B或其藥學可接受鹽的組合的癌癥治療劑。當組合使用上述化合物A和化合物B時，抗癌效果明顯增強。合物B為鉑類抗癌化合物的癌癥治療劑。在上述癌癥治療劑的另一個優(yōu)選實施方案中，上述化合物A為上述化合物Al的水溶性前藥A2，且上述化合物B為至少一種選自下列的化合物鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、5-FU類化合物、紫杉烷類化合物、長春生物堿類化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性單克隆抗體，優(yōu)選該化合物選自鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、和5-FU類化合物。更優(yōu)選的實例為上述化合物A為上述水溶性前藥A2且上述化合物B為鉑類抗癌化合物的癌癥治療劑。當化合物A和化合物B組合時，抗癌效果更強。在癌癥治療劑中，上述化合物Al、水溶性前藥A2、化合物B的優(yōu)選實施方案和具體實施方案如上所述。下述為根據(jù)癌癥種類的上述化合物A和化合物B組合的優(yōu)選實施方案肺癌肺癌胃'胃癌上述化合物Al和鉑類抗癌化合物(優(yōu)選順鉑)；上述水溶性前藥A2和柏類抗癌化合物(優(yōu)選順柏和卡鉑)；上述化合物Al和鉑類抗癌化合物(優(yōu)選順鉑)；上述水溶性前藥A2、5-FU類化合物(優(yōu)選卡培他濱)和鉑類抗癌化合物(優(yōu)選順鉑和卡鉑)；結(jié)腸直腸癌上述水溶性前藥A2和5-FU類化合物(優(yōu)選卡培他濱)；直腸癌上述水溶性前藥A2和鉑類抗癌化合物(優(yōu)選奧沙利柏)；胰腺癌上述水溶性前藥A2和吉西他濱類化合物(優(yōu)選吉西他濱)；乳腺癌上述水溶性前藥A2和5-FU類化合物(優(yōu)選卡培他濱)；和卯巢癌上述化合物Al和鉑類抗癌化合物(優(yōu)選順鉑)。本發(fā)明的癌癥治療劑可以為包含化合物A和化合物B的復合劑，也可以為包含含有化合物A的制劑和含有化合物B的制劑的試劑盒。在這些試劑盒中，分別給予化合物A和化合物B。制備這些化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明中所用的式(l)表示的化合物可以為例如，市售產(chǎn)品或可以通過已知方法(例如，WO03/045952和WO03/04363l)得到。本發(fā)明中所用的式(2)且尤其是式(5)表示的化合物可以為例如，市售產(chǎn)品或可以通過已知方法(例如，WO03/04363l)得到。本發(fā)明中所用的式(2)且尤其是式(3)和(4)表示的化合物，可以例如根據(jù)下述方法制備。用于制備的起始物料化合物可以是市售產(chǎn)品或可以視需要通過常規(guī)方法制備。在下述制備方法中，R1、R2、R3、R4、X、R5和n具有與式(2)、(3)和(4)中定義的R1、R2、R3、R4、X、RS和n相同的含義。而且，pi表示氨基保護基團，pz表示羰基化試劑殘基，且Hal表示卣素原子(氯原子、溴原子或碘原子)。Y表示化合物Al中9位上的羥基殘基(Y-OH)。RS表示卣素原子或OR"表示的基團。W表示氫原子或C1-C6烷基。反應(yīng)方法1-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>反應(yīng)方法1-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><反應(yīng)方法1〉反應(yīng)方法1-1和l-2表示制備在上述式(3)表示的可溶性側(cè)鏈中具有叔氨基的水溶性前藥的實例。上述式(3)表示的水溶性前藥可以簡單地通過，例如式(l)的化合物Al的9位上的羥基的?；玫?。制備化合物3a如反應(yīng)方法1-1所示，酯(3a)可以通過在合適的溶劑中，在縮合劑存在下，使化合物Al(la)與相應(yīng)的化合物(2a)反應(yīng)得到?；衔?a的實例包括羧酸(R^OH)、羧酸酯(R^OR9)、和酰囟化合物(118=卣素原子(氯原子等))，優(yōu)選為羧酸。當化合物(2a)是作為二肽(XK:0)的羧酸、或肽衍生物(XK:H。時，用于制備這些化合物(2a)的氨基酸衍生物為市售的，或可以根據(jù)文獻(例如，J.Am.Chem.Soc.2000,122,762-766;J.Org.Chem，1998，5240;TetrahedronAsymmetry,1995,1741;TetrahedronAsymmetry,1998,4249)中所述的已知方法制備。通過已知方法可以將羧酸轉(zhuǎn)化為羧酸酯(118=0119)或酰卣化合物(118=卣素原子)。此外，二肽衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準肽化學制備(參見"ThePracticeofPeptideSynthesis"byM.BodanskyandA.Bodansky,第二版，1994(Springer-Verlag))。上述縮合反應(yīng)中所用的溶劑的實例包括二氯曱烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二P惡烷和二曱基曱酰胺。縮合劑的實例包括l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺、BOP、HBTU、TNTU、PyBroPTM、PyBOPTM、TBTU、TSTU、和HOBt(市售的偶聯(lián)試劑參見TheCombinatorialChemistryCatalog,Feb.,1997;Novabiochem.)。制備化合物4a根據(jù)相應(yīng)羧酸的種類制備化合物4a，通常優(yōu)選帶有被保護的氨基的相應(yīng)羧酸(2a)?？s合反應(yīng)之后從化合物(3a)去除保護基團，以得到化合物(4a)表示的水:容性前藥。將得到的包含氨基保護基的水溶性前藥去保護，例如，在方法l-2中所示。在方法1-1和1-2中可以使用已知方法(參見，"ThePracticeofPeptideSynthesis"M.Bodansky和A.Bodansky,第二版，1994(Springer-Verlag);"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",TheodoraGreene,1999(Wiley-Interscience)),適合地進行縮合反應(yīng)和氨基保護基P1的選擇。氨基保護基的實例包括，如下氨基曱酸酯類曱氧基羰基、9-芴基曱氧基羰基、9-(2-磺基)芴基曱氧基羰基、9-(2,7-二溴)藥基曱氧基羰基、4-曱氧基苯曱酰曱基氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三曱基甲硅烷基乙氧基羰基、苯乙氧基羰基、l-(l-金剛烷基)-l-甲基乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2-溴乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2,2-二氯乙氧基羰基、2，2-二溴乙氧基羰基、2，2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、U-二曱基-2-氯乙氧基羰基、1，1-二曱基-2-溴乙氧基羰基、l，l-二曱基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二曱基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、1-曱基-1-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基、l-(3,5-二叔丁基苯基)-l-曱基乙氧基羰基、2-(2，-吡啶基)乙氧基羰基、2-(4，-吡啶基)乙氧基羰基、t(N,N-二環(huán)己基羧酰胺)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-異丙基烯丙氧基羰基、肉桂基氧基羰基、4-硝基肉桂基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、哌咬基氧基羰基、千基氧基羰基、對曱氧基千基氧基羰基、對硝基千基氧基羰基、對氯千基氧基羰基、對溴千基氧基羰基、對氰基卡基氧基羰基、鄰硝基千基氧基羰基、2，4-二氯芐基氧基羰基、4-曱基亞磺酰基卡基氧基羰基、9-蒽基曱氧基羰基、二苯基曱氧基羰基、2-曱硫基乙氧基羰基、2-甲基磺?；已趸驶?、2-(對曱苯磺?；?乙氧基羰基、[2-(1,3-二硫六環(huán)(d他ianyl)]曱氧基羰基、4-曱硫基苯基氧基羰基、2,4-二曱硫基苯基氧基羰基、2-膦基乙氧基羰基、2-三苯基磷像基異丙基氧基羰基、l，l-二曱基-2-氰基乙氧基羰基、間氯-對乙?；Щ趸驶?、對(二羥基硼烷基)千基氧基羰基、5-苯并異嚅唑基曱氧基羰基、2-(三氟曱基)-6-色酮基曱氧基羰基、間硝基苯基氧基羰基、3,5-二曱氧基,基氧基羰基、3,4-二曱氧基-6-硝基芐基氧基羰基、和苯基(鄰硝基苯基)甲氧基羰基；脲類哌啶基羰基、對曱苯石黃?；被驶?、和苯基氨基硫代羰基；其它叔氨基氧基羰基、節(jié)基硫代羰基、環(huán)丁基氧基羰基、環(huán)戊基氧基羰基、環(huán)己基氧基羰基、環(huán)丙基曱氧基羰基、對癸基氧基芐基氧基羰基、二異丙基曱氧基羰基、2，2-二曱氧基羰基乙烯基氧基羰基、鄰(N,N-二曱基羧酰胺)芐基氧基羰基、1,l-二曱基-3-(N,N-二曱基羧酰胺)丙基氧基羰基、1,1-二曱基丙炔基氧基羰基、二(2-吡啶基)曱氧基羰基、2-呋喃基曱氧基羰基、異冰片基氧基羰基、異丁氧基羰基、異煙堿基氧基羰基、對(對曱氧基苯基偶氮)芐基氧基羰基、1-曱基環(huán)丁氧基羰基、1-曱基環(huán)己基氧基羰基、l-曱基-l-環(huán)丙基曱氧基羰基、l-曱基-l-(3,5-二曱氧基苯基)乙氧基羰基、l-曱基-l-(對苯基偶氮苯基)乙氧基羰基、l-曱基-l-苯基乙氧基羰基、1-曱基-1-(4-他啶基)乙氧基羰基、對(苯基偶氮)芐基氧基羰基、2，4，6-三叔丁基苯基氧基羰基、4-(三曱基銨)千基氧基羰基、和2,4,6-三曱基千基氧基羰基；和酰胺類曱?；⒁阴；?、氯乙?；⑷纫阴；?、三氟乙?；?、苯基乙酰基、3-苯基丙?；?、a-吡啶曱?；?picolinoylgroup)、苯曱?；Ρ交綍貂；?、鄰硝基苯基乙?；?、鄰硝基苯氧基乙酰基、乙酰乙酰基、(N-二硫節(jié)基氧基豐炭基氨基)乙酰基[(iV-dithiobenzyloxycarbonylamino)acetylgroup]、3-(對#5基苯基)丙?；?、3-(鄰硝基苯基)丙酰基、2-曱基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?、2-曱基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、3-曱基-3-硝基丁酰基、鄰硝基肉桂酰基、鄰硝基苯曱?；⒑袜?苯曱?；趸鶗趸?苯曱?；??？s合反應(yīng)之后，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法去除氨基保護基，所述方法如用三氟乙酸去除Boc基團，用哌啶去除Fmoc基團，用四丁基氟化銨去除2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、三曱基曱硅烷基乙基和叔丁基二曱基甲硅烷基，并用催化加氫去除Cbz基團。反應(yīng)方法2-1Y-0H0IIY.O—C——P2br2P11-J丫(CH2)3b、S02r504b20R一丫(CH2)n、s^^/0丫0、Yr5025b0反應(yīng)方法2-2<反應(yīng)方法2>反應(yīng)方法2-1和2-2表示制備上述式(4)表示的可溶性側(cè)鏈中包含磺?；乃苄郧八幍姆椒ǖ膶嵗Ｖ苽浠衔?b首先，將醇(lb)羰基化生成化合物(2b)?？梢酝ㄟ^在合適的溶劑中，將醇(lb)與適合的羰基化試劑反應(yīng)完成羥基的羰基化?？梢允褂玫娜軇┑膶嵗ǘ葧跬?、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二嚅烷、和二曱基甲酰胺?？梢允褂玫聂驶噭┑膶嵗葧跛釋ο趸锦?、羰基二咪唑、和光氣類等。通常，所述反應(yīng)可以在-10。C至25。C下進行1至24小時。制備化合物3b通過已知方法(Tetrahedron(1999)，55:6623-6634)制備構(gòu)成可溶性側(cè)鏈的化合物3b。醇(3b)中氨基的保護可以適合地使用已知方法(參見，ThePracticeofPeptideSynthesis,M.Bodansky,和A.Bodansky/第二版，1994(Springer-Verlag))進行。制備化合物4b然后，在適合的溶劑中可以將包含相應(yīng)被保護的氨基的醇(3b)與羰基化的化合物(2b)反應(yīng)，得到氨基被保護的碳酸酯(4b)?？梢允褂玫娜軇┑膶嵗ǘ葧跬?、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二嚅烷、和二曱基曱酰胺。通常，所述反應(yīng)可以在15。C至25。C下進行2至48小時。制備化合物5b通過已知方法去除碳酸酯(4b)的氨基保護基，得到化合物(5b)。使用已知方法去除氨基，所述方法如上述反應(yīng)方法1中同樣的方法。實例包括用三氟乙酸去除Boc基團，用哌啶去除Fmoc基團，用四丁基氟化銨去除2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、三曱基曱硅烷基乙基和叔丁基二曱基曱硅烷基，并用催化加氫去除Cbz基團。上述反應(yīng)方法2-2表示其具體實例。反應(yīng)方法3-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>反應(yīng)方法3-2<反應(yīng)方法3>水溶性前藥的方法。制備化合物2c首先，從醇(lc)制備2-卣代乙基碳酸酯(2c)。通過在適合的溶劑中醇(1C)與市售氯曱酸酯反應(yīng)，將鞋基轉(zhuǎn)化為2-卣代乙基碳酸酯。可以使用的溶劑的實例包括二氯曱烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二喁烷、和二曱基曱酰胺。通常，所述反應(yīng)可以在-10。C至25。C下進行1至24小時。制備化合物3c可以由市售產(chǎn)品制備構(gòu)成可溶性側(cè)鏈的石克醇化合物3c，或其可以通過已知方法(Tetrahedron，1999,55,6623-6634;和J.Org.Chem.1995,60，8105-8109)制備?？梢?吏用已知方法(參見，ThePracticeofPeptideSynthesis,M.Bodansky,和A.Bodansky/第二版，l"4(Springer-Verlag))適合地進行硫醇化合物(^c)中氨基的保護。制備化合物4c然后，可以在合適的溶劑中，在堿存在下，將相應(yīng)的氨基保護的硫醇化合物(3c)與2-卣代乙基碳酸酯化合物(2c)反應(yīng)得到氨基被保護的碳酸酯(4c)?？梢允褂玫娜軇┑膶嵗ǘ葧跬?、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二"惡烷、二曱基曱酰胺、曱醇、和乙醇?？梢允褂玫膲A的實例包括三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀、和碳酸鈉。通常，在15。C至100。C進行反應(yīng)1至24小時。制備化合物5c可以-使用已知方法通過使化合物4c與過氧化試劑反應(yīng)得到化合物5c。可以使用的過氧化試劑的實例包括臭氧、過氧化氫和間氯過苯曱酸。通常，在-10。C至100。C進行反應(yīng)，1至24小時。制備化合物6c使用已知方法通過去除化合物5c的氨基保護基得到化合物(6c)。使用已知方法去除氨基保護基，所述方法如上述反應(yīng)方法1中同樣的方法。實例包括用三氟乙酸去除Boc基團，用哌啶去除Fmoc基團，用四丁基氟化銨去除2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、三曱基曱硅烷基乙基和叔丁基二曱基曱硅烷基，并用催化加氫去除Cbz基團。