專利名稱：瓦洛他濱(val-mcyd)的固體口服劑型及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包舍治療用化合物的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及用于制備 包含可以用于制備藥物組合物的治療用化^的顆險的濕法制粒法。技術背景黃病毒^K/7flv/v/^to)病毒在哺乳動物中虧1起許多疾病，例如人類中的登革 熱、黃熱病和丙型肝炎；牛中的牛病毒J"iJ^瀉、羊中的邊界病；和豬中的豬痕。 對于人類而言，特別值得關注的是由丙型肝炎病毒("HCV，，)引起的丙型肝炎， 丙型肝越毒是4Mt界附餅病的主要原因。HCV引^L^緩慢的病毒^^染， 并ibOf硬^^肝細胞癌的主要原因。據(jù)估計，在4M^界范圍內有i;M6A被 HCV感染。在美國每年由慢性丙型肝炎引起的肝硬4^致8000-12000例死亡， HCV感^IJf^多植的主要適應癥。P^D-2，-C-甲基-呔^^fe糖胞苷的3，-L"纈，酯('Val-mCyd")是用于治療黃 病毒科病毒、特別是HCV感染的有效的治療用化合物?；衔飗al-mCyd或其 鹽、酯、前藥或衍生物在PCT專利申請WO2004/002422(2004年l月8日z^Hf) 中進行了描述，vj^匕引入^^內容作為參考。該專利申請^Hfi^述了 val-mCyd或其鹽、酯、前藥或衍生物作為抗黃病毒科病毒藥物的'l^t和用途。Val-mCyd的特別有價值的形式，例如包括它的鹽，例如^D-2，-C-甲基-吹喃 核糖胞苷隱3,-0陽L-纈艦酯.HCl和P"D-2，-C誦甲基-吹偷糖胞苷二鹽紋('賂 物r )。 Val-mCyd和^^物I的結構如下面顯示 化合物I本發(fā)明的目的是提，的包含val-mCyd和/或其鹽、酯、前藥或f;f生物的顆 ?；蛩幬锝M合稱，例如固體口服制劑。本發(fā)明的另一目的是提供用于制名二可以用 于固體口月l制劑的新顆粒的濕法制粒方法。發(fā)明內容本發(fā)明提供了包^^'J如val-mCyd或其鹽、西旨、前藥或f汴生物的治療用4給 物的新顆粒。還可以對這些顆凈iJ^f^ii一步加工，將它們納入固體口月艮制劑。制 ^粒的特別有價值的方法是濕、絲，j粒。^^發(fā)明的一示范性M實施方案中，制^粒的濕法制粒方法包括以下步驟a) 形成例如val-mCyd的治療用化r^和至少一種藥學上可接受的賦形劑b) 在攪動下向粉末^^物中加入制粒液體，形成濕塊；c) 將濕塊制粒，形成濕顆粒；d) 將濕顆針氣^^發(fā)明的另一示范性脅實施方案中，將由示范性濕'絲'粒方'^^備的顆 津ii^一步納入固體口服制劑，例如片劑。該方法缺以下步驟a) 形成例如val-mCyd的治療用化^和至少一種藥學上可接受的賦形劑b) 在攪動下向粉末';^^中加入制粒液體，形成濕塊；c) 將濕塊制粒，形成濕顆粒；d) 將濕顆粒干燥，以形，粒；e) 過篩顆粒；f) 將過篩的顆粒與藥學上可掩戔的賦形劑混M成^^;g) 將^^壓片，形成片劑。^^發(fā)明的另一示范性糾實施方案中，將由濕、斜，j粒方'絲'j備的顆豐幼入 另一種類型的固體口月良制劑，例如狄。這些顆粒也可以用作在其它固體口服制劑中^^!的多顆津l(muMpartides)，該方法包括以下步驟a) 形成例如val-mCyd的治療用化a和至少一種藥學上可接受的賦形b) 在攪動下向粉末^^/中加入制粒液體，形成濕塊；c) 將濕塊制粒，形成濕顆粒；d) 將濕顆粒干燥，以制成顆粒；e) 4^粒^A^嚢中?；蛘?，如果需要的話，可以將這些顆粒與其它藥學上可接受的賦形劑混M 發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于制4(特別是通itJ顯法制粒)val-mCyd和至少一種藥學上可接 受的賦形劑的顆粒的新方法。