專利名稱：一種用于補充葉酸及維生素B₁₂的營養(yǎng)素補充劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種營養(yǎng)素補充劑，特別是涉及一種補充小劑量葉酸及維生素B,2的營養(yǎng)素補 充劑。本發(fā)明還涉及到該制劑的制備方法。
背景技術：
葉酸是一種不耐熱、低分子量的水溶性維生素。它由喋啶核、對氨苯甲酸、谷氨酸3部 分組成，人體不能合成，必須從動物植物性食物中攝取。有研究資料表明，葉酸缺乏是新生 兒神經(jīng)管畸形發(fā)生的主要原因。
全世界每年約有30萬以上新生兒患神經(jīng)管畸形，造成社會和病人家庭的巨大負擔。神經(jīng) 管畸形(Neuraltubedefect, NTDs)包括無腦兒、露腦、腦膨出、隱性脊柱裂、脊柱裂、脊 膜膨出及脊膜脊髓膨出等畸形，腦膨出、枕骨裂腦露畸形和顱脊柱裂這三種畸形雖然很罕見， 但在中國北方神經(jīng)管畸形發(fā)生率高的地區(qū)，其發(fā)生率有增高傾向。神經(jīng)管畸形是先天性生育 缺陷疾病，是造成孕婦流產(chǎn)、嬰兒死亡和終生殘疾的主要原因。我國的出生缺陷監(jiān)測表明 神經(jīng)管畸形發(fā)生率為2.3%T2.5%。，有些地區(qū)高達6%。 10%。，每年出生的神經(jīng)管畸形病例約 為8萬 10萬，占所有出生缺陷疾病的1/3左右[.武警醫(yī)學.2002， (10): 614 616]。
人體不能合成葉酸，因此必須完全依賴外源性供給。進入人體的葉酸在葉酸還原酶的作
用下，還原為四氫葉酸就能作為一碳單位(-CH3、 CH2、 COH)的傳遞體，參與人體許多重要的
生化代謝反應，成為促進機體細胞生長和分裂所必需的物質(zhì)。葉酸缺乏對神經(jīng)管畸形的發(fā)生
不僅在于影響了許多生化反應的進行，使胚胎早期細胞的生長、分裂減緩，還可使血漿的同
型半胱氨酸(Homocyteine,Hcy)升高，大約有95%的葉酸缺乏者都有血漿Hcy升高。Hcy是
一種有潛在毒性的代謝產(chǎn)物，懷孕早期體內(nèi)蓄積較多時，就可誘發(fā)神經(jīng)管畸形。近年來，人
們對Hcy與神經(jīng)管畸形的關系進行了深入的研究。實驗證明，Hcy能穿透胚胎的外胚膜，直
接攻擊胚胎，使神經(jīng)系統(tǒng)的原基細胞增生、分化、空間移位和組合速度受阻，進而導致胚胎
空間結構異常，對神經(jīng)胚形成期和器官形成期胚胎均有顯著的致畸作用。葉酸可以有效的降
低血液Hcy水平，因此孕前孕期適當補充葉酸可以降低神經(jīng)管畸形的發(fā)病風險。
正常機體每日最低需要葉酸50n g,妊娠時葉酸的需要是非孕時的3~6倍， 加上早孕時妊娠反應，中孕時胎兒體重增加影響消化道功能，使葉酸攝入減少， 妊娠時雌激素水平增高，加快了嘌呤代謝，葉酸利用增加，種種因素使孕婦發(fā)生 營養(yǎng)性葉酸缺乏的危險最大。類固醇激素水平可干擾葉酸的活化過程。長期口服 避孕藥的婦女葉酸營養(yǎng)狀況可受到嚴重損害。口服過避孕藥的婦女，懷孕后體內(nèi) 激素在相當長時間內(nèi)仍處于較高水平，以致在孕期更易出現(xiàn)血液葉酸水平低下， 因此對口服避孕藥的婦女，孕期應提倡葉酸增補。計劃受孕前后每日服用含400 wg葉酸制劑，可以減少包括神經(jīng)管畸形的多種新生兒畸形發(fā)生。葉酸是一種不 耐熱、低分子量的水溶性維生素，以肝臟、綠葉蔬菜、豆類、水果等食物中含量 最為豐富。但葉酸遇光、熱極易破壞。在食物貯存、加工過程中損失率達80%， 食物中葉酸的吸收率為70%，生物利用率僅為口服葉酸制劑的1/2 2/3。多數(shù)天 然葉酸都是多谷氨酸形式，而參與代謝的葉酸需是單谷氨酸形式。孕婦很難從食 品中攝取到足夠的葉酸。因此，人工合成的葉酸制劑較天然葉酸的生物利用度更 佳。