上述反應(yīng)方法3-2表示其具體實例。以上說明了制備本發(fā)明水溶性前藥A2的方法。在上述反應(yīng)方法1至3中指出的這些化合物的分離和純化可以通過使用通常的化學操作進行，如提取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、和各種色譜。本發(fā)明中所用的式(l)表示的化合物Al、式(2)至(5)表示的水溶性前藥A2,以及它們的藥學可接受鹽、水合物和溶劑合物中包括上述化合物的所有立體異構(gòu)體(例如，包括順式和反式幾何異構(gòu)體的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)、異構(gòu)體的外消旋體和其它混合物。在本發(fā)明中，式(l)表示的化合物Al，式(2)至(5)表示的水溶性前藥A2,和化合物B尤其包括立體異構(gòu)體。本發(fā)明中所用的式(l)表示的化合物Al、式(2)至(5)表示的水溶性前藥A2、化合物B,以及它們的藥學可接受鹽、水合物或溶劑合物可以以不同的互變異構(gòu)體的形式存在，如酮和烯醇式，以及亞胺和烯胺形式，或這些的混合物。互變異構(gòu)體在溶液中作為互變異構(gòu)體組(tautomericset)存在。在固體形式中，通常其中一種互變異構(gòu)體占優(yōu)勢。本發(fā)明中所用的化合物，有時僅描述一種互變異構(gòu)體，但其是包括所有的互變異構(gòu)體。而且，本發(fā)明中所用的化合物包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是指式(l)表示的化合物Al、式(2)至(5)表示的水溶性前藥A2、和化合物B由受阻旋轉(zhuǎn)分離的異構(gòu)體。根據(jù)它們物理化學性質(zhì)上的差異，通過標準方法可以分離這些異構(gòu)體。例如，可以通過標準光學分離方法將消旋化合物分離為立體純的異構(gòu)體，所述方法如使用光學活性的酸(如酒石酸)通過衍生化為非對映體鹽而光學分離。使用分步結(jié)晶和各種色譜技術(shù)(例如，薄層色譜、柱色譜、和氣相色譜)可以分離非對映體混合物。當本發(fā)明中所用的化合物以游離形式得到時，可以通過標準方法將它們形成鹽，或轉(zhuǎn)化為其水合物或溶劑合物?；蛘?，當本發(fā)明中所用的化合物作為鹽、水合物、或溶劑合物得到，可以通過標準方法將這些化合物轉(zhuǎn)化為它們的游離形式。當本發(fā)明中所用的化合物作為鹽、水合物、或溶劑合物得到，可以通過將它們的重量轉(zhuǎn)化為它們游離形式的重量來確定劑量或制劑中活性成分的量(通過從鹽、水合物、或45溶劑合物中減去鹽部分、水或溶劑的重量得到的重量)。本發(fā)明中所用的化合物A(式(l)表示的化合物Al，或式(2)至(5)表示的水溶性前藥A2)，和化合物B(至少一種選自下列的化合物鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、5-FU類化合物、紫杉烷類化合物、長春生物堿類化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性單克隆抗體)本身具有抗癌效果；然而，通過組合使用化合物A和化合物B，它們的抗癌效果協(xié)同地增力口了。在本發(fā)明中，前藥A2表現(xiàn)出極好的水溶性。而且，因為它通過化學轉(zhuǎn)化迅速轉(zhuǎn)化為活性形式，同時保持了它的特性(如小的種族間和個體間差異，并容易制成水溶性)，通過與另外的化合物B組合可以增加抗癌效果。本發(fā)明的癌癥治療劑治療有效的癌癥包括實體瘤。這些治療劑可以用于下述癌癥，如腦瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸癌(咽癌、喉癌、舌癌等)、食管癌、胃癌、大腸癌(盲腸癌、結(jié)腸癌(升結(jié)腸癌、橫結(jié)腸癌、S狀結(jié)腸癌)、直腸癌、結(jié)腸直腸癌)、肺癌(小細胞癌、非小細胞癌等)、曱狀腺癌、乳腺癌、膽嚢癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、卯巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌)、睪丸癌、腎細胞癌、膀胱癌、腎盂/輸尿管癌、惡性黑素瘤、和皮膚癌；優(yōu)選用于結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宮頸癌、膀胱癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等；且更優(yōu)選為用于結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等。本發(fā)明也涉及預(yù)防或治療癌癥的方法，其包括給予所需病人治療有效劑量的上述癌癥治療劑的步驟。在癌癥中，這些方法對于治療下述癌癥特別有效，所述癌癥例如，實體瘤和癌，如結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宮頸癌、膀胱癌、直腸癌、胰腺癌和卵巢癌，且優(yōu)選結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌和卵巢癌。當使用本發(fā)明的癌癥治療劑作為癌癥治療劑或預(yù)防劑時，給予它們的方法的優(yōu)選實例為非胃腸(靜脈、肌內(nèi)、皮下)和局部(滴注)給藥，和吸入(口腔或鼻腔噴霧)。在本發(fā)明的組合癌癥治療劑中單個制劑的形式可以根據(jù)給藥方法選擇。例如，口服制劑的實例如片劑、膠嚢、散劑、顆粒劑或溶液，或無菌液體溶液和混懸液的液體非胃腸制劑，栓劑、和軟膏劑。固體制劑可以制備為下述形式，獨自作為片劑、膠嚢、顆粒劑或散劑，或它們可以使用適當?shù)妮d體(添加劑)制備。這些載體(添加劑)的實例包括糖，如乳糖或葡萄糖；淀粉，如玉米、小麥、或米；脂肪酸，如硬脂酸；無機鹽，^口^f扁石圭酉臾4呂4美(magnesiumaluminometasilicate)或無7J^石粦酉臾4丐；合成聚合4勿，如聚乙烯吡咯烷酮或聚亞烷基二醇；脂肪酸鹽，如硬脂酸鉤或硬脂酸鎂；醇，如硬脂醇或千基醇；合成纖維素衍生物，如曱基纖維素、羧曱基纖維素、乙基纖維素、或羥基丙基曱基纖維素；和其它常規(guī)使用的添加劑，如明膠、滑石粉、植物油、阿拉伯膠等。通常，這些包括片劑、膠嚢、顆粒劑、和散劑的固體制劑可以包括作為活性成分的例如，制劑總重量的0.1-100重量％的化合物A，優(yōu)選5-100重量％,更優(yōu)選為5-60重量％,且尤其優(yōu)選5-40重量％。液體制劑可以制備為下述形式，在液體制劑中使用適當常規(guī)使用的添加劑，如水、醇、或來自植物的油，如豆油、花生油、或麻油，形成混懸液、糖漿劑、注射劑、滴注劑(靜脈滴注)。尤其，用于以肌內(nèi)注射、靜脈注射或皮下注射的非胃腸給藥適合的溶劑或稀釋劑的實例包括注射用蒸餾水、鹽酸利多卡因溶液(用于肌內(nèi)注射)、生理鹽水溶液、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、,爭脈注射用液體(例如，檸檬酸和檸檬酸鈉等的水溶液)、電解質(zhì)溶液(用于靜脈滴注和靜脈注射)，或它們的混合物。這些注射劑可以以預(yù)溶解形式存在?；蛘?，它們可以以在使用時溶解的粉末或添加了適當載體(添加劑)的粉末的形式存在。這些注射液可以包含活性成分，例如，占制劑總重量的0.1-10重量％,或優(yōu)選0.1-5重量％。液體制劑，如用于口服給藥的混懸劑或糖漿劑可以包括活性成分，例如，占制劑總重量的0.5-10重量％。當化合物A為水溶性前藥A2時，化合物A優(yōu)選為作為水溶液樣制劑使用。即，它可以作為包含本發(fā)明所用的水溶性前藥A2、其藥學可接受鹽、或水合物或溶劑合物的水溶液使用?？梢允褂玫乃芤喊姿猁}緩沖液、生理鹽水和各種輸液劑。水溶液的pH優(yōu)選為4或更低，更優(yōu)選為3或更低，且甚至更優(yōu)選為2至3。在這樣的pH的溶液中，式(2)至(5)表示的水溶性前藥，它們的藥學可接受鹽、或其水合物或溶劑合物可以長時間穩(wěn)定存在。另一方面，在pH5或更高，或更優(yōu)選為pH7至8的生理條件下，可以在短時間內(nèi)迅速且定量地游離出活性形式的Al。因此，當使用水溶性前藥A2時，例如，在血液中，通過注射作為注射劑使用尤其有效的水溶液液體制劑，所述液體制劑的pH調(diào)節(jié)為優(yōu)選4或更低，更優(yōu)選為3或更低，且甚至更優(yōu)選為2至3,活性形式的A1可以迅速游離。在這種情況下，水溶性前藥A2的劑型優(yōu)選包括用于口服使用的水性溶液和混懸劑，以及封裝在適合分隔為單劑量的容器中的非胃腸用溶液。而且，所述劑型可以適合于各種給藥方法，包括控釋制劑，如皮下植入。當使用本發(fā)明的癌癥治療劑作為癌癥治療劑或預(yù)防劑時，可以^^據(jù)患者的癥狀、年齡、體重、相對健康狀況、服用其它藥物、給藥方法等，確定化合物A、化合物B,其藥學可接受鹽，或其水合物或溶劑合物的使用比例和總用量。例如，關(guān)于化合物A的給藥量，投遞給患者(溫血動物，尤其是人)的一般有效量是例如，口服給藥時，日劑量范圍為1至500mg每成人。非胃腸給藥時，優(yōu)選靜脈給藥，或更優(yōu)選為靜脈滴注，化合物A的曰劑量為，例如，優(yōu)選為0.1至1000mg每kg體重，且更優(yōu)選為10至800mg每kg體重。根據(jù)癥狀需要每天給藥一次，或一天中分幾次給藥。當以化合物A，它們的藥學可接受鹽、或其水合物或溶劑合物水溶液使用時，水溶液中的濃度(活性成分的總量)沒有限制，且根據(jù)疾病的程度或種類改變，但是優(yōu)選的范圍為1!iM至500pM。本文中，靜脈滴注時，給藥可以是連續(xù)的，例如，l至4小時，優(yōu)選2至3小時，且更優(yōu)選為2小時。給藥次數(shù)根據(jù)給藥方法和癥狀改變，但例如，一天1次至5次，優(yōu)選一天1次至2次，且更優(yōu)選為一天l次。或者，可以以如間隔給藥的給藥方法，包括隔天給藥和每三天給藥。當通過非胃腸給藥治療時，停藥期為，例如，l至6周，優(yōu)選2至4周，且更優(yōu)選為3至4周。在與化合物A的組合中所用的第二抗癌劑，如化合物B的療程沒有特別的限制，但是，視需要可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已知文獻等確定。實例如下所示。在靜脈注射的情況中，順鉑的療程為，例如，給予50至70mg/m2(體表面積)，一天l次，然后停藥三周或更多周(劑量可以適當降低或增加)。作為一個療程重復?？ㄣK的療程為，例如，300至400mg/m2，一天1次，通過30分鐘或更長的靜脈滴注，然后停藥至少四周(劑量可以適當降低或增加)。作為一個療程重復。奧沙利鉑的療程為一天1次靜脈注射85mg/m2,然后停藥兩周。作為一個療程重復。吉西他濱的療程，例如，每次給藥lg/m2吉西他濱，通過30分鐘的靜脈滴注；且每周給藥l次，連續(xù)3周，第四周停藥。作為一個療程重復給藥。劑量可以根據(jù)年齡、癥狀或副作用的發(fā)展適當降低。5-氟尿嘧啶(5-FU)的療程如下口服給藥時，例如，連續(xù)數(shù)日每天給予200至300mg,l次至3次；注射劑時，例如，在前連續(xù)的5天，每天一次靜脈注射或靜脈滴注5至15mg/kg,然后以隔天一天一次靜脈注射或4爭脈滴注給予5至7.5mg/kg(劑量可以適當降低或增加)。在口服給藥的情況中，卡培他濱的療程為將一定劑量給藥，例如，大約連續(xù)14至21天每天2次，然后停藥7天。作為一個療程重復給藥。根據(jù)體表面積，單劑量為，當體表面積小于1.311112時，每次900mg，當體表面積為1.31m2或更大且小于1.64m2日于，每次1200mg,和當體表面積為1.64m2或更大時每次1500mg。多西他賽(多西他賽水合物)的療程為，例如，給予60mg/m、體表面積)的多西他賽，每天一次，靜脈滴注1小時或更長，間隔時間為3至4周(劑量可以適當降低或增加)。紫杉醇的療程，例如，每天1次給予210mg/m2(體表面積)，3小時靜脈滴注，然后停藥至少3周。作為一個療程重復。劑量可以適當降低或增加。另外當還使用除化合物B外的抗癌化合物時，優(yōu)選療程如下。S-1(替加氟(Tegafur)-吉莫斯特(Gimestat)-Ostatpotassium)的療程為，例如，根據(jù)體表面積的以下標準量設(shè)定初始劑量(單劑量)，且每天2次口服給藥早餐后和晚餐后，連續(xù)28天，然后停藥14天。作為一個療程重復給藥。每體表面積的起始標準量(相當于替加氟的量)如下小于1.251112為40mg/次；1.25m2或更多至小于1.5012為50mg/次；和1.5m2或更多為60mg/次。根據(jù)病人的狀況適當降低或增加。靜脈注射時，多柔比星(例如，鹽酸多柔比星)的療程為，例如，靜脈給藥每天注射1次10mg(0.2mg/kg)(效1^介)，連續(xù)4至6天，然后停藥7至10天。作為一個療程重復2至3次?？倓┝績?yōu)選為不超過500mg(效價)/m、體表面積)，且在此范圍內(nèi)可以適當減少或增加。靜脈注射時，依托泊苷的療程為，例如，每天給予60至100mg/m、體表面積)，連續(xù)5天，然后停藥三周(劑量可以適當降低或增加)。作為一個療程重復。另一方面，口月良給藥時，例如，每天給予175至200mg,連續(xù)5天，然后停藥三周(劑量可以適當降低或增加)。作為一個療程重復。伊立替康(例如，鹽酸伊立替康)的療程為，例如，每天1次，給予100mg/m2，以一周為間隔，靜脈滴注3至4次，然后停藥至少2周。托泊替康的療程為，例如，靜脈滴注一天1次1.5mg/m2,給藥5天，然后停藥至少3周。環(huán)磷酰胺的療程如下當靜脈注射時，例如，每天靜脈注射1次給藥100mg;如果病人可以忍受，可以將劑量增加到每天200mg?？偣步o予3,000至8，000mg;然而，劑量可以適當降低或增加。視需要，可以肌內(nèi)、胸內(nèi)或瘤內(nèi)注射或滴注給藥。另一方面，當口服時，例如，每天給藥100至200mg。易瑞沙的療程為，例如，口服給藥一天1次250mg。SU5416的療程為，例如，靜脈滴注給藥60分鐘，145mg/m2,每周2次給藥4周。作為一個療程重復。IMC-C225的療程為，例如，第1天靜脈滴注給藥400mg/m2,然后每周請爭月永滴注癥合藥250mg/m2。RhuMabVEGF的療程為例如，每周靜脈滴注3mg/kg。當5-FU與亞葉酸組合時，療程為，例如，從第1天至第5天靜脈滴注給藥425mg/m2的5-FU和200mg/m2的亞葉酸，且將其以4周間隔進行重復。特羅凱(Tarceva)的療程為，口服給藥150mg埃羅替尼(erlotinib)，一天1次，空腹。赫賽汀的療程為，首次給藥一天1次4mg/kg(體重)曲妥單抗，且第二次和第二次之后以一周為間隔，每次90分鐘或更長經(jīng)靜脈滴注給藥2mg/kg(體重)?？梢酝ㄟ^已知方法使用添加劑制備本發(fā)明的癌癥治療劑，所述添加劑如穩(wěn)定劑、調(diào)味劑和稀釋劑。穩(wěn)定劑的實例包括對羥基苯曱酸酯，如對羥基苯曱酸曱酯、和對羥基苯曱酸丙酯；醇，如氯代丁醇、節(jié)基醇、和苯乙基醇；苯扎氯銨；酚，如苯酚和曱苯酚；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；和山梨酸。調(diào)味劑的實例包括通常使用的甜味劑、酸味劑和香味劑。而且，可以用于制備液體試劑的溶劑的實例包括乙醇、苯酚、氯曱酚、純凈水和蒸餾水。表面活性劑或乳化劑的實例包括聚山梨酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、和聚桂醇。更具體地，例如，當包括第二抗癌劑(如在與化合物A的組合中使用的化合物B)的制劑為口服制劑時，其可以通過下述方法制備，例如，通過將合適量的該抗癌劑與適合量的乳糖混合，并將其填充至用于口服給藥的硬明膠膠嚢中。另一方面，當包含該抗癌劑的制劑為注射劑時，其可以通過下述方法制備，例如，通過將合適量的該抗癌劑與適合量的0.9%的生理鹽水溶液混合，并將該混合物填充至注射用的瓶子中。而且，包含本發(fā)明的化合物A和另一種抗癌劑(如化合物B)的組合藥附圖簡述圖l-l表示化合物10A(在制備實施例2中制備的化合物2A的活性形式)與其他細胞毒性物質(zhì)的組合對于人肺癌細胞株Calu-6中的效果的等效線圖解法(isobologram)分析的結(jié)果。