本發(fā)明也涉及由上頓粒制備的固體口月艮制劑。 如文中所用，術語'Val-mCyd"指^D-2，-C-甲基-吹喃核糖胞苷的3，-L纈氨匕 曰o如文中所用，術語"鹽"和"酯"指核^f^物的任何藥學上可接受的形式(例 如酯、^酯、酯的鹽或相關類型的物質)， 一經(jīng)將上述形式的化^對患者給藥， 所述^^可以提供核W^。藥學上可接受的鹽包括由藥學上可接受的iepM^^^酸衍生的鹽。適當?shù)柠}包括由堿金屬，例:itt^4f和鈉；磁土金屬，例如，鈣和鎂；藥學領域//^的多 數(shù)的其它酸^t生的鹽。鹽的示例包括不限于鹽酸鹽、甲^t^鹽、甲^鹽、乙 酸鹽、檸微鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、影自酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞i酸鹽、a誦 酮;X^酸鹽、a-甘油^鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、辦酸鹽、乳酸 鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、馬械鹽、水楊酸鹽、減酸鹽、微鹽、硝酸鹽、碳酸
tjL、氬溴綠、氫溴^S^、碳妙^^Jt。 Val-mCyd的特別重要的鹽包括 val-mCyd的單鹽g和二鹽g。藥學上可接受的前藥指可以在患者中代浙如水解或氧化)生，^f^物的^^。前藥的示例包括在活性^tt^的功肯逸團上具有生物糾下;^急定的保護基的^S^。前藥包^"可以^^l^化、i^f、、 ^^、 4!t^、羥基化、^&、 水解、脫水、娛基化、脫^^_化、?；⒚擋；?、>#^_化、脫^^化而產(chǎn)生活性 ^^的藥物。本發(fā)明的^fc^具有抗黃病毒科病毒的抗病毒活性，或通過代謝 產(chǎn)生具有上g性的^^。如文中所用，術語"治療用化合物"指val-mCyd和/或其鹽、酯、前藥或衍生物的4^,例如^^a。如文中所用，術語"藥物組合的"指例如，包含在藥學上可接受的載體中的 治療有效量的混合物或溶液，將該"給物或溶M予例如人類的哺乳動物，以預 防、治療或控制黃病毒科病糸包括HCV)感染和其它相關疾病，例如^rHCV抗 體陽'f鋒HCV-陽性的疾病，以及丙型肝炎相關的癌癥(例如肝細胞癌)和肝肺瘤。 jt(^卜，這些藥物組絲還可以用預防性^^1，以預防或^_徘中的臨床疾病 的*，所述^H^包^^HCV(或^j"i^k^黃病毒科病毒)^^ HCV-^^、或 黃病毒科病泰抗原陽性的^SMl 6#觸HCV或另外的黃病毒科病毒的個沐。如文中所用，術語"藥學上可接受的"指在合理的醫(yī)學判斷范圍內的、適于 與哺乳動物(特別是人類)組織接觸的、沒有it^的毒性、刺激、過^J^和其它 有問題的并發(fā)癥、同時益^/風險》b^理的^r^物、材料、組#和/或制劑。治療用^^以治療有效量或^^存在于本發(fā)明的藥物組*中。所述治療 有效量或^^對;^頁域"f^a^A員來"it^^的。例如，治療用^r^的劑量 范圍為每天約l-50mg/kg體重，優(yōu)選l-20mg/kg體重，^a為每天0.1-約 100 mg/kg受試者體重?；蛘呖梢証fWJ更低的劑量，例:ft^l:天0.5-100 mg/kg、 0.5"50 mg/kg、 0.5"10mg/kg或0.5-5 mg/kg體重。jH^卜，甚至可以^^l更低的劑量，所 述更低劑量范圍包括每天0.1-0.5 mg/kg體重。藥學上可接受的鹽和前藥的有效劑 量范圍可以^^給藥的母絲苷的重量進^s十算。如果鹽或前藥本身具有活性， 那么有效劑量可以才鵬上面所頻鹽或前藥的重量進行估算，^##4^貞域技術 人員7>的其它方法進行估算。 