專利名稱：含有于乳酸鈉稀釋劑中的哌拉西林、他唑巴坦及氨基羧酸的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含于乳酸鈉稀釋劑中的哌拉西林(piperacillin)、他唑巴坦(tazobactam)、氨基羧酸及緩沖劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療人類細(xì)菌感染及LR病情的方法，其包含向所述人類給與有效量的包含于乳酸鈉稀釋劑中的哌拉西林、他唑巴坦、氨基羧酸及緩沖劑的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
Zosyn為含有哌拉西林鈉及他唑巴坦鈉的抗生素市售產(chǎn)品。如標(biāo)簽上所列，Zosyn與乳酸林格氏溶液(Lactated Ringer′s solution)不相容。
存在對(duì)于克服Zosyn與乳酸林格氏溶液的不相容性的醫(yī)藥組合物的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種包含于乳酸鈉稀釋劑中的哌拉西林、他唑巴坦、氨基羧酸及緩沖劑的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療人類細(xì)菌感染及LR病情的方法，其包含向所述人類給與有效量的包含于乳酸鈉稀釋劑中的哌拉西林、他唑巴坦、氨基羧酸及緩沖劑的醫(yī)藥組合物。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，氨基羧酸優(yōu)選為EDTA。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，緩沖劑為檸檬酸，優(yōu)選檸檬酸鈉。
在本發(fā)明的其他實(shí)施例中，乳酸鈉稀釋劑為乳酸林格氏溶液。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，乳酸鈉稀釋劑為哈特曼氏溶液(Hartmann′s solution)。


無(wú)
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物具有比哌拉西林-他唑巴坦的市售醫(yī)藥組合物更優(yōu)越的優(yōu)點(diǎn)，其中哌拉西林-他唑巴坦于乳酸鈉溶液、尤其乳酸林格氏溶液或哈特曼氏溶液中的輸注溶液由微粒計(jì)數(shù)為至多6000個(gè)粒子≥10μm且至多600個(gè)粒子≥25μm及化學(xué)效價(jià)大于初始濃度的90％展示相容性。例如與乳酸林格氏溶液的相容性可通過(guò)在氨基羧酸或其鹽存在下以緩沖劑(例如，檸檬酸鹽)緩沖本發(fā)明的醫(yī)藥組合物以維持約6.0至約7.5的適合pH值范圍來(lái)實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選pH值為約6.5。在本發(fā)明的一實(shí)施例中，氨基羧酸為呈二水合乙二醇四乙酸二鈉形式的EDTA。視情況氨基羧酸可在向患者給藥之前添加到醫(yī)療裝置中或也可預(yù)混合于即用型醫(yī)藥組合物中。
具體來(lái)說(shuō)，在醫(yī)療裝置中，可將存在緩沖劑及氨基羧酸的本發(fā)明的哌拉西林-他唑巴坦組合物通過(guò)靜脈注射線上的“Y”型連接有利地加到人類患者中?！癥”型連接為常用的，其允許在治療輸液進(jìn)行時(shí)添加其他藥物。
以下定義遍及本申請(qǐng)案使用。
“LR病情”意謂需要使用包括乳酸林格氏溶液或哈特曼氏溶液或其他類似乳酸鈉溶液的乳酸鈉稀釋劑的任何病情。典型非限制性LR病情包括燒傷、替代流體缺乏、外傷、血液代用品、出血、感染及其類似病情。視情況，哈特曼氏溶液可代替乳酸林格氏溶液。
“治療”是指癥狀的逆轉(zhuǎn)、緩和或抑制細(xì)菌感染的進(jìn)程。
“稀釋劑”意謂用于向患者給藥的流體，諸如通過(guò)非經(jīng)腸(例如，皮下、靜脈內(nèi)、快速注射、肌肉內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))給藥。稀釋劑尤其為乳酸鈉稀釋劑，更優(yōu)選為乳酸林格氏溶液或哈特曼氏溶液。通常，乳酸鈉稀釋劑是通過(guò)靜脈內(nèi)輸液來(lái)添加。通常在美國(guó)使用乳酸林格氏溶液，且在歐洲使用哈特曼氏溶液。
“給藥”意謂將有效量的本發(fā)明的醫(yī)藥組合物遞送到人類患者中的治療過(guò)程。
“細(xì)菌感染”為由革蘭氏(Gram)陽(yáng)性細(xì)菌及/或革蘭氏陰性細(xì)菌引起的細(xì)菌病原體的增殖。
“有效量”為本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的量，其中在給藥后能夠減少或預(yù)防細(xì)菌增殖或減少細(xì)菌感染的癥狀。
“HPLC”意謂高壓液相色譜。