圖1-2表示化合物IOA(在制備實施例2中制備的化合物2A的活性形式)與化合物1B(CDDP)的組合對于人胃癌細胞抹MKN-28和MKN-45以及人卵巢癌細胞林OVCAR-3的效果的等效線圖解法分析的結(jié)果。圖2-1表示4吏用化合物2A、CPT-ll、和卡培他濱(化合物6B)的單獨或組合治療對人結(jié)腸直腸癌HCT116異種移植模型(xenograftmodel)的抗腫瘤效果。箭頭表示給予化合物2A或CPT-ll的天數(shù)，且X軸上的橫線表示給予卡培他濱的天數(shù)。每個點上的豎線表示標準差。圖中的符號如下卡培他濱空心三角；化合物2A或CPT-11:實心圓；組合實心三角；和介質(zhì)空心圓。每組包括5只小鼠，且所述肺瘤體積為它們的平均值。圖2-2表示使用化合物2A、CPT-ll、和卡培他濱(化合物6B)的單獨或51組合治療對人胃癌NCI-N87異種移植模型的抗肺瘤效果。箭頭表示給予化合物2A或CPT-11的天數(shù)，且X軸上的橫線表示給予卡培他濱的天數(shù)。每個點上的豎線表示標準差。圖中的符號如下卡培他濱空心三角；化合物2A或CPT-11:實心圓；組合實心三角；和介質(zhì)空心圓。每組包括5只小鼠，且所述肺瘤體積為它們的平均值。圖3表示使用化合物2A和卡培他濱(化合物6B)的單獨或組合治療，變化MTD時對人結(jié)腸直腸癌HCT116異種移植模型的抗腫瘤活性。箭頭表示給予化合物2A的天數(shù)，且X軸上的橫線表示給予卡培他濱的天數(shù)。每個點上的豎線表示標準差。圖中的符號如下卡培他濱空心三角；化合物2A:實心圓；組合實心三角；和介質(zhì)空心圓。每組包括6只小鼠，且所述腫瘤體積為它們的平均值。圖4-1表示使用化合物2A或CPT-ll與CDDP的組合對人肺癌Calu-6異種移植^t型的抗腫瘤效果。上排的箭頭表示給予化合物2A或CPT-ll的天數(shù)，下排的箭頭表示給予CDDP的天數(shù)。每個點上的豎線表示標準差。圖中的符號如下CDDP:空心三角；化合物2A或CPT-11:實心圓；組合實心三角；和介質(zhì)空心圓。每組包括5只小鼠，且所述腫瘤體積為它們的平均值。圖4-2表示使用化合物2A和卡鉑的組合對人肺癌Calu-6異種移植模型的抗腫瘤效果。上排箭頭表示給予化合物2A的天數(shù)，且下排箭頭表示給予卡鉑的天數(shù)。每個點上的豎線表示標準差。圖中的符號如下卡鉑空心三角；化合物2A:實心圓；組合實心三角；和介質(zhì)空心圓。每組包括5只小鼠，且所述腫瘤體積為它們的平均值。圖5-1表示使用化合物2A和奧沙利鉑的組合對人直腸癌COL-16-JCK異種移植^t型的抗腫瘤效果，其中化合物2A每周給藥1次。上排箭頭表示給予化合物2A的天數(shù)，且下排箭頭表示給予奧沙利鉑的天數(shù)。每個點上的豎線表示標準差。圖中的符號如下奧沙利鉑空心三角；化合物2A:實心圓；組合實心三角；和介質(zhì)空心圓。每組包括5只小鼠，且所述腫瘤體積為它們的平均值。圖5-2表示使用化合物2A和奧沙利鉑的組合對人直腸癌COL-16-JCK異種移植模型的抗腫瘤效果，其中化合物2A兩周給藥1次。上排箭頭表示給予化合物2A的天數(shù)，且下排箭頭表示給予奧沙利鉑的天數(shù)。每個點上的豎線表示標準差。圖中的符號如下奧沙利鉑空心三角；化合物2A:實心圓；組合實心三角；和介質(zhì)空心圓。每組包括5只小鼠，且所述腫瘤體積為它們的平均值。圖6表示使用化合物2A和吉西他濱的組合對人胰腺癌Capan-l異種移植模型的抗肺瘤效果，其中化合物2A和吉西他濱都是每周給藥1次。上排箭頭表示給予化合物2A的天數(shù)，且下排箭頭表示給予吉西他濱的天數(shù)。每個點上的豎線表示標準差。圖中的符號如下吉西他濱空心三角；化合物2A:實心圓；組合實心三角；和介質(zhì)空心圓。每組包括5只小鼠，且所述腫瘤體積為它們的平均值。圖7表示使用化合物2A和卡培他濱(化合物6B)的單獨或組合對人乳腺癌MX-1異種移植模型的抗肺瘤效果。靜脈給予化合物2A每周1次共3次，口服給予卡培他濱，按下述循環(huán)重復3次連續(xù)給藥5天，停藥2天。箭頭表示給予化合物2A的天數(shù)，且X軸上的橫線表示給予卡培他濱的天數(shù)。每個點上的豎線表示標準差。圖中的符號如下卡培他濱空心三角；化合物2A:實心圓；組合實心三角；和介質(zhì)空心圓。每組包括5只小鼠，且所述肺瘤體積為它們的平均值。具體實施例方式下文中用參考實施例具體說明了本發(fā)明的實施方式，但是這不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限制。使用JEOLJNM-EX270(270MHz)、JNMGSX400(400MHz)、或JNM-A500(S00MHz)進行NMR分析。NMR數(shù)據(jù)以ppm報告(百萬分之幾份)，且參照樣品溶劑的氘代信號。使用JEOLJMS-DX303或JMS-SX/SX102A得到質(zhì)i普數(shù)據(jù)。使用裝配有Waters996-600E梯度高效液相色譜儀器的質(zhì)譜儀(Micromass,ZMD)或裝配有Agilent1100梯度高效液相色譜儀器(AgilentTechnologies)的微量質(zhì)譜(Finnigan,Navigator)得到來自裝配有高效液相色譜儀器的質(zhì)譜儀的數(shù)據(jù)。對于有機合成反應(yīng)，使用市售試劑而不用進一步純化。在這些實施例中，室溫是指大約20°C至25°C范圍的溫度。所有無水反應(yīng)在氮氣下進行。除非另有說明，在減壓下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進行濃縮或去除溶劑。視需要，制備化合物同時將它們的功能基團用保護基保護，且在完成被保護形式的目標分子的制備后除去保護基。才艮據(jù)例如"GreeneandWuts，ProtectiveGroupinOrganicSynthesis/第二版，JohnWiley和Sons,1991"中所述方法進行保護基的選擇以及保護基的連接和分離操作。高效液相色譜使用下述兩個條件中的一個。高效液相色譜條件1柱子CombiODS(ODS，5pm，4.6mmI.D.x50mm，和光純藥工業(yè)社制)、COSMOSIL(ODS,5jam,4.6mmI.D.x50mm,NakalaiTesque制)、或InertsilC18(ODS,5(im,4.6mmI.D.x50mm,GLScience制)。流動相(A)含有0.010/。三氟乙酸的水，和(B)含有0.01%三氟乙酸的乙腈。洗脫方法分步溶劑梯度洗脫10%B至95%B(3.5分鐘)，95%B至10%B(1分鐘)，和10%B(0.5分鐘)流速4.0mL/分鐘高效液相色譜條件2柱子CombiODS(ODS,5pm,4.6mmI.D.x50mm,和光純藥工業(yè)社制)、COSMOSIL(ODS,5(xm,4.6mmI.D.x50mm，NakalaiTesque制)、或InertsilC18(ODS,5,,4.6mmI.D.x50mm,GLScience制)。流動相(A)含有0.01%三氟乙酸的水，和(B)含有0.01%三氟乙酸的乙腈。洗脫方法分步溶劑梯度洗脫30。/。B至35。/。B(0.2分鐘)，35%B至98%B(3.3分鐘)，98%B至30%B(1分鐘)，和30%B(0.5分鐘)流速4.0mL/分鐘(9SV9-乙基-9-"曱基-(2-甲基氨基-乙基V氨基l-乙酰氧基卜l-戊基-lH,12H-吡喃并「3",4":6，，7，1中氮茚并「1，，2，:6,51吡啶并「4,3,2-del喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽(化合物1A)步驟1-A{[2-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酸千基酉;將854mg(4.54mmol)的曱基-(2-曱基-氨基-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯(已知物質(zhì)，(J.Med.Chem.,2000,43,3093))，溶解于二氯曱烷(50mL)，然后將2-溴乙酸千基酯(1.0mL,6.35mmol)加入到該溶液中，且在室溫下攪拌該混合物約24小時。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)溶液并通過石圭膠柱色譜(己烷乙酸乙酯=5:1至3:1)純化所得殘余物得到534.3mg(35%)的{[2-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酸芐基酯，無色粘稠油狀。!H-畫R(270MHz，CDC13)5(ppm):1.42(9H,s)，2.40(3H,s),2.65(2H,t，J=7.1Hz),2.82(3H,s),3.20-3.38(2H,m)，3.34(2H,s)，5.13(2H,s)，7.24-7.38(5H,m)ESI(LC-MS陽離子型(positivemode))m/z337(M+H)。步驟l-B{[2-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酸將534.3mg(1.59mmol)步驟l-A中制備的{[2-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-乙基]-曱基-氨基卜乙酸芐基酯溶解于曱醇(20mL)中，然后加入51mg的5%釔-碳，氬氣氛下于室溫攪拌1小時。通過過濾去除不可溶的物質(zhì)，且濃縮濾液得到391.1mg(100%)的{[2-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酸，無色粘稠油狀。!H-麗R(270MHz，CDC13)S(ppm):1.43(9H,s),2.72(3H,s),2.87(3H,s),2.95-3.10(2H,m)，3.45(2H，s)，3.31-3.63(2H,m)ESI(LC-MS陽離子型)m/z247(M+H)。(98)-9-({[2-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]查唑啉-10,13(9H,15H)-二酮將391mg(1.59mmol)步驟l-B中制備的{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸、279mg(0.61mmol^々(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-1&1211-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[l'，2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉陽10,13(9H,15H)-二酮(根據(jù)WO03/045952的實施例2.15制備)、525mg(2,74mmol)的l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、和224mg(1.83mmol)的4-二曱基氨基吡啶溶解于二氯曱烷(15mL),然后于室溫攪拌4小時。用0.15N的鹽酸水溶液洗滌反應(yīng)溶液，用無水碌。酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾出溶劑。使用硅膠柱色譜(二氯曱烷:曱醇=30:0至IO:I)純化所得殘余物，得到136.4mg(33。/。)的(9S)-9(([2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-曱基-氨基P乙酰氧基)-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，，7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2^6]會唑啉-10，13(9H,15H)-二酮，黃色無定形物質(zhì)。^-雨R(270MHz,CDC13)5(ppm):0.85-0.95(6H,m),1.27-1.50(4H，m),1.40(9H,s),1.70-1.84(2H,m),2.03-2.30(2H,m),2.39(3H,s),2.58-2.70(2H，m),2.80(3H,s),3.18-3.36(2H,m),3.48(2H,s),3.81(2H,t,J=7.3Hz),5.21歩驟l-C(2H，s),5.37(1H,d，J=17.3Hz)，5.64(1H，d,J=17.3Hz),7.07(1H,s),7.14(1H,dd,J=1.3,7.3Hz)，7.38(1H,s),7.53-7.70(2H,m)ESI(LC-MS陽離子型)m/z687(M+H)。(9S)-9-乙基-9-{[曱基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基}-1-戊基-1!^,1211-吡喃并[3，，,4":6，,7']中氮茚并[l',2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9&1511)-二酮鹽酸鹽將136.4mg(0.20mmol)步驟l-C中制備的(9S)-9-(([2-(叔丁氧基羰基-曱基-氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(3mL)，然后于室溫攪拌2.5小時。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)溶液中，然后于室溫攪拌30分鐘，通過過濾收集所得固體，得到102.7mg(74%)的(98)-9-乙基-9-{[曱基-(2-曱基氨基-乙基)-氨基]-乙酰氧基)-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]會唑啉-10,13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽(化合物1A)，黃紅色固體。化畫R(270MHz，CD3OD)5(ppm):0.99(3H，t,J=6.9Hz),1.09(3H,t,J=7.4Hz),1.40-1.62(4H,m),1.88-2.02(2H，m)，2.15-2.31(2H,m),2.75(3H,s),2.96-3.06(3H,m)，3.39-3.62(4H,m),4.25(2H，t，J=7.9Hz)，4.44-4.60(1H,m),4.87-5.03(1H，m),5.53(2H，s),5.54(1H,d，J=17.2Hz)，5.67(1H,d，J=17.2Hz),7.55(1H,d，J=7.3Hz),7.96-8.17(3H,m),8.33(1H,s)ESI(LC-MS陽離子型)m/z587(M+H)。步驟l-D(9SV9-乙基-9-(甘氨?；?肌氨酰氧基戊基-1HJ2H-吡喃并57r3",4":6，,7，l中氮茚并ri，,2，:6,51吡啶并「4,3,2-del喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽(化合物2A)(98)-9-{[!^-(叔丁氧基羰基)-甘氨?；鵠-肌氨酰氧基}-9-乙基-l-戊基-1H，12H-吡喃并[3",4":6，，7']中氮茚并[l'，2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(附,15印-二酮將1.4g(5.67mmol)的[N-(叔丁氧基羰基)-甘氨?；鵠-肌氨酸(已知物質(zhì)(HelveticaChimicaActa,1991,74,197))、1.3g(2.84mmol)的(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]壹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮、2.2g(11.34mmol)的l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、和1.4g(11.34mmol)的4-二曱基氨基吡啶溶解于二氯曱烷(50mL)，然后于室溫攪拌1.5小時。