葉酸、維生素Bu在體內(nèi)代謝及功能上有密切聯(lián)系。由于人體內(nèi)血清和肝臟 存在的主要為非活性的甲基葉酸，而產(chǎn)生具有活性的四氣葉酸 (Tetrahydroforlate, THF)的過程必需依賴維生素B12。 THF缺乏使合成DNA 的必需物質(zhì)脫氧胸苷酸(Deoxythymidylicacid， TMP)生成不足，維生素812缺 乏可先后導致THF和甲烯基THF生成不足，間接影響TMP生成不足，故二者缺乏 均使DNA合成的最后途徑產(chǎn)生相同的缺陷，而導致DNA合成障礙。葉酸、維生素 B12在代謝上的相互依賴可解釋它們?nèi)狈r造成相同的血液學改變，它們在功能 上的作用也有重疊，因為二者均是DNA及核蛋白的輔酶，參與嘌呤、嘧啶的合成 及氨基酸的轉(zhuǎn)化，臨床上共同用于惡性貧血的治療，且神經(jīng)系統(tǒng)的許多甲基化反 應需要二者輔助，這種甲基轉(zhuǎn)移反應在核糖核酸的合成及在堿性髓鞘蛋白合成神
經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘中是必需的，故它們在維護神經(jīng)系統(tǒng)的完整性上起共同的作用。維 生素Bu缺乏時，葉酸的利用率降低，造成葉酸的相對缺乏，從而影響核苷酸和 蛋白質(zhì)的合成。維生素B,2缺乏與無腦兒的發(fā)生有關。人體內(nèi)維生素B,2的來源主
要依賴于動物性食物及海產(chǎn)類等，如肝臟和肌肉類。正常人每日約需維生素
B,2廣2ug，孕婦每日2 5ug，如果飲食結構不當，長期攝入不足，當孕期需要量 增加時，則會出現(xiàn)維生素B,2的不足。故在糾正葉酸缺乏的同時應注意補充維生 素Bu。在安全劑量范圍內(nèi)葉酸與維生素B,2從多種途徑促進胚胎對有害因素的抵 御能力及對損傷的修復能力，進而降低出生缺陷的發(fā)生率。
法國的Bradai等通過本國大規(guī)模臨床統(tǒng)計，認為最佳預防劑量為每天O. 2mg 的葉酸，這樣可以補充孕婦食物中的不足，達到葉酸的生理需要量。Garcia等 (1996年)大規(guī)模統(tǒng)計表明0. 4~4. 0mg/d的葉酸預防量被認為可以降低NTDs的 發(fā)生率為40% 75%。大劑量的葉酸可導致維生素B^缺乏癥的診斷困難。所以國 內(nèi)外的大多數(shù)專家推薦口服小劑量葉酸方案，這一方案簡便易行，無毒副作用， 效果明顯。[國外醫(yī)學婦幼保健分冊.2003， 14 (5): 282 284]。
1991年1項75個國家33個中心的隨機雙盲研究表明，1817例曾懷過神經(jīng) 管畸形胎兒的高危婦女分成4組組l妊娠前服用葉酸；組2妊娠前服用維生素 A、 D、 B,、 B2、 B6、 C和煙酸；組3妊娠前服用葉酸和維生素A、 D,、 B,、 B3、 B6、 C及煙酸；組4為不服上述維生素制劑。結果1195例分娩中有27例新生兒患 神經(jīng)管畸形，其中服用含葉酸的2組只發(fā)生6例，明顯低于不含葉酸的2組。1999 年BERRY等報道，1993年 1995年在神經(jīng)管畸形高發(fā)區(qū)(中國河北)和低發(fā)區(qū)(中 國浙江和江蘇)讓婦女在婚前體檢時開始每日補充葉酸400ixg，直到懷孕初3 月為止，結果顯示(1)孕前或孕期補充葉酸的130142例孕婦發(fā)生神經(jīng)管畸形 嬰兒102例，而未補充葉酸的117689例孕婦發(fā)生神經(jīng)管畸形嬰兒173例。(2) 北方和南方婦女(孕20周以上)生神經(jīng)管畸形嬰兒的發(fā)生率分別為4. 8%。和1.0
%。。補充葉酸后分別降低為O. 1%。和0.6%。。 (3)北方婦女懷孕前后補充葉酸并 且服藥順應性在80%以上的發(fā)生神經(jīng)管畸形的可能性降低85%，而南方婦女僅降 低40%。 BERRY等認為懷孕前后每日補充400ug葉酸能降低中國孕婦神經(jīng)管畸 形高發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū)的發(fā)生率[中國新藥與臨床雜志.2002， 21 (3): 181 183]。
