專利名稱：一種石杉堿甲衍生物希普林制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種石杉堿甲衍生物希普林制劑。
背景技術(shù)：
目前巿場上銷售和臨床應(yīng)用的抗老年癡呆藥物是石杉堿甲、多奈哌齊等， 但療效未達(dá)到理想要求，且由于對乙酰膽堿酯酶的選擇性不高，易引起與治療 作用無關(guān)的心血管方面的副作用，臨床急需開發(fā)對乙酰膽堿酯酶選擇性高的藥 物以提高療效減少副作用。
為提高藥品的活性，降低毒性和副作用，本發(fā)明提供一種石杉堿甲衍生物 希普林制劑。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 一種石杉堿甲衍生物希普林 制劑，化學(xué)名稱為N-[2'-羥基-3'-甲氧基-5'-氯-苯亞甲基]石杉堿甲，分子 式C H C1N20，分子量4 10. 8 8;其包含如下結(jié)構(gòu)式所示的希普林或其 乙醇包合物；它是以石杉堿甲衍生物希普林與輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服 普通片、分散片、腸溶片、硬膠囊和顆粒劑，當(dāng)它為口服普通片、分散片、腸 溶片和顆粒劑制劑時(shí)主要包括希普林、填充劑、粘合劑和崩解劑，石杉堿甲衍 生物希普林的含量為每片或每?；蛎看?0ug 2.0mg,填充劑與崩解劑的重量 組成分別為60~90%、 3~30%。
石杉堿甲衍生物希普林制劑還包括助流劑、潤滑劑、表面活性劑，三者的 重量組成分別為1~5%、 0.2~3%、 0.1~2%。填充劑為乳糖、無水乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鉤、葡萄糖酸錦、磷酸氫鉤、磷酸鉤、碳酸氫 鈣、糊精、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉或微晶纖維素。粘合劑為淀粉、明
發(fā)明內(nèi)
膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種躲度甲墓纖 維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙
二醇6000或50mpa . s以下羥丙甲纖維素。崩解劑為預(yù)膠化淀粉、微晶纖維 素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡唂烷酮、 甲基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、 滑石粉、單硬脂酸甘油醋、聚乙二醇4000 、聚乙二醇6000 、聚乙二醇8000、 苯甲酸鈉、已二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、三醋酸甘油醋、聚氧乙 烯單硬脂酸醋、單月桂蔗糖酸醋、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉或月桂醇硫酸鎂。表 面活性劑為十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯80 、溴化十六垸三甲胺、 月桂醇硫酸鈉、硬脂酸磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、 大豆磷脂等。助流劑為微粉硅膠。
希普林是從天然植物千層塔提取的乙軟膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲的衍生 物，易透過血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)后對大腦皮層、海綿體等與學(xué)習(xí)和記憶有密切 聯(lián)系有腦區(qū)有選擇性作用。增強(qiáng)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能，起到提高學(xué)習(xí) 記憶和認(rèn)知功能。
藥效學(xué)研究
在酶水平的體外試驗(yàn)中顯示
對多種來源的乙酰膽堿酯酶均有較強(qiáng)的抑制作用，作用強(qiáng)度與石杉堿甲相 當(dāng)，弱于多奈哌齊(Donepezil)。對血清丁酰膽堿酯酶抑制作用弱于石杉堿甲、 他克林(Tacr ine )和多奈哌齊，即對乙酰膽堿酯酶的選擇性抑制作用優(yōu)于相比 較的上述三個(gè)膽堿酯酶抑制劑。
小鼠與大鼠的體內(nèi)抑制膽堿酯酶作用的研究發(fā)現(xiàn)
口服各O. 5、 1.0、 2. Oumol/kg的希普林，對各腦區(qū)乙酰膽堿酯酶的抑制 呈現(xiàn)劑量依賴相關(guān)。抑制作用強(qiáng)度與石杉堿甲相當(dāng)，比多奈哌齊和他克林分別 強(qiáng)32和160倍。對血清丁酰膽堿酯酶抑制作用在四者中最弱。對膽內(nèi)乙酰膽堿 酯酶抑制作用持續(xù)長達(dá)6hr,但對血清丁酰膽堿酯酶抑制作用僅維持3hr，比之 石杉堿甲、多奈哌齊和他克林明顯短。灌胃或腹腔注射相同劑量后，抗膽堿酯 酶作用無明顯差異。即口服吸收完全。