用0.2N鹽酸水溶液和飽和;友酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)溶液，然后用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾出溶劑。使用硅膠柱色譜(二氯曱烷:甲醇=100:1至30:1)純化所得殘余物，結(jié)果得到1.34g(69。/。)的(9S)-9-([N-(叔丁氧基羰基)-甘氨?；鵠-肌氨酰氧基V9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4":6，,7，]步驟2-A中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮，黃紅色無定形物質(zhì)。iH-NMR(270MHz,CDC13)5(ppm):旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體A*0.86-1.04(6H，m),1.24-1.53(4H，m),1.38(9H,s)，1.70-1.卯(2H，m),2.03-2.36(2H,m)，3.04(3H，s)，3.83(2H,t，J=7.1Hz),3.96-4.05(2H，m)，4.12(1H,d，J=17.7Hz),4.57(1H，d,J=17.7Hz)，5.21(2H，s),5.38(1H，d,J=17.3Hz),5.46-5.56(1H，m),5.66(1H,d，J=17.3Hz),7.10-7.21(2H,m),7.40(1H,s),7.60-7.75(2H，m);旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體B*0.86-1,04(6H,m),1.24-1.53(4H,m),1.38(9H,s)，1.70-1.90(2H,m)，2.03-2.36(2H,m),3.02(3H,s)，3.83(2H，t，J=7.1Hz),3.90-3.96(2H,m),4.12(1H,d,J=17.7Hz),4.57(1H，d，J=17.7Hz)，5.24(2H,s),5.38(1H,d,J=17.3Hz),5.46-5.56(1H,m),5.68(1H，d，J=17.3Hz),7.10-7.21(2H,m),7.40(1H,s)，7.60-7.75(2H,m)。*兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體A和B的比例為大約5:1。ESI(LC-MS陽離子型)m/z687(M+H)。步驟2-B(9S)-9-乙基-9-(甘氨?；?肌氨酰氧基)-l-戊基-1H,12H-吡喃并[3"，4，，:6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽將1.33g(1.94mmol)步驟2-A中制備的(9S)-9-([N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酰基]-肌氨酰氧基卜9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[r,2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(15mL)中，然后于室溫攪拌2小時45分鐘。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)溶液中，然后于室溫攪拌30分鐘，通過過濾收集所得固體，然后得到1.28g(100。/。)的(9S)-9-乙基-9-(甘氨?；?肌氨酰氧基)-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3，，,4，，:6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹哇啉-10，13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽(化合物2A)，黃色固體。'H-畫R(270MHz,CD3OD)S(ppm):》走轉(zhuǎn)異構(gòu)體A*0.99(3H,t，J=7.1Hz),1.03(3H,t,J=7.6Hz),1.34-1.58(4H，m),1.90-2.00(2H,m),2.14-2.30(2H,m),3.11(3H,s),3.99(2H，s)，4.25(2H,t,J=7.3Hz),4.56(1H，d,J=17.9Hz),4.57(1H，d,J=17.9Hz),5.51(1H,d，J=17.4Hz)，5.52(2H，s)，5.61(1H,d，J=17.4Hz),7.52-7.57(1H，m),7.89(1H,s),7.80(1H，d,J=8.2Hz)，8.10(1H,t，J=8.2Hz),8.38(1H,s);旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體B*0.99(3H,t,J=7.1Hz),1.08(3H，t,J=7.3Hz)，1.34-1.58(4H,m)，1.90-2.00(2H，m),2.14-2.30(2H,m)，3.08(3H，s)，3.90(1H,d,J=16.5Hz)，4.02(1H，d,J=16.5Hz),4.25(2H,t,J=7.3Hz),4.62(1H,d,J=18.8Hz),4.76(1H,d,J=18.8Hz),5.52(2H，s),5.53(1H,d,J=16.9Hz),5.65(1H,d,J=16.9Hz),7.52-7.57(1H,m),8.03(1H,d,J=8.2Hz),8.10(1H,t，J=8.2Hz),8.19(1H,s),8.34(1H,s)。*兩種;5走轉(zhuǎn)異構(gòu)體A和B的比例為大約3:2。ESI(LC-MS陽離子型)m/z587(M+H)。(9SV94「(2-氨基-乙基V甲基-氨基l-乙酰氧基V9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡二酮鹽酸鹽(化合物3A)步驟3-A{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酸芐基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將500mg(1.42mmol)的肌氨酸千基酯對曱苯磺鹽、478mg(2.13mmol)的2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基溴化物、和0.25mL(2.13mmol)的二異丙基-乙基胺溶解于二氯甲烷(IOmL),然后于室溫攪拌大約3天。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液濃縮并將所得殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化，得到175mg(38%)的{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酸芐基酯，無色粘稠油狀。H-雨R(270MHz,CDC13)S(ppm):1.44(9H,s)，2.37(3H,s),2.63(2H,t,J=6.0Hz),3.20(2H，br.q),3.33(2H,s)，5.15(1H，br.s)，5.16(2H,s)，7.32-7.39(5H，m)ESI(LC-MS陽離子型)m/z323(M+H)。步驟3-B{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將162mg(0.5mmol)步驟3-A中制備的{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酸芐基酯溶解于曱醇(5mL)，然后加入5%把-碳，在氫氣氛下于室溫攪拌1小時。過濾出不溶物質(zhì)后，濃縮濾液得到116mg(100%)的{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酸，無色粘稠油狀。麗R(270MHz，CD3OD)S(ppm):1.45(9H,s),2.91(3H,s)，3.22(2H,t,J=6.3Hz),3.41(2H，t,J=6.3Hz),3.63(2H,s)ESI(LC-MS陽離子型)m/z233(M+H)。(9S)-9-({[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-曱基-氨基卜乙酰氧基)-9-乙基-1-戊基-1H,12H-p比喃并[3，，,4，，:6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉步驟3-C-10，13(9H,15H)-二酮將112mg(0.48mmol)步驟3-B中制備的{[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酸、157mg(0.340111101)的(98)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1&12;^p比喃并[3",4，，:6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(911,15印-二酮、197mg(1.03mmol)的1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、和83mg(0.68mmol)的4-二曱基氨基吡啶溶解于二氯曱烷(10mL),然后于室溫攪拌3小時。用0.3N鹽酸水溶液洗滌反應(yīng)溶液，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色譜(二氯曱烷:曱醇=50:1)純化所得殘余物，得到61mg(27%)的(98)-9-({[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-曱基-氨基}-乙酰氧基)-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6，5]吡啶并[4,3，2-016]11奎唑啉-10,13(9H,15H)-二酮，黃色粘稠油狀。H-NMR(270MHz,CDC13)S(ppm):0.88-1.00(6H,m),1.32-1.53(4H,m)，1.42(9H,s)，1.73-1.86(2H,m),2.08-2.36(2H,m),2.39(3H,s),2.63(2H,t,J=5.9Hz),3.20(2H,br.q),3.46(2H,s),3.82(2H,t,J=7.1Hz)，5.21(1H,br.s)，5.22(2H,s),5.40(1H,d,J=17.2Hz),5.67(1H,d，J=17.2Hz),7.10(1H,s),7.14(1H,br.d)，7.40(1H，br.s),7.58-7.70(2H,m)ESI(LC-MS陽離子型)m/z673(M+H)。步驟3-D(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-曱基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[^，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽62將58mg(0.086mmol)步驟3-C制備的(93)-9-({[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基]-曱基-氨基)-乙酰氧基)-9-乙基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3"，4":6，，7，]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(2mL)，然后于室溫攪拌4小時。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)溶液，然后于室溫攪拌30分鐘，通過過濾收集所得固體，且因此，得到54mg(93%)的(9S)-9-{[(2-氨基-乙基)-曱基-氨基]-乙酰氧基}-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，，7，]中氮茚并[^,2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽(化合物3A)，黃色固體。!H-畫R(270MHz，CD3OD)S(ppm):0.99(3H,t,J=6.9Hz),1.09(3H，t，J=7.3Hz),1.39-1.62(4H，m)，1.88-2.02(2H，m),2.16-2.30(2H,m),3.07(3H,s)，3.37-3.61(4H,m),4.25(2H，br.t),4.62(1H,d,J=17.5Hz)，5.05(1H,d，J=17.5Hz)，5.52(2H，s)，5.53(1H,d,J=17.5Hz),5.67(1H，d,J=17.5Hz),7.55(1H，br.d)，7.98-8.16(3H，m),8.32(1H,s)ESI(LC-MS陽離子型)m/z573(M+H)。(9S)-9-乙基-9-(肌氨?；?肌氨酰氧基戊基-1H,12H-吡喃并「3"，4":6，,7，1中氮茚并「l，,2，:6,51吡啶并「4,3,2-del喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽(化合物4A)步驟4-A(9S)-9-([N-(叔丁氧基羰基)-肌氨?；鵠-肌氨酰氧基)-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[1，，2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮將113mg(0.44mmol)的[N-(叔丁氧基羰基)-肌氨?；鵠-肌氨酸(已知物質(zhì))、100mg(0.22mmol)的(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3"，4，，:6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、125mg(0.65mmol)的l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、和53mg(0.44mmol)的4-二曱基氨基吡啶溶解于二氯曱烷(6mL)，然后于室溫攪拌3.5小時。用0.25N鹽酸水溶液和^碳酸氬鈉水溶液洗滌反應(yīng)溶液，用無水石克酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色譜(二氯曱烷:曱醇=50:1)純化所得殘余物，然后得到103mg(68。/。)的(9S)-9-([N-(叔丁氧基羰基)-肌氨?；鵠-肌氨酰氧基}-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[l',2':6，5]吡啶并[4，3,2-(16]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮，黃色無定形物質(zhì)。iH陽雇R(400MHz,CDC13)S(ppm):0.88-1.02(6H,m),1.25-1.51(13H,m)，1.73-1.82(2H，m),2.11-2.32(2H,m),2.84(3H，m),3.02(3H,m),3.80(2H，br,t)，3.92-4.29(3H,m),4.58-4.71(1H，m),5.12-5.70(4H,m)，7.04-7.19(2H，m),7,39(1H,m)，7.55-7.68(2H，m)ESI(LC-MS陽離子型)m/z701(M+H)。歩驟4-B(9S)-9-乙基-9-(肌氨?；?肌氨酰氧基)-l-戊基-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽將98mg(0.14mmol)步驟4-A中制備的(9S)-9-([N-(叔丁氧基羰基)-肌氨酰基]-肌氨酰氧基}-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(3mL)，然后于室溫攪拌2小時。