目前，市場上含有葉酸的制劑種類很多，但通常是含有多種維生素及鈣鐵等 多種營養(yǎng)素的制劑，如善存片、愛樂維、鐵質(zhì)葉酸片、福施福；而含有葉酸的單 一制劑又不含維生素Bu，如斯立安片；既含有葉酸又含有維生素1312的制劑，均 是含大劑量葉酸，臨床上用于巨幼紅細胞性貧血，如葉酸維B,2片，這種大劑量 的葉酸不適用于孕婦用以預防神經(jīng)管畸形的發(fā)生。因此開發(fā)一種新制劑，既含小 劑量葉酸又含有維生素B^，可給孕產(chǎn)期婦女及缺乏葉酸、維生素B,2的人群多提 供一種營養(yǎng)素補充劑選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為缺乏葉酸及維生素Bu的人群提供一種營養(yǎng)素補充劑，這 種營養(yǎng)補充劑是由葉酸及維生素Bu配伍而成。本發(fā)明的另一個目的是提供這種 營養(yǎng)素補充劑的制備方法。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的
處方組成本發(fā)明是由活性成分葉酸及維生素B,2與藥用載體按一定重量比 組成的。其處方各組分按重量份計為
葉酸 10 400份
維生素B12 1份
藥用載體 400 40000份。
其中藥用載體可由填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑和粘合劑中一種或幾種 組合而成。
填充劑可以選用甘露醇、山梨醇、四丁醇、海藻糖、乳糖、蔗糖等各種制劑 書上提到的水溶性填充劑和微晶纖維素、糊精、淀粉、硫酸鈣、磷酸鈣等各種制 劑書上提到的水不溶性填充劑。填充劑可同時使用1種或1種以上。
崩解劑可以選用低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、NaS(V10H20、處理瓊脂、淀粉及其衍生物，還包括 各種制劑書上提到的有崩解作用的崩解劑。崩解劑可同時使用1種或1種以上。
矯味劑的目的是改善口感，以便患者更樂意接受。矯味劑可以選用甜菊苷、 阿司帕坦、a-乳糖、麥芽糖、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、薄荷腦等天然或人工甜 味劑及其各種制劑書上提到的用于掩蓋藥物不良味覺的添加劑。矯味劑可同時使 用l種或l種以上。
潤滑劑可以選用滑石粉、硬脂酸鎂及其種制劑書上提到的可以起潤滑作用的 潤滑劑。潤滑劑可同時使用1種或1種以上。
粘合劑可以選用甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮及其各種制劑書上提到的可以 起粘合作用的粘合劑。粘合劑可同時使用1種或1種以上。粘合劑可用乙醇或水 制成溶液后用于制軟材。
制備方法
(1) 、將葉酸、維生素B,2及藥用載體分別過篩，備用；
(2) 、按處方量分別稱取(1)所得葉酸、維生素B^藥用輔料，放置混合 機中均勻混合；
(3) 、將(2)所得混合物加適量粘合劑制成軟材，制粒，干燥，整粒；
(4) 、將(3)所得顆粒加適量潤滑劑，裝膠囊，制成膠囊劑
(5) 、將(3)所得顆粒壓片，制成片劑。 有益效果
將本發(fā)明制成每粒(片)含葉酸100 4(Xmg、維生素B12l 10|ig的營養(yǎng)素
補充劑，符合中國《維生素、礦物質(zhì)種類和用量》中每日推薦量。故本發(fā)明可為 葉酸缺乏人群提供合理的營養(yǎng)補充。
具體實施例-
實例一 處方
葉 酸 0. 2g
維生素B12 0. 005g 微晶纖維素 40g
20%乙醇溶液 適量 制成 1000粒
制法
將葉酸、維生素Bu及維晶纖維素分別過80目篩，按配方比例稱取葉酸，維 生素Bu及維晶纖維素，置混合機中混合10 15分鐘，加20%乙醇溶液適量制軟 材，于顆粒機中制粒。55'C下干燥，16目篩整粒，將所得顆粒灌裝膠囊，檢驗， 包裝，即得。 實例二
處方
葉 酸 0.3g
維生素B12 0. 006g 糊 精 40g
5%淀粉漿 適量
制成 1000粒
制法
將葉酸、維生素Bu及糊精分別過80目篩，按配方比例稱取葉酸，維生素 B,2及糊精，置混合機中混合10 15分鐘，加5%淀粉漿適量制軟材，于顆粒機中 制粒。55'C下干燥，16目篩整粒，將所得顆粒灌裝膠囊，檢驗，包裝，即得。
實例三-
葉 酸0.2g
維生素B'20. 005g
微晶纖維素40g
5%聚乙烯吡咯烷酮適量
制成1000片
制法