術(shù)語(yǔ)“氨基羧酸”優(yōu)選包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，例如，乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽(優(yōu)選為水合物)、EDTA二鈣；乙二胺四乙酸二銨鹽(優(yōu)選為水合物)；乙二胺四乙酸二鉀鹽(優(yōu)選為二水合物)；乙二胺四乙酸二鈉鹽(優(yōu)選為二水合物且(必要時(shí))以無(wú)水形式)；乙二胺四乙酸四鈉鹽(優(yōu)選為水合物)；乙二胺四乙酸三鉀鹽(優(yōu)選為二水合物)；乙二胺四乙酸三鈉鹽(優(yōu)選為水合物)及乙二胺四乙酸二鈉鹽，USP(優(yōu)選為二水合物)。其他“氨基羧酸”包括例如，二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、羥基乙二胺三乙酸(HEDTA)、氮三乙酸(NTA)、O，O′-雙(2-氨基乙基)乙二醇-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、反-1，2-二氨基環(huán)己烷-N，N，N′，N′-四乙酸(CyDTA)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(通常為鈉鹽)。
“氨基糖苷抗生素”選自阿米卡星(amikacin)及妥布霉素(tobramycin)。
術(shù)語(yǔ)化合物乳酸鈉輸注液、歐洲乳酸林格氏溶液及哈特曼氏溶液可互換使用。

哌拉西林鈉為本發(fā)明的組合物中優(yōu)選的哌拉西林形式。哌拉西林游離酸為用于制造本發(fā)明的組合物的可能的哌拉西林來(lái)源。該游離酸可在配制過(guò)程期間轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。哌拉西林鈉衍生自D(-)-α-氨基芐基青霉素。哌拉西林鈉的化學(xué)名稱是(2S，5R，6R)-6-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基]-53，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(3.2.0)庚烷-2-甲酸鈉，化學(xué)式為C23H26N5O7SNa且分子量為539.6。
他唑巴坦鈉為本發(fā)明的組合物中優(yōu)選的他唑巴坦形式。他唑巴坦游離酸為用于制造本發(fā)明的組合物的可能的他唑巴坦來(lái)源。該游離酸可在形成本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的過(guò)程期間轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。他唑巴坦鈉(青霉素核的衍生物)為青霉烷砜。其化學(xué)名稱為(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-(3，2，0)庚烷-2-甲酸-4，4-二氧化鈉。他唑巴坦鈉的化學(xué)式為C10H11N4NaO5S且分子量為322.3。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可用檸檬酸鹽或其他適合的緩沖劑緩沖以維持pH值在約6.0至約7.5的優(yōu)選范圍內(nèi)。檸檬酸鹽為優(yōu)選緩沖劑，因?yàn)槠淠芫S持溶液的pH值而不造成顯著的藥物降解。需要添加緩沖劑以控制pH值從而增強(qiáng)穩(wěn)定性。優(yōu)選地，適合量的檸檬酸鈉常用于緩沖該配方，控制pH值以使穩(wěn)定最大化而不顯著催化或降解藥物或在輸液時(shí)不引起患者的疼痛。二水合檸檬酸鈉為本發(fā)明中使用的緩沖劑的優(yōu)選形式。如在本文中所使用，檸檬酸鹽為檸檬酸或其鹽，優(yōu)選檸檬酸鈉。檸檬酸鈉可以無(wú)水檸檬酸三鈉、二水合檸檬酸三鈉及五水合檸檬酸三鈉獲得。二水合檸檬酸鈉也被稱作二水合檸檬酸三鈉且其為優(yōu)選的。優(yōu)選形式為檸檬酸三鈉脫水物。也存在檸檬酸一鈉及檸檬酸二鈉的若干水合形式，其可完全或部分代替檸檬酸三鈉。
本發(fā)明的典型醫(yī)藥組合物包括以下范圍在約8mg/ml至約500mg/ml，更優(yōu)選約12mg/ml至約300mg/ml范圍內(nèi)的哌拉西林；在約0.1mg/ml至約125mg/ml，更優(yōu)選約1.5mg/ml至約75mg/ml范圍內(nèi)的他唑巴坦；在約0.25mg/ml至約25mg/ml，更優(yōu)選約0.6mg/ml至約15mg/ml范圍內(nèi)的檸檬酸鹽；在約0.002mg/ml至約10mg/ml，更優(yōu)選約0.003至約1mg/ml范圍內(nèi)的氨基羧酸；視情況向本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中添加在約5mg/ml至約100mg/m范圍內(nèi)的右旋糖。
視情況向本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中添加在約0.1mg/ml至約75mg/ml范圍內(nèi)的氨基糖苷類。