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)溶液，然后于室溫攪拌30分鐘，并通過過濾收集所得固體，且因此得到67mg(710/。)的(9S)-9-乙基-9-(肌氨?；?肌氨酰氧基)-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6，5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽(化合物4A),黃色固體。化麗R(270MHz，CD3OD)5(ppm):0.96-1.11(6H，m),1.40-1.62(4H，m)，1.87-2.01(2H，m),2.15-2.31(2H,m):2.71(3H,s),3.10(3H,m),4.05-4.15(2H,m),4.24(2H,br.t),4.55-4.70(2H,m),5.46-5.70(4H,m),7.52(1H,m),7.81-8.15(3H,m),8.34(1H，m)ESI(LC-MS陽離子型)m/z601(M+H)。r制備實施例5i(9SV9-{2-「限-2-氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基l乙氧基羰基氣基！-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并「3，，,4":6，,7，l中氮茚并n，，2，:6,51吡啶并「4丄2-del喹唑啉-10,13(9H,15HV二酮三氟乙酸鹽(化合物5A)CF3COOHMH200歩驟5-A(9S)-9-(2-溴-乙氧基羰基氧基)-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4":6，，7']中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮將620mg(1.35mmol)的(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮、0.29mL(2.70mmol)的2-溴乙基氯曱酸酯、0.47mL(2.70mmol)的二異丙基-乙基胺、和165mg(1.35mmol)的4-二曱基氨基吡啶溶解于二氯曱烷(20mL),然后于室溫攪拌大約24小時。用0.3N鹽酸水溶液洗滌反應(yīng)溶液，用無水辟u酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色譜(乙酸乙S旨)純化所得殘余物，得到681mg(83%)的(9S)-9-(2-溴-乙氧基羰基氧基)-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮，黃色固體。'H-NMR(270MHz,CDC13)S(ppm):0.93(3H,t,J=7.3Hz)，1.00(3H，t,J=7.6Hz)，1.31-1.54(4H，m),1.72-1.86(2H,m),2.08-2.35(2H,m),3.50(2H,t,J=6.2Hz),3.83(2H,t,J=7.3Hz),4.41(2H,t,J=6.2Hz)，5.23(2H，s)，5.37(1H，d,J=17.0Hz),5.68(1H,d，J=17.0Hz),7.16(1H，br.d),7.22(1H，s),7.40(1H,s)，7.59-7.71(2H,m)ESI(LC-MS陽離子型)m/z609,611(M+H)。步驟5-B(9S)-9-(2-[(RJ-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧基羰基)乙基硫基]乙氧基羰基氧基L9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6，5]吡啶并[4，3,2^6]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將50mg(0.082mmol)步驟5-A中制備的(98)-9-(2-溴-乙氧基羰基氧基)-9-乙基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]全唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、58mg(0.25mmol)的叔丁氧基羰基-半胱氨酸曱基酯、和34mg(0.25mmol)的碳酸鉀在乙腈(2mL)中于室溫攪拌6小時。將二氯曱烷加入到反應(yīng)混合物中后，用0.3N鹽酸水溶液洗滌溶液，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色譜(二氯曱烷:曱醇=50:1)純化所得殘余物，得到51mg(82。/。)的(9S)-9-(2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧基羰基)乙基硫基]乙氧基羰基氧基)-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[^，2，:6，5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮，黃色固體。iH陽麗R(270MHz,CDC13)5(ppm):0.93(3H,t，J=7.0Hz)，0.98(3H,t,J=7.6Hz)，1.30-1.54(4H，m),1.41(9H,s),1.68-1.86(2H,m),2.05-2.34(2H,m),2.78(2H,t,J=6.8Hz),2.89-3.05(2H,m),3.71(3H，s)，3.82(2H,t,J=7.3Hz),4.23(2H，t，J=6.8Hz),4.46(1H，m),5.23(2H，s)，5.37(1H,d,J=17.0Hz),5.42(1H，m)，5.67(1H,d，J=17.0Hz),7.17(1H,br.d),7.22(1H,s)，7.40(1H，s),7.60-7.70(2H,m)67ESI(LC-MS陽離子型)m/z764(M+H)。步驟5-C(9S)-9-(2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧基羰基)乙磺?；鵠乙氧基羰基氧基卜9-乙基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮將98mg(0.13mmol)步驟5-B中制備的(9S)-9-(2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧基羰基)乙硫基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-l-戊基-1H,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮、158mg(0.26mmol)的Oxone在曱醇(5mL)中于室溫攪拌2.5小時。將二氯曱烷加入到反應(yīng)混合物中，用水洗滌混合物，并用無水硫酸鈉干燥，且在減壓下蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色譜(二氯曱烷:曱醇=40:1)純化所得殘余物，得到93mg(92。/。)的(9S)-9-(2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧基羰基)乙磺?；鵠乙氧基羰基氧基L9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7']中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮,黃色固體。ESI(LC-MS陽離子型)m/z796(M+H)。(98)-9-{2-[(11-2-氨基-2-曱氧基羰基)乙磺?；鵠乙氧基羰基氧基}-9-乙基-1-戊基-1&121-吡喃并[3，，，4":6，,7，]中氮茚并[1，，2,:6,5]吡啶并[4,3,2"6]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮三氟乙酸鹽歩驟5-D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>將93mg(0.12mmol)步驟5-C中制備的(9S)-9-《2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-曱氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基)-9-乙基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮溶解于三氟乙酸(3mL),然后于室溫攪拌1小時。將乙醚加入到反應(yīng)溶液，于室溫攪拌10分鐘。通過過濾收集所得固體，得到88mg(94。/。)的(9S)-9-(2-[(R-2-氨基-2-曱氧基羰基)乙磺?；鵠乙氧基羰基氧基)-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4":6，，7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]p奎唑啉-10，13(9H，15H)-二酮三氟乙酸鹽(化合物5A),黃色固體。H-薩R(270MHz，CD3OD)S(ppm):0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.03(3H,t,J=7.3Hz)，1.37-1.56(4H,m),1.76-1.92(2H，m),2.10-2.28(2H,m)，3.69-4.05(6H,m),3.90(3H，s)，4.48-4.82(3H，m)，5.35(2H,s),5.48(1H,d,J=16.8Hz)，5.64(1H，d,J=16.8Hz)，7.13(1H,br.d),7.28(1H,s),7.56(1H，d,J=8.3Hz),7.71(1H,m)，7.80(lH,s)ESI(LC隱MS陽離子型)m/z696(M+H)。(9S)-942-「(R-2-氨基-2-乙氧基羰基)乙磺酰基l乙氧基羰基氣基V9-乙基-1-戊基-1辻12&吡喃并「3",4":6，,7，1中氮茚并「1，,2，:6，51吡啶并「4,3,2^61喹唑p林-10,13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽(化合物6A)步驟6-A(98)-9-{2-[(11-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基)乙硫基]乙氧基羰基氧基}-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將270mg(0.441110101)的(98)-9-(2-溴-乙氧基羰基氧基)-9-乙基-l-戊基-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l'，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮、333mg(1.33mmol)的叔丁氧基羰基-半胱氨酸乙基酯、和184mg(1.33mmol)的碳酸鉀在乙腈(10mL)中于室溫攪拌20小時。向反應(yīng)混合物加入二氯曱烷后，用0.3N鹽酸水溶液洗滌混合物，用無水石克酸鈉干燥，并在減壓下蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色譜(二氯曱烷:曱醇=50:1)純化所得殘余物，得到159mg(46Q/。)的(9S)-9-(2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基)乙硫基]乙氧基羰基氧基》-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮，黃色油狀。iH-麗R(270MHz,CDC13)S(ppm):0.93(3H,t，J=7.3Hz)，0.97(3H,t,J=7.3Hz)，1.25(3H,t，J=7.3Hz),1.32-1.53(4H,m)，1.41(9H,s),1.73-1.85(2H:m),2.05-2.35(2H,m),2.79(2H,t,J=6.9Hz),2.88-3.05(2H,m),3.83(2H，t，J=7.3Hz)，4.09-4.28(4H，m)，4.43(1H,m)，5.23(2H,s),5.37(1H,d,J=17.2Hz),5.43(1H,m),5.67(1H，d，J=17.2Hz)，7.17(1H，br.d),7.21(1H,s),7.40(1H,s),7.60-7.70(2H,m)ESI(LC-MS陽離子型)m/z778(M+H)。步驟6-B(9S)-9-{2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基)-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4,3,2-€^]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮將159mg(0.20mmol)步驟6-A中制備的(9S)-9-(2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基J-乙氧基羰基)乙硫基]乙氧基羰基氧基卜9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[l,，2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮和252mg(0.41mmol)的OxoneTM在曱醇(8mL)中于室溫攪拌2小時。向反應(yīng)混合物加入二氯曱烷后，用水洗滌混合物，并用無水硫酸鈉干燥，且在減壓下蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色i普(二氯曱烷:曱醇=40:1)純化所得殘余物，得到141mg(88。/。)的(9S)-9-《2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基^9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[1，，2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮，黃色固體。'H-NMR(270MHz，CDC13)S(ppm):0.93(3H,t,J=6.9Hz)，0.99(3H,t,J=7.6Hz)，1.29(3H,t，J=7.3Hz)，1.32-1.55(4H,m)，1.45(9H，s),1.72-1.87(2H:m),2.07-2.32(2H,m)，3.25-3.52(2H，m)，3.73(2H,m),3.84(2H，t,J=7.3Hz),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.55(2H,br.t),4.71(1H,m),5.25(2H,s),5.37(1H，d,J=17.2Hz)，5.69(1H,d,J=17.2Hz),5.76(1H,d,J=7.9Hz)，7.18(1H,br.d)，7.19(1H,s)，7.40(1H，s),7.61-7.72(2H，m)ESI(LC-MS陽離子型)m/z810(M+H)。(98)-9-{2-[(11-2-氨基-2-乙氧基羰基)乙磺?；鵠乙氧基羰基氧基}-9-乙基步驟6-C-1-戊基-1&1211-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2^6]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽將140mg(0.17mmol)步驟6-B中制備的(9S)-9-(2-[(R-2-叔丁氧基羰基氨基J-乙氧基羰基)乙磺酰基]乙氧基羰基氧基》-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(5mL)，然后于室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)溶液，然后于室溫攪拌30分鐘。