將葉酸、維生素B,2及維晶纖維素分別過80目篩，按配方比例稱取葉酸，維 生素Bu及維晶纖維素，置混合機中混合10 15分鐘，加5%聚乙烯吡咯烷酮適 量制軟材，于顆粒機中制粒。55'C下干燥，16目篩整粒，壓片，檢驗，包裝，
權利要求
1、一種營養(yǎng)素補充劑，其特征在于它是由小劑量葉酸、維生素B12和藥用載體按重量份計為10～400∶1∶400～40000組成。
2、 根據(jù)權利要求1所述的營養(yǎng)補充劑，其特征在于其中藥用載體可由填充劑、崩解劑、 矯味劑、潤滑劑和粘合劑中一種或幾種組合而成。
3、 根據(jù)權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中填充劑可以選用甘露醇、山梨醇、四丁醇、海藻糖、乳糖、蔗糖等各種制劑書上提到的水溶性填充劑和微晶纖維素、糊精、淀 粉、硫酸鈣、磷酸鈣等各種制劑書上提到的水不溶性填充劑。填充劑可同時使用1種或1種 以上。
4、 根據(jù)權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中崩解劑可以選用低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、NaS(V10H20、處理 瓊脂、淀粉及其衍生物，還包括各種制劑書上提到的有崩解作用的崩解劑。崩解劑可同時使 用l種或l種以上。
5、 根據(jù)權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中矯味劑可以選用甜菊苷、阿司帕 坦、a-乳糖、麥芽糖、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、薄荷腦等天然或人工甜味劑及其各種制劑書 上提到的用于掩蓋藥物不良味覺的添加劑。矯味劑可同時使用1種或1種以上。
6、 根據(jù)權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中潤滑劑可以選用滑石粉、硬脂酸 鎂及其種制劑書上提到的可以起潤滑作用的潤滑劑。潤滑劑可同時使用1種或1種以上。
7、 根據(jù)權利要求2所述的藥用載體，其特征在于其中粘合劑可以選用甲基纖維素、聚 乙烯吡咯垸酮及其各種制劑書上提到的可以起粘合作用的粘合劑。粘合劑可同時使用1種或 1種以上。粘合劑可用乙醇或水制成溶液后用于制軟材。
8、 根據(jù)權利要求1所述的營養(yǎng)補充劑，其特征在于其制備方法是將葉酸、維生素Bi.'及藥用載體分別過篩，放置混合機中均勻混合，加適量粘合劑制成軟材，制粒，干燥，整粒，按藥劑學上常規(guī)方法制成膠囊劑或片劑。
9、 根據(jù)權利要求1所述的營養(yǎng)補充劑，其特征在于制成的營養(yǎng)補充劑每粒(片)含葉酸100 4004g、維生素BJ l(^g，符合中國《維生素、礦物質(zhì)種類和用量》中每日推薦量。 可為葉酸缺乏人群提供合理的營養(yǎng)補充。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種小劑量葉酸及維生素B₁₂的營養(yǎng)素補充劑及其制備方法。人體不能合成葉酸，必須依賴外源性供給。葉酸、維生素B₁₂在體內(nèi)代謝及功能上有密切聯(lián)系。雖然市場上含有葉酸的制劑種類很多，但通常是含有多種維生素及鈣鐵等多種營養(yǎng)素的制劑或葉酸的單一制劑，只含有葉酸和維生素B₁₂的制劑，又是含大劑量葉酸，這種大劑量的葉酸不適用于孕婦及缺乏葉酸的人群。本發(fā)明是由葉酸、維生素B₁₂和藥用載體按10～400∶1∶400～40000的重量份計配比組成。按藥劑學上常規(guī)方法制成的每粒膠囊(片)含葉酸100～400μg、維生素B₁₂ 1～10μg的營養(yǎng)素補充劑。本發(fā)明可為葉酸缺乏人群提供合理的營養(yǎng)補充。
文檔編號A61K31/714GK101176734SQ200610146139
公開日2008年5月14日 申請日期2006年11月10日 優(yōu)先權日2006年11月10日
發(fā)明者華 余, 妍 莊, 曾文麗, 暉 王 申請人:江西省藥物研究所