實(shí)驗(yàn)方法本發(fā)明的典型醫(yī)藥組合物中哌拉西林及他唑巴坦的測(cè)定將每瓶具有3000mg哌拉西林、375mg他唑巴坦、150mg檸檬酸鹽及0.75mg EDTA的本發(fā)明的典型醫(yī)藥組合物用15ml無(wú)菌水重配用于注射。將所得溶液轉(zhuǎn)移到含有250ml乳酸林格氏溶液，USP(美國(guó)藥典)的柔軟容器中。用平緩倒置將所述容器混合形成藥物溶液且立即取樣用于化學(xué)分析。隨后將容器在周圍溫度下存儲(chǔ)24小時(shí)且再次取樣。重復(fù)進(jìn)行此測(cè)試。
根據(jù)以下分析方法進(jìn)行化學(xué)分析。分析程序概述如下1)取出4ml藥物溶液的等分試樣且將其轉(zhuǎn)移到250ml容量瓶中。
2)以稀釋溶劑(25％乙腈/75％水，v/v)將所述瓶加注到250ml。
3)利用平緩倒置該瓶進(jìn)行混合。
4)隨后取等分試樣用于HPLC分析。
5)所述方法進(jìn)一步使用含有25％乙腈/75％水，v/v的流動(dòng)相的等度流動(dòng)。
6)所推薦的管柱為Phenomenex，Luna 3微米Pheny-Hexyl 130×4.6mm。
7)將UV吸收檢測(cè)器設(shè)定為210nM。
8)對(duì)計(jì)算進(jìn)行調(diào)節(jié)以補(bǔ)償乳酸林格氏容器中的過(guò)多體積(發(fā)現(xiàn)存在268ml)。
HPLC分析數(shù)據(jù)的概況提供為表I。
表I

a)研究推斷比預(yù)期哌拉西林及他唑巴坦結(jié)果更高的原因在于吸液誤差。
使用關(guān)于樣品1及2的分析程序在不存在緩沖劑或氨基羧酸的情況下對(duì)哌拉西林/他唑巴坦配方進(jìn)行的HPLC分析數(shù)據(jù)概況提供于表II中。
表II

在化合物乳酸鈉存在下評(píng)估含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品的相容性以測(cè)定在室溫存儲(chǔ)高達(dá)24小時(shí)下的相容性。同樣在于冷凍(2℃-8℃)條件下存儲(chǔ)1周后測(cè)試混合物樣品的相容性。對(duì)于這些混合物來(lái)說(shuō)，測(cè)試濃度是基于乳酸林格氏溶液的市售體積(250ml)。
進(jìn)行其他測(cè)試，其證實(shí)使用在混合之前已于瓶中在冷凍(2℃-8℃)條件下存儲(chǔ)不少于48小時(shí)的含有氨基羧酸及緩沖劑的重配哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品制備的混合物溶液證明在此稀釋劑中有相同的相容性。
使用上述測(cè)試程序，在混合到稀釋劑中后立即(T＝0小時(shí))測(cè)試每一含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品濃度的樣品。將剩余樣品存儲(chǔ)在周圍實(shí)驗(yàn)室條件(約20℃)下且24小時(shí)(T＝24小時(shí))后再次測(cè)試。在冷凍(2℃-8℃)條件下1周后測(cè)試一組樣品。在所有時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行的測(cè)試包括視覺外觀及描述，使用USP<788>/Ph.Eur.第2.9.19章微粒物質(zhì)(光透法粒子計(jì)數(shù)(Light Obscuration Particle Counts))中描述的程序，及哌拉西林及他唑巴坦的HPLC化學(xué)效價(jià)。
通過(guò)視覺觀察確定所有測(cè)試樣品為透明的且不含微粒。所有微粒計(jì)數(shù)小于至多6000個(gè)粒子≥10μm且至多600個(gè)粒子≥25μm的USP/Ph.Eur.公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。如HPLC所測(cè)定，化學(xué)效價(jià)大于初始濃度的90％。
這些研究中的數(shù)據(jù)證明當(dāng)在室溫下存儲(chǔ)時(shí)，含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品與化合物乳酸鈉相容高達(dá)24小時(shí)，且當(dāng)在冷凍條件(2℃-8℃)下存儲(chǔ)時(shí)，含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品與化合物乳酸鈉相容高達(dá)1周，且混合物稀釋物可由在冷凍條件(2℃-8℃)下于小瓶中存儲(chǔ)高達(dá)48小時(shí)的重配產(chǎn)品來(lái)制備。
進(jìn)行若干標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試以評(píng)估含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品與乳酸鈉稀釋劑的化學(xué)相容性及物理相容性。進(jìn)行第一測(cè)試以確定含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品與乳酸鈉稀釋劑的混合物在室溫下存儲(chǔ)高達(dá)24小時(shí)是否相容。同樣在冷凍(2℃-8℃)條件下保持1周后測(cè)試混合物。用此稀釋劑以混合物的形式制備高(16mg/ml，哌拉西林；2mg/ml，他唑巴坦)濃度及低(8mg/ml，哌拉西林；1mg/ml，他唑巴坦)濃度的含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品。其基于250ml袋。