通過過濾收集所得固體，得到127mg(94%)的(98)-9-{2-[(11-2-氨基-2-乙氧基羰基)乙磺酰基:乙氧基羰基氧基}-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，，7']中氮茚并[1，,2，:6，5]吡咬并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽(化合物6A)，黃色固體。^-NMR(400MHz，CD3OD)S(ppm):0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.04(3H，t，J=7.2Hz),1.36(3H，t,J=7.2Hz)，1.40-1.60(4H,m),1.92-2.00(2H,m),2.10-2.25(2H,m),3.70-3.86(3H,m)，4.10(1H,dd,J=15.2,4.0Hz),4.25(2H,t,J=8,0Hz)，4.36(2H,q，J=7.6Hz)，4,60(2H,t,J=5.2Hz),4.77(1H，m),5.52(1H，d,J=16,8Hz)，5.54(2H,s),5.65(1H，d,J=16.8Hz),7.54(1H，d，J=7.6Hz)，7.83(1H,s)，7.91(1H，d,J=8.0Hz),8.09(1H，br.t),8.38(1H,s)ESI(LC-MS陽離子型)m/z710(M+H)。(9SV9-「2-(2-氨基乙磺?；?乙氧基羰基氧基l-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并「3，，，4":6，,7，1中氮茚并「l，,2，:6,51吡啶并r4,3,2-del喹唑啉-10，13(9H,15HV二酮鹽酸鹽(化合物7A)'八乂HCI00步驟7-A(9S)-9-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙磺酰基)乙氧基羰基氧基]-9-乙基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3,，,4，，:6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉墨10,13(9H,15H)-二酮在冰冷下將825mg(1.8mmol)的(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3，，，4，，:6，,7，]中氮茚并[^,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮、543mg(2.7mmol)的對硝基苯基氯曱酸酯、0.47mL(2.7mmol)的二異丙基-乙基胺、和220mg(1.8mmol)的4-二曱基氨基吡啶溶解于二氯曱烷(16mL)，然后于室溫攪拌3小時。然后，將1.6g(6.3mmol)的2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙磺酰基)乙醇(Tetrahedron,55(1999),6623-6634)加入到該溶液中，于室溫攪拌大約24小時。用0.3N鹽酸水溶液洗滌反應(yīng)溶液，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸餾出溶劑。通過硅膠柱色鐠(二氯曱烷:曱醇=30:1)純化所得殘余物，得到550mg(42Q/。)的(9S)-9-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙磺酰基)乙氧基羰基氧基]-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，,7，]中氮茚并[1，，2，:6，5]吡啶并[4,3，2-de]壹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮，黃色固體。iH-NMR(270MHz，CDC13)S(ppm):0.94(3H,t,J=7.3Hz)，1.00(3H,t,J=7.3Hz)，.1.33-1.55(4H，m),1.43(9H，s),1.73-1.86(2H，m),2.07-2.31(2H,m):3.20-3.49(4H，m),3.70(2H,m),3.84(2H，t，J=7.3Hz),4.57(2H，br.t)，5.25(2H:s),5.37(1H,d,J=17.2Hz),5.45(1H,m)，5.69(1H，d，J=17.2Hz),7.15-7.20(2H，m),7.41(1H,s),7.61-7.73(2H,m)ESI(LC-MS陽離子型)m/z738(M+H)。步驟7-B(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺?；?乙氧基羰基氧基]-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，，7，]中氮茚并[^,2，:6，5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將530mg(0.72mmol)步驟7-A中制備的(9S)-9-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙磺?；?乙氧基羰基氧基]-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，,4":6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮溶解于1N鹽酸-乙酸溶液(10mL),然后于室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)溶液，然后于室溫攪拌30分鐘，然后通過過濾收集所得固體，得到480mg(94。/。)的(9S)-9-[2-(2-氨基乙磺?；?乙氧基羰基氧基]-9-乙基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3，，，4，，:6，,7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]查唑啉-10，13(9H,15H)-二酮鹽酸鹽(化合物7A)，黃色固體。'H-麗R(270MHz,CD3OD)S(ppm):0.94-1.05(6H,m),1,40-161(4H,m),1.90-2.04(2H,m),2.07-2.28(2H，m),3.48-3.81(6H,m),4.25(2H,br.t),4.55(2H,m),5.51(1H，d，J=17.2Hz),5.53(2H,s)，5.65(1H,d，J=17.2Hz),7.52(1H，d，J=7.6Hz),7.90(1H,s)，7.93(1H,d,J=8.6Hz),8,08(1H，br.t),8.35(1H,s)ESI(LC-MS陽離子型)m/z638(M+H)。[實施例1]化合物IOA(在制備實施例2中制備的化合物2A的活性形式)與其它細胞毒性物質(zhì)的組合對人肺癌細胞抹Calu-6、人胃癌細胞抹MKN-28和MKN-45、和人卵巢癌細胞抹OVCAR-3的作用NAN^^^(10A)細胞培養(yǎng)從美國模式培養(yǎng)物保藏所(AmericanTypeCultureCollection，ATCC)購買人肺癌細胞抹Calu-6和人卯巢癌細胞抹OVCAR-3,從抹式會社免疫生物研究所(Immuno-BiologicalLaboratories,IBL)購買人胃癌細胞株MKN-28和MKN-45。人肺癌細胞林Calu-6在E-MEM培養(yǎng)基中單層培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基中補充有O.lmM非必需氨基酸、lmM丙酮酸鈉、和l()o/。(v/v)胎牛血清；人卵巢癌細胞抹OVCAR-3在RPMI1640培養(yǎng)基中單層培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基中含有20%(v/v)胎牛血清；且人胃癌細胞抹MKN-28和MKN45在RPMI1640培養(yǎng)基中分別單層培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基中含有10%(v/v)胎牛血清。以下為檢測試劑的制備4企測試劑化合物A:根據(jù)已知方法(WO2003/045952的實施例2.15)合成化合物10A((9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮)?；衔顱:CDDP(順鉬)(化合物1B)、5-FU(卡培他濱(化合物6B)的活性形式)(化合物2B)、吉西他濱(化合物3B)、紫杉醇(化合物4B)、和長春瑞濱C化合物5B)。用于人肺癌細胞抹Calu-6的藥物的濃度化合物10A:20nmol/L至0.3125nmol/L，CDDP:4(xmol/L至0.0156jimol/L,5-FU:200pmol/L至0.7813pmol/L，吉西他濱80nmol/L至0.3125nmol/L,紫杉醇30nmol/L至0.1172nmol/L，和長春瑞濱40nmol/L至0.1563nmol/L。用于人卵巢癌細胞抹OVCAR-3和人胃癌細胞抹MKN-28的藥物的濃度化合物10A:400nmol/L至6.25nmol/L，和CDDP:42(imol/L至0.1641pmol/L。用于人胃癌細胞抹MKN-45的藥物的濃度化合物10A:4nmol/L至0.0625nmol/L，和CDDP:4(imol/L至0.0156)imol/L。將每種藥物溶解于DMSO，然后用培養(yǎng)基稀釋。評價抗增殖活性的方法如下檢測藥物的抗細胞增殖活性。在第一天，將190pL的單細胞混懸液(每孔3000個細胞)置于96孔板中，并在含有5%C02的加濕的培養(yǎng)箱中于37。C培養(yǎng)細胞。第二天，將10mL含一種藥物或不同混和比例的化合物10A和化合物1B至5B的混合物的溶液加入到96孔板中，培養(yǎng)過夜。在含有5。/。C02的加濕的培養(yǎng)箱中于37。C下再培養(yǎng)3天。培養(yǎng)的最后一天，在每孔中加入lO(iL的細胞計數(shù)試劑盒-8(CellCountingKit-8)，然后在含有5%C02的加濕的培養(yǎng)箱中于37。C下再培養(yǎng)幾小時。培養(yǎng)后，使用MicroplateReader(BIO-RADModel3550)檢測每個孔在450nm和630nm的吸光度。通過下式計算各藥物的抗細胞增殖活性(1-T/C)x100(%)(T和C表示分別在藥物處理的細胞和未處理的對照細胞中在450nm和630nm處吸光度差的平均值)。結(jié)果結(jié)果，如圖l-l和l-2所示，根據(jù)等效線圖解法(isobologram)分析化合物IOA和化合物IB的組合表現(xiàn)出明顯的協(xié)同效應(yīng)。用化合物IOA和化合物2B至5B的組合也觀察到了明顯的效果。[實施例2]水溶性前藥(化合物2A)和卡培他濱(化合物6B)的組合對人結(jié)腸直腸癌和胃癌異種移植模型的抗腫瘤效果(給藥方法一周1次給予化合物2A;且連續(xù)2周每天1次給予卡培他濱，然后停藥1周)細胞培養(yǎng)對于這些細胞，人結(jié)腸直腸癌細胞株HCT116和人胃癌細胞株NCI-N87購自ATCC。HCT116細胞在含有2mM的L-谷氨酰胺和10%(v/v)月臺牛血清的McCoy's5a培養(yǎng)基中單層培養(yǎng)，且NCI-N87細胞在含有10%(v/v)月臺牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中單層培養(yǎng)。制造異種移植模型購自CharlesRiverJapan的5周齡雄性無胸腺棵小鼠(BALB/cnu/nu)用于實驗。實驗前在研究所的動物房飼養(yǎng)這些小鼠至少一周。將如上所述培養(yǎng)的HCT116(每只小鼠7.5x106細胞)和NCI-N87(每只小鼠5.9乂106細胞)的單細胞混懸液接種到每只小鼠的右側(cè)腹部皮下。一周1次或2次測量每只小鼠的腫瘤大小，并用式ab2/2(a和b分別指肺瘤的長和寬)估算腫瘤體積。腫瘤體積超過100mm3之日起隨才幾取樣和給藥。檢測試劑根據(jù)制備實施例2合成的化合物2A，和根據(jù)已知方法(日本專利號2501297)合成的卡培他濱(化合物6B)用作檢測試劑，且CPT-ll(伊立替康(喜樹石咸類)；第一制藥抹式會社制)用作化合物A的對照。劑量如下所示。在本說明書中，"MTD"指(最大耐受劑量)。HCT116模型化合物2A:6.7mg/kg/注射(以游離堿計5.3mg/kg/注射)(1/9MTD)和20mg/kg/注射(以游離堿計16mg/kg/注射)(1/3MTD);CPT-11:33mg/kg/注射(1/3MTD);卡培他濱(化合物6B):135mg/kg/注射(3/8MTD)和270mg/kg/注射(3/4MTD)。NCI-N87模型化合物2A:20mg/kg/注射(以游離堿計16mg/kg/注射)(1/3MTD);CPT-11:66mg/kg/注射(2/3MTD);卡培他濱(化合物6B):135mg/kg/注射(3/8MTD)。給予單個試劑的方法將化合物2A、CPT-ll分別溶解并稀釋于鹽水溶液中。將卡培他濱(化合物6B)溶解并稀釋于40mM含有5%阿拉伯膠的檸檬酸緩沖液(pH6)中。靜脈給藥化合物2A、CPT-ll,—周l次，連續(xù)給藥6周?？诜o予卡培他濱，一天1次，連續(xù)給藥2周，然后停藥1周(即在3周內(nèi)，一天1次給藥14天)。給予混合物的方法使用HCT116和NCI-N87人癌異種移植模型，比較化合物2A和卡培他濱(化合物6B)的組合的抗腫瘤效果，及CPT-ll和卡培他濱(化合物6B)的組合的抗腫瘤效果。在一個治療周期中，給予化合物2A或CPT-ll,—周1次，連續(xù)給藥3周；和給予卡培他濱(化合物6B),—天1次，連續(xù)給藥2周，然后停藥l周(即在3周內(nèi)，一天l次給藥14天)。這些小鼠接受2個治療周期。結(jié)果每個異種移植模型的結(jié)果如圖2-1(HCT116模型)和圖2-2(NCI-N87模型)所示。在兩個模型中，化合物2A和卡培他濱(化合物6B)的組合的抗腫瘤效果強于同劑量給予單個試劑所觀察到的效果。而且，在HCT116(圖2-l)和NCI-N87(圖2-2)異種移植模型中，化合物2A和卡培他濱(化合物6B)的組合表現(xiàn)出相加的抗腫瘤效果，而從重量減少檢測沒有增強毒性。而且，在所述的所有試驗的異種移植模型中，化合物2A和卡培他濱(化合物6B)的組合的抗腫瘤效果優(yōu)于CPT-ll和卡培他濱(化合物6B)的組合的抗肺瘤效果。因此，化合物2A和卡培他濱(化合物6B)的組合的抗腫瘤效果是明顯的，且預(yù)期它將成為臨床應(yīng)用中的有效組合治療。水溶性前藥(化合物2A)和卡培他濱(化合物6B)的組合對人結(jié)腸直腸癌HCT116異種移植模型的抗腫瘤效果(給藥方法3周一次給予化合物2A;且連續(xù)2周每天1次給予卡培他濱，然后停藥1周)細月包增殖人結(jié)腸直腸癌細胞株HCT116購自ATCC。細胞在含有2mML-谷氨酰胺和10%(v/v)胎牛血清的McCoy，s5a培養(yǎng)基中單層培養(yǎng)。制造異種移植模型5周齡雄性無胸腺棵小鼠(BALB/cnu/nu)購自CharlesRiverJapan。實驗前在研究所的動物房伺養(yǎng)這些小鼠至少一周。將HCT116(每只小鼠8x106細胞)的單細胞混懸液皮下接種到每只小鼠的右側(cè)腹部。一周2次測量每只小鼠的胂瘤大小，并用式ab2/2(a和b分別指腫瘤的長和寬)估算腫瘤體積。腫瘤體積超過100mn^之日起隨機取樣和給藥。檢測試劑使用與實施例2中相同方法制備的化合物2A和卡培他濱(化合物6B)。齊寸量》口下。劑量化合物2A:20mg/kg/注射(以游離堿計16mg/kg/注射)(1/3MTD),40mg/kg/注射(以游離堿計32mg/kg/注射)(2/3MTD),和60mg/kg/注射(以游離堿計47mg/kg/注射)(MTD);卡培他濱180mg/kg/注射(1/2MTD)和360mg/kg/注射(MTD).給藥方法將化合物2A溶解和稀釋于鹽水溶液。將卡培他濱溶解和稀釋于40mM含有5。/。阿拉伯膠的檸檬酸緩沖液(pH6)。靜脈給藥化合物2A,3周1次。口服給予卡培他濱，一天1次，連續(xù)給藥2周，然后停藥l周(即在3周中，一天1次給藥14天)。