可以方^iiMff^的以卑^^^r適當?shù)闹苿┙o藥，所i^^i制劑包^"^P艮 于每^i制劑含有7-3000 mg， 70-1400 mg治療用化^的制劑。50-1000 mg 的口服劑量通常為適當?shù)模谝粋€或多^^劑中包含50、 100、 200、 250、 300、 400、 500、 600、 700、 800、 900或1000 mg的治療用化^。或者，可以以更低 的劑量給藥，例如10-100 mg或1-50 mg。還包括0.1-50 mg、 0.1-20 mg或0.1-10 mg的劑量?？梢詫⒅委熡没痳^給藥，以^吏治療用化^的J6L漿""^M達到約0.2-70 HM，例如約O.l-lO.OjiM。治療用化^在藥物組^稱中的濃度#^于藥物的吸收、失活和排泄i!A 以"4^頁^rf^t^支"員^^的其它因素。J^t,應當才旨出，劑量^￡# ^被減輕的疾病的嚴重性變化。jH^卜應當理解，對于^f^特殊的受^r，特定的劑量方 案應當才N^S^需要和個A^藥的專業(yè)判斷或藥物組^^的給藥指導，隨時間變 ^i^行調整。治療用化^可以一次給藥，或可以分為許多較小劑量以各種時間 間隔給藥。如文中所述，術語"賦形劑"指通常在制輛津i^/或固體口服制劑的藥學技 術中使用的藥學上可接受的成分。賦形劑種類的示例包括^R艮于，粘合劑、崩 解劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑^#^劑。本領域"fif技術人員可以通 過常規(guī)實齢法無^^:^困#,才娥脅需要的顆凈^V或固體口服制劑的性 質，選#^種或多種上面^^的]^形劑。所用的每種J^形劑的量可以^4頁域的 常^L范圍內變4匕。下面的參考文獻的全部內^^匕引入作為參考，這些參考文獻 中描述了用于制備口服制劑的技^^賦形劑。參見，藥物賦形劑手浙T^ /f"rt必wA^ <PAflr附"ceMto/五wjt7/ewte)第四紙Rowe等人Eds" American Pharmaceuticals Association (2003);和及柳/贈肌*5^wce朋d/Vflcrite iVzw附"^，第二十^j Gennaro， Ed" Lippincott Williams & Wilkins (2000)。如文中所用，術浯"立即#^"指大部^^'臺療用化合物(例如超過約50%、約 55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%或約90。/。)在口服^A后的 相對絲時間內(例如l小時、40^^中、30 ^^中或20 ^^中內)'1^4#^文。對于立治療用化^7。特定的治療用化^的^^的立即#^文情況是4^頁域"#^技#^
員所/;^A^/^的。 如文中所用，術語"濕法制粒"指在制^it程中使用制粒液體，接著形，粒的通用方法，如及e附/"妙"7^5t&wceflm/iVacriiceo/jP/iKW7Mflcy，第二十版 (2000)， Chapter 45中所述，將該文^t^匕引入作為參考。i^發(fā)明的示范性M實施方案中，濕法制粒包括下面的步驟混合；潤濕 并捏合，例:H狄濕塊；制粒；干嚴和過篩。在下面對這些步^^行了^Hf 細的描述。濕法制粒法由形成治療用化^和至少一種藥學上可接受的賦形劑的粉末混 ^開始，該:^^是通賴例如藥物制粒裝置扭當?shù)慕z中將前面4€^的成分;^^(例如使這些成分緊密接觸)而形成的。藥物制粒^^置的示例包括^限于剪切制粗柳例如Hobai% Collette， Beken)與振蕩制粒^liE合；高速^^^/V制豐雖 (例如Diosna, Fielder, Collette-Gral);流化^^制才i^L(例如Aeromatic, Glatt)與后續(xù) 的篩分裝置。可用于與治療用化*初始:^^的賦形劑包括，例如#^劑、填充 劑、崩解劑、^^^劑和上iiJ^形劑的^f壬意組合。