促進(jìn)與改善各種實(shí)驗(yàn)性記憶障礙作用的研究顯示
小鼠口服0. 05和0. lmg/kg均能明顯改善東莨菪堿產(chǎn)生的方向空間辨別記 憶障礙，作用稍強(qiáng)于石杉堿甲和多奈哌齊。大鼠口服O. l和0.2mg/kg均對東莨 菪堿產(chǎn)生的工作記憶錯(cuò)誤有顯著的改善作用，比石杉堿甲和多奈哌齊分別強(qiáng)1 和6倍。多次給藥未見產(chǎn)生耐受。大鼠口服0.5, 0. 8mg/kg對膽堿能毒劑AF64A
引起的工作記憶障礙有明顯的改善作用，但對參考記憶的改善作用無顯著性。 多次給藥未見耐受。成年猴肌肉注射15, 150ng/kg對東莨菪堿產(chǎn)生的記憶障 礙有明顯改善作用。
改善老年猴延遲反應(yīng)操作記憶障礙作用的研究顯示
老年猴(16-18年齡)肌肉注射l.O、 1.5及15)ig/kg劑量，對延遲搡作
記憶功能有明顯改善作用。
上述藥效學(xué)測試的結(jié)果表明，希普林優(yōu)于石杉堿甲、多奈哌齊及他克林。 一般藥理研究
分別考察了希普林對小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)、麻醉犬的心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的 影響，除神經(jīng)系統(tǒng)對小鼠自發(fā)活動(dòng)有明顯抑制作用外，未發(fā)現(xiàn)本品對心血管和 呼吸系統(tǒng)有明顯影響。
毒理學(xué)研究
急性毒性試驗(yàn)結(jié)果
口服希普林原料，求得LDs。值為雌性44. 79mg/kg;雄性38. 72mg/kg。小 鼠靜脈注射給予希普林，求得LDs。值為雌性7.93mg/kg;雄性7. 42mg/kg。
長期毒性試驗(yàn)結(jié)果
SD大鼠灌胃給予希普林三個(gè)月的無毒劑量為0.8mg/kg;有毒劑量為 2.4mg/kg?？烧J(rèn)為肝臟的損傷是一過性的。其它的毒性反應(yīng)有氣管粘膜下及腸 道粘膜腺體增生，分泌旺盛。腸道有輕微炎癥反應(yīng)、稀便、毛發(fā)疏松、體重下 降。雌性大鼠較雄性大鼠反應(yīng)明顯。
獼猴口服希普林13周，0. 8mg/kg/day基本無毒性反應(yīng)。2. 4mg/kg/day有
中度的神經(jīng)反應(yīng)和個(gè)別猴有一過性的肝功能損傷，為獼猴所能耐受的劑量。毒 副反應(yīng)主要發(fā)生在給藥后1~2周內(nèi)，以后逐漸減輕。未見明顯性別差異。
研究結(jié)果表明，使用希普林可以取得比石杉堿甲更好的療效及更低的毒副 作用，本發(fā)明希普林制劑的藥效學(xué)活性強(qiáng)于石杉堿甲，藥理學(xué)毒性比石杉堿甲 低，且質(zhì)量穩(wěn)定、可控，安全有效。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一
以如下重量配比的原料制成1000片希普林片，片重為90mg
希普林0.25g
乳糖55g
微晶纖維素22g
十二烷基硫酸鈉適量
羧甲基淀粉鈉10g
硬脂酸鎂2g
制成1000片制備工藝
1 .將希普林原料與十二烷基硫酸鈉研磨混勻。
2 .按等量遞增法將希普林逐步與乳糖、微晶纖維素充分過篩混合均句， 用干法制粒。
3 .加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂充分混合均句，壓片，即得。
實(shí)施例二
以如下重量配比的原料制成1000粒希普林膠囊，每粒重約90mg
希普林 0.5g
預(yù)膠化淀粉 45g
微晶纖維素 35g
十二烷基硫酸鈉 0.5g
羧甲基淀粉鈉 6g
微粉硅膠 lg
硬脂酸鎂 2g
制成1000粒
制備工藝
1 .將希普林原料與十二烷基硫酸鈉研磨混勻。
2 .按等量遞增法將希普林逐步與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素充分過篩混合 均勻，用干法制粒。
3 .加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻，裝膠囊，即得。 實(shí)施例三
以如下重量配比的原料制成1000片希普林分散片，每片重約90mg
希普林 lg
預(yù)膠化淀粉 42g
微晶纖維素 25g
聚乙烯吡咯烷酮 5g
十二烷基硫酸鈉 lg
羧甲基淀粉鈉 15g
硬脂酸鎂 lg
制成1000片
制備工藝
1 .將希普林原料與十二烷基硫酸鈉研磨混勻。
2 .按等量遞增法將希普林逐步與預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮充分過篩混合均勻，用干法制粒。
3 .加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，即得。
權(quán)利要求