結(jié)果使用人結(jié)腸直腸癌HCT116異種移植模型檢測化合物2A和卡培他濱的組合的抗肺瘤效果。在一個治療周期中，在3周期間的第一天，給予化合物2A，連續(xù)2周一天1次給予卡培他濱，然后停藥l周(即在3周內(nèi)，一天l次給藥14天)。這些小鼠接受2個治療周期。如圖3所示，化合物2A和卡培他濱(化合物6B)的組合的抗肺瘤效果強于相同劑量單個試劑所觀察到的效果。而且，在HCT116異種移才直;漠型中，化合物2A和卡培他濱(化合物6B)組合表現(xiàn)出相加的抗肺瘤效果，而從重量減少檢測沒有增加毒性。而且，1/3MTD的化合物2A和MTD的卡培他濱組合的抗腫瘤效果優(yōu)于MTD的化合物2A的效果(圖3)。因此，組合使用化合物2A與卡培他濱具有明顯的效果，且比單獨使用MTD的試劑更有效。因此，預(yù)期它將成為臨床應(yīng)用中的有效組合治療。水溶性前藥(化合物2A)與CDDP或卡鉑的組合對人肺癌Calu-6異種移植模型的抗腫瘤效果細胞增殖人肺癌細胞林Calu-6購自ATCC。細胞在補充有0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸鈉、和10%(v/v)胎牛血清的E-MEM中單層培養(yǎng)。制造異種移植模型5周齡雄性無胸腺棵小鼠(BALB/cnu/nu)購自CharlesRiverJapan。實驗前在研究所的動物房飼養(yǎng)這些小鼠至少一周。將Calu-6(每只小鼠5x106細胞)的單細胞混懸液皮下接種到每只小鼠的右側(cè)腹部。一周2次測量每只小鼠的腫瘤大小，并用式ab2/2(a和b分別指腫瘤的長和寬)估算腫瘤體積。腫瘤體積超過100mn^之日起隨機取樣和給藥。4全測試劑用與實施例2中相同的方法制備化合物2A。CPT-ll、CDDP、和卡鉑分別購自第一制藥抹式會社、日本化藥林式會社、和Bristol-MeyersSquibb。劑量化合物2A:15mg/kg/注射(以游離堿計12mg/kg/注射)(1/4MTD)和30mg/kg/注射(以游離堿計24mg/kg/注射)(1/2MTD);CPT-11:50mg/kg/注射(1/2MTD);CDDP:5mg/kg/注射(1/2MTD);和卡柏50mg/kg/注射(MTD)。給藥方法將化合物2A、CPT-ll、CDDP、和卡鉑溶解并稀釋于鹽水溶液。靜脈給藥化合物2A和CPT-ll，一周1次，連續(xù)給藥6周。靜脈給藥CDDP和卡鉑，3周1次。結(jié)果使用人肺癌Calu-6檢測化合物2A與CDDP或卡鉑的組合的抗胂瘤效果，且比較CPT-ll和CDDP組合，以及CPT-ll和卡柏組合的效果。在一個治療周期中，化合物2A和CPT-11—周l次，連續(xù)給藥3周，CDDP和卡鉑3周1次給藥。這些小鼠接受2個治療周期。如圖4-1所示，化合物2A和CDDP組合的抗腫瘤效果強于相同劑量單個試劑所觀察到的效果?；衔?A和CDDP組合表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效果，而從重量減少檢測沒有增加毒性。而且，在該模型中，化合物2A和CDDP組合的抗腫瘤效果優(yōu)于CPT-ll和CDDP組合的效果。如圖4-2所示，化合物2A和卡鉑組合對人肺癌Calu-6異種移植模型產(chǎn)生了抗腫瘤效果的明顯的協(xié)同效應(yīng)。因此，預(yù)期化合物2A和CDDP或卡鉑的組合將成為臨床應(yīng)用中的有效組合治療。水溶性前藥(化合物2A)和奧沙利鉑的組合對人直腸癌COL-16-JCK異種移植模型的抗腫瘤效果人腫瘤人直腸癌COL-16-JCK購自財團法人實驗動物中央研究所。皮下接種腫瘤片且保持為異種移植物(xenografts)。制造異種移植模型5周齡雄性無胸腺棵小鼠(BALB/cnu/nu)購自CharlesRiverJapan。實驗前在研究所的動物房飼養(yǎng)這些小鼠至少一周。將COL-16-JCK的肺瘤片(直徑大約3mm)皮下接種到每只小鼠的右側(cè)腹部。一周1次或2次檢測每只小鼠的腫瘤大小，并使用式ab2/2(a和b分別指腫瘤的長和寬)估算腫瘤體積。腫瘤體積超過100mmS之日起隨機取樣和給藥。才企測試劑用與實施例2中相同的方法制備化合物2A。奧沙利鉑購自Sanofi-SynthelaboInc.劑量化合物2A:當一周1次時，15mg/kg/注射(以游離堿計12mg/kg/注射)(1/4MTD)和30mg/kg/注射(以游離堿計24mg/kg/注射)(1/2MTD)，或當二周1次時，20mg/kg/注射(16mg/kg/注射，游離堿)(1/3MTD)和40mg/kg/注射(以游離堿計32mg/kg/注射,)(2/3MTD);奧沙利鉑5mg/kg/注射(1/2MTD)。給藥方法將化合物2A溶解和稀釋于鹽水溶液。奧沙利鉑溶解和稀釋于5%葡萄糖。靜脈給藥化合物2A，一周1次或二周1次，連續(xù)給藥6周。靜脈給藥奧沙利鉑，二周1次。結(jié)果使用人直腸癌COL-16-JCK異種移植模型檢測化合物2A和奧沙利鉑組合的抗腫瘤效果。一周1次或二周1次給予化合物2A,連續(xù)給藥6周。二周1次給予奧沙利鉑?；衔?A和奧沙利鉑組合的抗腫瘤效果強于下述兩種給藥方法相同劑量單個試劑所觀察到的效果，所述的兩種給藥方法為一周l次給予化合物200680039397.9說明書第74/76頁2A(圖5-l)和二周1次給予化合物2A(圖5-2)。而且，化合物2A和奧沙利鉑組合表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效果，而從重量減少檢測沒有增加毒性。因此，預(yù)期化合物2A和奧沙利鉑組合將成為臨床應(yīng)用中的有效組合治療。水溶性前藥(化合物2A)與吉西他濱(化合物3B)組合對人胰腺癌Ca。an-1異種移植j莫型的抗腫瘤效果細胞增殖人胰腺癌Capan-l購自ATCC。細胞在補充有10%(v/v)胎牛血清的RPMI1640中單層培養(yǎng)。制造異種移植模型5周齡雄性無胸腺棵小鼠(BALB/cnu/nu)購自CharlesRiverJapan。實驗前在研究所的動物房飼養(yǎng)這些小鼠至少一周。Capan-l的單細胞混懸液(每只小鼠8.4x106細胞)皮下接種到每只小鼠的右側(cè)腹部。一周2次測量每只小鼠的腫瘤大小，并用式ab2/2(a和b分別指腫瘤的長和寬)估算腫瘤體積。腫瘤體積超過100mmS之日起隨機:取樣和給藥。-險測試劑用與實施例2中相同的方法制備化合物2A。吉西他濱購自EliLilly。劑量化合物2A:34mg/kg/注射(以游離堿計24mg/kg/注射)(1/2MTD);吉西他濱200mg/kg/注射(1/2MTD)和400mg/kg/注射(MTD)。給藥方法將化合物2A溶解和稀釋于1mM檸檬酸/生理鹽水溶液(pH3.1-3.2)，且靜脈給藥一周l次，連續(xù)給藥4周。將吉西他濱溶解和稀釋于生理鹽水，且靜脈給藥一周1次，連續(xù)給藥4周。結(jié)果使用人胰腺癌Capan-l異種移植模型檢測化合物2A和吉西他濱組合的抗腫瘤效果。一周1次給予化合物2A，連續(xù)給藥4周。一周1次給予吉西他濱，連續(xù)給藥4周?；衔?A和吉西他濱組合的抗腫瘤效果強于相同劑量單獨試劑所觀察到的效果?；衔?A和吉西他濱組合導致腫瘤消退，且表現(xiàn)出至少相加的抗腫瘤效果，而從重量減少檢測沒有增加毒性(圖6)。因此，預(yù)期化合物2A和吉西他濱組合將成為臨床應(yīng)用中的有效組合治療。水溶性前藥(化合物2A)和卡培他濱(化合物6B)組合對人乳腺癌MX-1異種移4直;溪型的抗腫瘤效果細胞增殖人乳腺癌MX-1從財團法人癌研究會得到。皮下接種腫瘤片且保持作為異種移植物。制造異種移植模型5周齡雌性無胸腺棵小鼠(BALB/cnu/nu)購自CharlesRiverJapan。實驗前在研究所的動物房飼養(yǎng)這些小鼠至少一周。將MX-1的肺瘤片(直徑大約3mm)皮下接種到每只小鼠的右側(cè)腹部。一周2次測量每只小鼠的肺瘤大小，并用式ab2/2(a和b分別指腫瘤的長和寬)估算腫瘤體積。腫瘤體積超過100mm3之日起隨機取樣和給藥。才企測試劑使用按實施例2中相同方法制備的化合物2A和卡培他濱(化合物6B)。劑量如下所示。劑量化合物2A:8.4mg/kg/注射(以游離堿計6mg/kg/注射)(1/4MTD)和17mg/kg/注射(以游離堿計12mg/kg/注射)(1/2MTD);和卡培他濱250mg/kg/注射(1/2MTD)。給藥方法將化合物2A溶解和稀釋于1mM檸檬酸/生理鹽水溶液(pH3.1-3.2),且靜脈給藥，一周1次，連續(xù)給藥3周。將卡培他濱溶解于40mM含有5%阿拉伯膠的檸檬酸緩沖液(pH6),且口服給藥，一天1次，連續(xù)給藥5天，然后停藥2天。重復該循環(huán)3次(總計15次給藥)。結(jié)果檢測化合物2A和卡培他濱組合對人乳腺癌MX-1異種移植模型的抗腫瘤效果。在一個治療周期中，靜脈給藥化合物2A,—周1次，連續(xù)給藥3周；且口服給藥卡培他濱，一天l次，連續(xù)給藥5天，然后停藥2天，并重復該循環(huán)3次(總計15次給藥)。如圖7所示，化合物2A和卡培他濱(化合物6B)組合的抗肺瘤效果強于相同劑量單獨試劑所觀察到的效果。而且，在MX-1異種移植模型中，化合物2A和卡培他濱(化合物6B)組合表現(xiàn)出相加的抗胂瘤效果，而從重量減少檢測沒有增加毒性。因此，組合使用化合物2A和卡培他濱具有明顯的效果，且預(yù)期該組合將成為臨床應(yīng)用中的有效組合治療。雖然化合物2A為鹽酸鹽，通過改變反應(yīng)批次(reactionlot)、反應(yīng)規(guī)模、反應(yīng)纟容劑、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、反應(yīng)試劑的種類和當量、處理反應(yīng)〉容液的方法，在步驟2-A中洗滌反應(yīng)溶液時所用的鹽酸水溶液的當量濃度(N)、和/或在步驟2-B中所用的鹽酸的當量濃度，導致了作為鹽加入到游離喜樹i威書亍生物(游離堿)中的鹽酸的量的不同(相對游離堿的摩爾比例)。因此，在實施例2至7中所用的化合物2A的劑量，根據(jù)基于實際測量重量的劑量和基于通過將實際測量重量轉(zhuǎn)化為游離石咸的重量所得劑量表達?；趯嶋H測量重量轉(zhuǎn)化為游離4^的重量所得重量的劑量，用于圖中所示的化合物2A的劑量。權(quán)利要求1.癌癥治療劑，其包括下述化合物A或其藥學可接受鹽與下述化合物B或其藥學可接受鹽的組合化合物A下式(1)表示的化合物A1，或其水溶性前藥A2；化合物B至少一種選自鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、5-FU類化合物、紫杉烷類化合物、長春生物堿類化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性單克隆抗體的化合物；id="icf0001"file="S2006800393979C00011.gif"wi="76"he="51"top="88"left="38"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>(其中，R11表示氫原子、鹵素原子、或C1-C6烷基；R12表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、或羥基；R21表示氫原子或任選具有1-3個取代基的C1-C10烷基，所述取代基選自下述的B組B組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、單C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基環(huán)(所述芳基環(huán)任選具有1-3個取代基，所述取代基選自羥基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、氨基、單C1-C6烷氨基、和二C1-C6烷氨基)；且R22表示氫原子、氨基、或任選具有1-3個選自下述C組的取代基的C1-C6烷基、任選具有1-3個選自下述C組的取代基的C1-C6烷氧基、任選具有1-3個選自下述C組的取代基的C1-C6烷硫基、任選具有1-3個選自下述C組的取代基的單C1-C6烷氨基、或任選具有1-3個選自下述C組的取代基的二C1-C6烷氨基C組C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基環(huán)(所述芳基環(huán)任選具有1-3個取代基，所述取代基選自羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單C1-C6烷氨基、和二C1-C6烷氨基)。2.權(quán)利要求1的癌癥治療劑，其中所述化合物A為上述的化合物Al,且化合物B為鉑類抗癌化合物。3.權(quán)利要求1的癌癥治療劑，其中所述化合物A為上述化合物Al的水溶性前藥A2，且化合物B為至少一種選自鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、5-FU類化合物、紫杉烷類化合物、長春生物^喊類化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物、和抗癌性單克隆抗體的化合物。4.權(quán)利要求1或3的癌癥治療劑，其中當化合物B包含5-FU類化合物時，所述癌癥治療劑還包含亞葉酸。5.權(quán)利要求1至4中任一項的癌癥治療劑，其中所述水溶性前藥A2為下式(2)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(其中R11、R12、R"和R22如權(quán)利要求1中所定義；W表示氫原子或C1-C6烷基；且W表示包含仲氨基的二價基團、包含叔氨基的二價基團、或包含磺?；亩r基團)。6.權(quán)利要求1至5中任一項的癌癥治療劑，其中所述水溶性前藥A2為下式(3)表示的化合物(其中，R11、R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>1121和尺22如權(quán)利要求1中所定義；R'表示氫原子或C1-C6烷基；且112和W分別表示氫原子、Cl-C6烷基、或氨基酸側(cè)鏈，W表示C1-C6烷基，且X表示CO或Cl-C3亞烷基)。7.權(quán)利要求6的癌癥治療劑，其中R'為氫原子、甲基、或乙基。8.權(quán)利要求6或7癌癥治療劑，其中RS為氫原子或曱基。9.權(quán)利要求6至8中任一項的癌癥治療劑，其中W為Cl-C3烷基。10.權(quán)利要求6至9中任一項的癌癥治療劑，其中R"為氫原子或曱基。11.權(quán)利要求1至5中任一項的癌癥治療劑，其中所述水溶性前藥A2為下式(4)表示的化合物R。Ci.(4)(其中，R11、R12、R2、和R"如權(quán)利要求1中所定義；R1表示氫原子或Cl-C6烷基；RS表示氫原子或-COOR"其中，W表示氫原子或C1-C6烷基)；且n表示1至6的整數(shù))。12.權(quán)利要求11的癌癥治療劑，其中R'為氫原子、曱基、或乙基。13.權(quán)利要求11或12的癌癥治療劑，其中n為l，且RS為氫原子或-COOR6(其中，R6表示氫原子或Cl-C6烷基)。14.權(quán)利要求11或12的癌癥治療劑，其中n為2至6的整數(shù)，且R5為氫原子。15.權(quán)利要求1至5中任一項的癌癥治療劑，其中所述水溶性前藥A2為下式(5)表示的化合物(其中,R11、R12、R21、和1122如權(quán)利要求1中所定義；R1表示氫原子或Cl-C6烷基；W表示氫原子、支鏈C3-C10烷基、或C3-C8環(huán)烷基；R為天然存在或非天然存在的氨基酸的側(cè)鏈；且m為1至3的整數(shù))。16.權(quán)利要求15的癌癥治療劑，其中Ri為氫原子。17.權(quán)利要求15或16的癌癥治療劑，其中116為氫原子。18.權(quán)利要求15至17中任一項的癌癥治療劑，其中R"為2-曱基丙基、環(huán)己基曱基、千基、吲哚-3基甲基、4-氨基丁基、或4-氨基丙基。19.