藥學上可接受的崩解劑示例包括M限于淀粉；粘土；纖維素；藻酸鹽；樹 膠；交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙^"比咯烷酮或交聯(lián)聚維酮，例如來自Intemational Specialty Products (Wayne, NJ)的POLYPLASDONE XL;交微甲糾維素鈉， 例如來自FMC的AC-DI-SOL;交微甲狄維素4丐；U多糖；和瓜耳膠。崩 解劑，例如按組*重量計算，它的量可以約為l%-20%，優(yōu)逸約為5%-10%， 更M約為5%。藥學上可接受的津給劑的示例包括^r;限于淀粉；纖維素和^t生物，例如;敞晶纖維素，例如來自FMC (Philadelphia, PA)的AVICELPH;來自Dow Chemical Corp. (Midland, MI)的羥丙Uf維素、羥乙lif維素和羥丙基甲基纖維 素METHOCEL;蔗糖；葡萄糖；M糖漿；多糖；和明膠。津給劑，例如按組 *重*^十算，它的量可以約為l%-50%，優(yōu)逸2%-20%。藥學上可接受的填充劑和藥學上可接受的稀釋劑的示例包括^R艮于,、 可壓縮糖、葡萄糖結^'j、嫩、葡萄糖、專源、甘緣、微晶纖維素、粉末纖 維素、山梨糖醇、蔗齡滑石粉。例:io^組絲重4i十算，填充劑和/或稀釋劑的 量可以為約0%40%， M20%-25%。藥學上可M的助流劑的示例包括^限于脫態(tài)硅 膠、^^鎂、淀粉、滑石粉、^-^丐、鄉(xiāng)旨酸鎂、石劃旨酸鋁、石B旨酸釣、碳酸鎂、氧4緣、聚^醇、粉末纖維素、二十二烷酸甘油S旨、^J3旨酸、氫化絲 油、單^J旨酸"^由酉旨和石tl旨^^丁烯二酸鈉。潤滑劑，例:^^組#重*#算， 其量約為0，1%-5%;而助流劑，例如按重量計算，其量約為0.1%-10%。下一步驟為使粉末"^物潤濕并成塊，這是通it^入制粒液體，同時:it^或捏^^末》'^^直到粉末^^f皮制粒液體潤濕薛成濕姊實現(xiàn)的。例如，將10-30% (w/w)制粒液體加AJ'J粉末a^物中。或者，可以將10-25% (w/w)，艦 20-25。/o的制粒液體加AJiJ粉末^^中。制粒液體例如是藥學上可被的和揮發(fā) 性的。適當?shù)闹屏Ｒ后w的示例包括M限于水、有;fc/U^劑(例如甲醇、乙醇、異丙 醇、丙,單獨或它們的組合。組合的制粒液體的示例包括^c、乙醇與異丙醇一同 形成的液^體?；蛘?，濕法制粒法可以由粉末狀的治療用化^的自身開始。在潤濕^:期間， 向粉末中加入的制粒液體為包含i^"例如^^劑的賦形劑的溶劑。不管潤濕成塊 是Vf可進行的，在潤濕成M，將包舍治療用化^和至少一種藥學上可接受的 賦形劑的藥物組合物用制粒液體弄濕。在一示范性M實施方案中，用水作為制 粒液體。將濕塊4i^過篩，以形成濕的(moist)或孩^顯(damp)的顆粒。例如，可以將濕 塊篩過篩3L(例如5 mm濾網(wǎng))。；^4頁域"fit技^A^員可以選M當尺寸的濾網(wǎng)， 以形成最佳大小的顆粒。在另一可選的具體實M案中，可以用粉>^^^^^替濾網(wǎng)或篩子。粉* 磨機的示例包括姊限于Stokes振蕩器、Colton旋^^，j^、 Fitzpatrick #~科 磨機、Stokes ^K^機。在另 一可選的M實絲案中，可以用裝有例如斬刀葉片(chopper blade)的 高速〉V^^M戈替濾網(wǎng)或粉^1^機。這例如，可使?jié)橿iU^和制粒^f在一個步 驟中。將濕顆粒，例^^著進frf"氣例如，可以將濕^^立收集^e盤中，然后轉移到烘箱中。或者，可以將濕顆3Nt^有循環(huán)氣力沐'l^^熱控制的干燥櫥中。還有另4項為，將濕顆^fci^:床干脅中進frf氣扭匕示例性脅實施方 案中，^m^^暖氣流中懸浮并攪動，從而使?jié)耦w粒##^動。