1、一種石杉堿甲衍生物希普林制劑，化學(xué)名稱為N-[2′-羥基-3′-甲氧基-5′-氯-苯亞甲基]石杉堿甲，分子式C23H23ClN2O，分子量410.88；其包含如下結(jié)構(gòu)式所示的希普林或其乙醇包合物；它是以石杉堿甲衍生物希普林與輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服普通片、分散片、腸溶片、硬膠囊和顆粒劑，當(dāng)它為口服普通片、分散片、腸溶片和顆粒劑制劑時(shí)主要包括希普林、填充劑、粘合劑和崩解劑，石杉堿甲衍生物希普林的含量為每片或每?；蛎看?0ug～2.0mg，填充劑與崩解劑的重量組成分別為60～90％、3～30％。id="icf0001" file="A2006100979820002C1.gif" wi="93" he="59" top= "82" left = "36" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的石杉堿甲衍生物希普林制劑，其特征是它還包括 助流劑、潤滑劑、表面活性劑，三者的重量組成分別為1~5%、 0.2~3%、 0.1~
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的石杉堿甲衍生物希普林制劑，其特征是填充劑為 乳糖、無水乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鉤、葡萄糖酸4丐、磷 酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸氫鈣、糊精、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉或微晶纖 維素。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲衍生物希普林制劑，'其特征是粘合劑為 淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘 度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯 醇、聚乙二醇6000或50mpa . s以下羥丙甲纖維素。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的石杉堿甲衍生物希普林制劑，其特征是崩解劑為 預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的石杉堿甲衍生物希普林制劑，其特征是潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油醋、聚乙二醇4000 、聚乙二醇6000 、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、已二酸、富馬酸、硼酸、氣化鈉、 油酸鈉、三醋酸甘油醋、聚氧乙烯單硬脂酸醋、單月桂蔗糖酸醋、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉或月桂醇硫酸鎂。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的石杉堿甲衍生物希普林制劑，其特征是表面活性 劑為十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫 酸鈉、硬脂酸磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯或大豆磷 脂。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的石杉堿甲衍生物希普林制劑，其特征是助流劑為 微粉硅膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種石杉堿甲衍生物希普林制劑，化學(xué)名稱為N-[2′-羥基-3′-甲氧基-5′-氯-苯亞甲基]石杉堿甲，分子式C₂₃H₂₃ClN₂O，分子量410.88；其包含如結(jié)構(gòu)式所示的希普林或其乙醇包合物；它是以石杉堿甲衍生物希普林與輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服普通片、分散片、腸溶片、硬膠囊和顆粒劑，當(dāng)它為口服普通片、分散片、腸溶片和顆粒劑制劑時(shí)主要包括希普林、填充劑、粘合劑和崩解劑，石杉堿甲衍生物希普林的含量為每片或每?；蛎看?0ug～2.0mg，填充劑與崩解劑的重量組成分別為60～90％、3～30％。本發(fā)明希普林制劑質(zhì)量穩(wěn)定、可控，安全有效。
文檔編號A61K9/00GK101190176SQ20061009798
公開日2008年6月4日 申請日期2006年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月27日
發(fā)明者吳關(guān)松, 唐希燦, 孫田江, 徐鏡人, 朱大元, 沈競康, 蔣山好, 偉 蔡, 陳國俊 申請人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司;中國科學(xué)院上海藥物研究所