權(quán)利要求1至18中任一項的癌癥治療劑，其中R"為氫原子；R"為氫原子或C1-C3烷基；R21為氫原子或任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C8烷基；且R22為氫原子、氨基、或任選具有1-3個選自下述D組的取代基的C1-C6烷基、任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C6烷氧基、任選具有1-3個選自下述D組的取代基的Cl-C6烷硫基、任選具有1-3個選自下述D組的取代基的單Cl-C6烷氨基、或任選具有1-3個選自下述D組的取代基的二-Cl-C6烷氨基D組'.Cl-C3烷氧基、羥基、由素原子、氨基、單-Cl-C3烷基氨基、二-Cl-C3烷基氨基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基環(huán)(所述芳基環(huán)任選具有1-3個取代基，所述取代基選自羥基、Cl-C3烷氧基和卣素原子)。20.權(quán)利要求1至19中任一項的癌癥治療劑，其中所述化合物Al或其水溶性前藥A2的活性形式(A1)為至少一種選自下述的化合物a)(98)-1-丁基-9-乙基-9-輕基-lH，12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6，5]吡啶并[4,3，2"6]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；b)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-嗎啉代)乙基]-lH,12H-吡喃并[3"，4，，:6，,7']中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4，3，2-(16]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；c)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-丙基-lH，12H-吡喃并[3，，,4":6，，7，]中氮茚并[r，2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；d)(9S)-l-千基-9-乙基-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l'，2，:6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；e)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-苯乙基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；f)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-苯乙基-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，，7，]中氮茚并[1，,2，:6，5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；g)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(3-苯基丙基)-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7，]中氮茚并[1，,2':6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-l0,13(9H，15H)-二酮；h)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3"，4":6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；i)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-l0,13(9H,15H)-二酮；j)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-(2-甲基丙基)-lH，12H-吡喃并[3，，，4，，:6，,7，]中氮茚并[1，,2':6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；k)(9S)-9-乙基-l-庚基-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[1，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；1)(9S)-9-乙基-9-羥基-卜曱基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，，7']中氮茚并[r，2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；m)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(2-曱基丙基)-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[1，，2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；n)(9S)-9-乙基-l畫己基-9-羥基-lH，12H-吡喃并[3，，,4":6，,7']中氮茚并[r，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；o)(9S)隱9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H,12H-吡喃并[3",4，，:6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-(16]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；p)(9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H,12H-吡喃并[3"，4，，:6，,7']中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-(16]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；q)(9S)-9匿乙基-9-羥基-1-[2-(4-曱氧基苯基)乙基]-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；r)(9S)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-乙基-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[1，,2，:6，5]吡啶并[4，3,2-(16]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮；s)(9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；t)(9S)-9畫乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-羥基-2-曱基-1H,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；u)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(l-曱基乙基)-lH,12H-吡喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[1,,2，:6,5]吡啶并[4,3,2^6]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；v)(9S)-l-(3，3-二甲基丁基)-9-乙基-9-羥基曙lH，12H-吡喃并[3",4，，:6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；w)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-曱氧基-1-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r,2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；x)(9S)-2,9-二乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3，，，4":6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；y)(9RS)-9-乙基-9-羥基-4-曱基-l-戊基-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；z)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-(2-羥基乙基)-lH，12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-l0，13(9H,15H)-二酮；aa)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-曱基-1H,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[r，2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；bb)(9S)-9-乙基-9匿羥基-2-曱基-1-戊基畫1H,12H-他喃并[3，，,4，，:6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；cc)(9S)-2，9-二乙基-9-羥基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，,7，]中氮茚并[r，2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；dd)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-2-丙基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；ee)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，，7']中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；ff)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-1-(2-曱基丙基)-1H,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[l，,2，:6，5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；gg)(9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-1-(3-曱基丁基)-1H,12H-吡喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；hh)(9S)-2-氯曱基-9-乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁基)-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[l，,2，:6,5]吡啶并[4,3，2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；ii)(9S)-2-氨基曱基-9-乙基-9-羥基-l-戊基-lH,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[l，，2，:6,5]吡啶并[4，3,2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；jj)(9S)-9-乙基-9-羥基-l-戊基-2-三氟曱基-lH,12H-吡喃并[3，，，4，，:6，,7，]中氮茚并[1，,2，:6,5]吡啶并[4，3，2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮；kk)(9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁基)-2-曱基硫基-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7，]中氮茚并[r，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10,13(9H,15H)-二酮；11)(9S)-9-乙基-2-乙基硫基-9-羥基-1-(3-曱基丁基)-1H,12H-吡喃并[3",4":6，,7']中氮茚并[1',2':6,5]吡啶并[4，3，2畫(16]喹唑啉-10，13(9H，15H)曙二酮;mm)(9S)-2-(二曱基氨基)-9-乙基-9-羥基-1-(2-曱基丙基)-1H，12H-他喃并[3",4":6，，7，]中氮茚并[l，，2，:6，5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮；和nn)(9S)-2-(丁基氨基)-9-乙基-9-羥基-l-(3-曱基丁基)-lH,12H-吡喃并[3",4，，:6，，7,]中氮茚并[r,2，:6,5]吡啶并[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H,15H)-二酮。21.權(quán)利要求1至10中任一項的癌癥治療劑，其中所述水溶性前藥A2用下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>22.權(quán)利要求l或2的癌癥治療劑，其中所述化合物Al用下式表示:23.權(quán)利要求1至22中任一項的癌癥治療劑，其為復合劑。24.權(quán)利要求1至22中任一項的癌癥治療劑，其中所述癌癥治療劑為試劑盒，該試劑盒包括包含化合物A的藥劑和包含化合物B的藥劑。25.權(quán)利要求1至24中任一項的癌癥治療劑，其中所述癌癥為實體瘤。26.權(quán)利要求1至25中任一項的癌癥治療劑，其中所述癌癥為結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、子宮頸癌、膀胱癌、直腸癌、胰腺癌、和/或卵巢癌。27.治療癌癥的方法，其包括給予病人治療有效劑量的權(quán)利要求1至26中任一項所述的癌癥治療劑的步驟。28.^L利要求1至26中任一項的癌癥治療劑在制備治療癌癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明的治療癌癥的藥物的特征在于包括下述化合物A或其藥學可接受的鹽，和化合物B或其藥學可接受的鹽的組合?；衔顰下述通式(1)表示的化合物A1或其水溶性前藥A2；化合物B至少一種選自鉑類抗癌化合物、吉西他濱類化合物、5-FU類化合物、紫杉烷類化合物、長春生物堿類化合物、抗癌性酪氨酸激酶抑制化合物和抗癌性單克隆抗體的化合物。在該式(1)中，R¹¹表示氫原子、鹵素原子或C1-C6烷基；R¹²表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基或羥基；R²¹表示氫原子或任選含有1-3個取代基的C1-C10烷基；R²²表示氫原子、氨基、任選含有1-3個取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、單C1-C6烷氨基或二C1-C6烷氨基。文檔編號A61P35/00GK101291675SQ20068003939公開日2008年10月22日申請日期2006年8月22日優(yōu)先權(quán)日2005年8月22日發(fā)明者浦雅子,遠藤美香申請人:中外制藥株式會社