例如溫度范圍可以為室溫至約90'C，例如7(TC。將潮濕顆粒干燥至，按組合物重量計算干燥 失重("LOD"雄小于或等于約2%，例如小于1%,例如0.5"1%。干燥可以在 藥學制粒裝置之內或"卜進行。干燥后，可以糊豐詳獨或與至少一種賦形劑一^ift^一步過篩，例襯 法過篩。頓常致使顆粒大小妙均勻，制備用以進一步加工為固體口服制劑的 顆粒。可以，粒與賦形劑制成口月良制劑，例如固體口月良制劑，例如片劑、丸劑、 錠劑、薄膜衣片、膠嚢或fl^劑。例如，為了制備片劑，糊粒與至少一種賦形 劑(例如潤滑劑);^^或滲^，以形成;^^?；旌峡梢杂萌魏纬Ｒ?guī)藥學裝置(例如 V形混合器)完成。jj^卜，可以將所用的^j"^M形劑如前面干法過篩步驟中所述的方法，與 顆粒分別過篩或與顆粒一同過篩。；^4頁域"f^技^A員可容易地決定M的用于制成制劑的藥物組絲所必需的每種成分的必需的顆粒大小。例如，適當?shù)念w粒 大小，包括小于或等于1000 fim、 750 nm、 500nm或250pm的顆粒大小。隨后，可以將經(jīng);^^的〉v給物，例如壓為片劑(例如用壓片機)或^AMJ:中。 itb^卜，可以將固體口月良制劑進一步進行;^頁域"t^技仏員/^的常脅工，例 如印跡、浮JWl包衣。4^發(fā)明4€供了#^本發(fā)明的包含治療用化*的藥物的組*在制^^用于治 療和/或預防與黃病毒科病4^染相關的疾病的藥物中的用途。用下面的實施例對本發(fā)明進#￥^說明，-是用來限制文中所述的本發(fā)明 的范圍。實施^例只是用以建:i義實施4^發(fā)明的方法。每個實施例中所用成^量用藥物組^^的重量百分a^示，并列在各自的 描^的各自的^^中。實施例i用濕法制粒制備的^"有4^物i的片劑4^物I，即val-mCyd的二鹽g有高密度和致密的顆粒形狀，使治療用化 ^不那么適于干'射財i^a工。jtb^卜，在示例的片劑中的高藥物^jM^It使治
療用化合物不那么適于干^^#工?？梢莸?，用濕法制粒作為化合物I的加工 方法。 粒大小分布d50為約1171 的化^ I與兩種類型的纖維素^^: 微晶纖維素，得自FMC Corp. (Philadelphia^PA)的AVICELPH 101，和羥丙甲 纖維素，得自Shin Etsu (New York^ NY)的CELLULOSE HP-M 603。將上狄 分在Collette Gral制豐沐中^^。例討lfei^JL^在iU 1處(例如約203 rpm) ^t刀碎機定在iU 1處(約1500 rpm)，》'a^上iiA分。一經(jīng)混合，加入制粒液^(去離子水)用以潤濕捏合。將葉4H^刀碎^t^增加 至設置2處(例如對于葉^H刀^f^bk^別為306 rpm和500 rpm)。捏合在室溫下 進行。在制粒后，將濕顆^fr氣i"口溫度約70x:的溫度下，在流化床干,中進^f計燥，以制糊粒。將濕顆粒干駄LOD值低于1.0%。接著用網(wǎng)孔大小為 1.25 mm或0.8 mm的濾網(wǎng)過篩。在另外的容器中，將另外的賦形劑纖維素、來自Rettenmaier & Sdlme GmbH (Weissenborn，德國)的商業(yè)上可獲得的稱為CELLULOSE MK-GR的械量纖 維素、來自ISP公司(Wayne,NJ)的商業(yè)上可獲得的稱為PLASDONE的交聯(lián)聚 乙烯p比咯烷酮、來自Degussa (Parsippany, NJ)稱為AEROSDL 200的二氧4^i^ ^!旨酸鎂進^^^f用篩孑L為1.0 mm的濾網(wǎng)過篩。將另外的賦形劑與顆粒^^。 然后將^^壓制^獨的片劑，所得片劑片重為700mg、劑量M^"為400mg表l顯示了實施例l的配方齡每片的量(mg)每片的百^* (w/w%)482.068.9微晶纖維素114.2163羥丙甲纖維素14.02.0微晶纖維素，樹沐42.96.135.05.0二氧條3505 酸鎂8.41.2總計(芯)700.0100.0薄膜包糊如淺鰣色)721.0 如上所述，i為可食tMc^在時對水)l^t感的酯的鹽。但是，令人吃驚M，在濕法制粒直至干,粒的LOD值小于或等于約l。/o后，加A^去離 子水的制粒液體并沒有導致例如由水解引起的降，加。盡管結^Mwi兌明對本發(fā)明進行了描述，但是，應當理解，上述說明的目的 是舉例說明，而不是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由下面的^'J^"求書進行 限定。當然，其它方面、優(yōu)點和^tii"WM3L利要求的范圍內。
權利要求
1. 制備藥物組絲的方法，該方法包括下面的步驟(a) 將val-mCyd或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物與至少一種藥學 上可接受的賦形劑形^^末^^;(b) 用制粒液^#末^^潤濕^并捏合，以形成濕顆粒；并(c) 干銜顯顆粒制成顆粒。
2. 權禾'J^求1的方法，該方法還包括，^工成固體口月艮制劑。
3. 權矛J^求1的方法，其中val-mCyd為其二鹽酸鹽。
4. 權矛決求1的方法，其中制粒液體包括水。
5. 權利要求4的方法，其中按粉末混合物重量計算，制粒液體以約為 10%-30%絲存在。
6. 權矛J^求1的方法，該方法還包拾a篩顆粒的步驟。
7. 權利要求1的方法，其中將濕顆粒干^，按濕顆粒重ii十算干)^的干 燥失重值("LOD")小于或等于約2%。
8. ;^f'涹求7的方法，其中按濕顆粒重ii十算干躲的干雜小于或等于約 1%。
9. 權禾'J^求i的方法，其中干:^fr室溫至9or:下進行。
10. 制備藥物-且合物的方法，該方法包括下面的步驟(a) 將val-mCyd或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥或衍生物與至少一種藥學上可 接受的賦形劑形^^末^^;(b) 在攪動下向粉末》'^^中加入制粒液體，以形成濕塊；(c) 將濕塊制粒，形成濕顆粒；并(d) 干:1^顯顆粒，制成顆粒。
11. 權矛J^求10的方法，該方法還包括頓津i^a工成固體口月良制劑。
12. 擬'j^"求10的方法，其中val-mCyd為其二鹽酸鹽。
13. 權矛J^"求10的方法，其中制粒液體包^7jc。
14. 權利要求13的方法，其中,末^^物重量計算，制粒液體以約 10%-30%的'^^4在。
15. 權禾'JJNUO的方法，該方^￡包拾1±篩顆粒的步驟。
16. 木;U:J^求10的方法，其中將濕顆粒千駭，按濕顆粒重ii十算LOD 值小于或等于約2%。
17. 權矛涹求16的方法，其中按濕艦重ii十算千躲的干離小于或等 于約1%。
18. 權矛J^求10的方法，其中干燥在室溫至90r下進行。
19. 才^^權矛JJ^求1的方法制"^的產(chǎn)品。
20. 藥物組合物，該藥物組M包含val-mCyd或其藥學上可接受的鹽、酯、 前藥或衍生物，及至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述的藥物組合物為固 體口服制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開藥物組合物和用濕法制粒方法制備的顆粒。所述藥物組合物和顆粒包含治療用化合物，例如β-D-2’-C-甲基-呋喃核糖胞苷的3’-L-纈氨酸酯瓦洛他濱(val-mcyd)及其鹽、酯、前藥或衍生物。
文檔編號A61K9/20GK101146519SQ200680009607
公開日2008年3月19日 申請日期2006年3月23日 優(yōu)先權日2005年3月24日
發(fā)明者A·邁爾, K·喬爾斯 申請人:諾瓦提斯公司