在另一標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試中，評(píng)估乳酸鈉稀釋劑與含有氨基羧酸及緩沖劑作為混合物的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品的相容性，所述混合物是使用在混合之前已在冷凍(2℃-8℃)條件下存儲(chǔ)不少于48小時(shí)的重配藥物產(chǎn)品制備而成。使用上述高濃度及低濃度來(lái)測(cè)試這些混合物。
將以下批號(hào)的含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品用于相容性測(cè)試程序中a.每瓶4.5g，批號(hào)A9MY/1，由Wyeth制造。
b.每瓶2.25g，批號(hào)A9N3/1，由Wyeth制造。
所用乳酸鈉稀釋劑為化合物乳酸鈉輸注液，500ml容器，批號(hào)05E10D，由MacoPharma制造，有效期限05/2007。
化合物乳酸鈉的瓶裝物重配及混合物制備以每克哌拉西林5ml稀釋劑將每一含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品重配。
將乳酸鈉用于重配瓶裝物及隨后制備混合物溶液中。
制備混合物以代表兩種瓶規(guī)格含量，最低及最高含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品的瓶規(guī)格含量(分別為2.25g及4.5g)。將評(píng)估的所得混合物濃度列于表III中。
對(duì)于乳酸鈉稀釋劑來(lái)說(shuō)，使用250ml體積制備最低及最高混合物濃度。
混合物測(cè)試程序在此研究中，在混合到稀釋劑乳酸林格氏溶液中之后立即(T＝0小時(shí))測(cè)試每一含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品濃度的樣品。將剩余樣品存儲(chǔ)在周圍實(shí)驗(yàn)室條件(約20℃)下且在24小時(shí)(T＝24小時(shí))時(shí)測(cè)試。同樣在冷凍(2℃-8℃)條件下存儲(chǔ)1周后測(cè)試一組混合物樣品。
分析測(cè)試方法以下測(cè)試方法用于分析樣品哌拉西林及他唑巴坦的HPLC檢驗(yàn)對(duì)外觀的視覺觀察及描述USP<788>/Ph.Eur.第2.9.19章微粒物質(zhì)(用于顯微鏡可見微粒計(jì)數(shù)的透光法(Light Obscuration Method for sub-visible particulate counts))公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)在T＝0小時(shí)、T＝24小時(shí)及T＝1周時(shí)在冷凍(2℃-8℃)條件(若適用)下，所有樣品視覺上都為透明的且符合關(guān)于顯微鏡可見微粒的通用USP/Ph.Eur.規(guī)格。對(duì)于HPLC檢驗(yàn)來(lái)說(shuō)，在T＝24小時(shí)(或在冷凍(2℃-8℃)條件下T＝1周)后所有樣品都不小于哌拉西林與他唑巴坦兩者的初始(T＝0小時(shí))濃度的90％。
微粒計(jì)數(shù)不隨時(shí)間而改變。效價(jià)基本上不改變。在24小時(shí)內(nèi)未見任一產(chǎn)品特性改變。
外觀及描述在研究中，由視覺觀察確定測(cè)試樣品為透明的且不含微粒。在24小時(shí)的混合物測(cè)試時(shí)期內(nèi)，在有含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品的稀釋劑中未觀測(cè)到不同。
顯微鏡可見微粒物質(zhì)所有顯微鏡可見微粒計(jì)數(shù)都是可接受的，這指示未顯著形成微粒。在T＝0小時(shí)與T＝24小時(shí)下的所有微粒計(jì)數(shù)都合適地在小于6000個(gè)粒子≥10μm且小于600個(gè)粒子≥25μm的USP/Ph.Eur.公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)下。在24小時(shí)混合物測(cè)試時(shí)期內(nèi)在各種有含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品的稀釋劑中未觀測(cè)到不同。結(jié)果呈現(xiàn)于表IV中。
效價(jià)在測(cè)試中，哌拉西林及他唑巴坦的所有HPLC化學(xué)效價(jià)數(shù)據(jù)都滿足不小于初始濃度的90％的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)且在24小時(shí)混合物測(cè)試時(shí)期內(nèi)保持不變。
當(dāng)在混合物制備后在周圍條件(約20℃)下存儲(chǔ)高達(dá)24小時(shí)后，于稀釋劑中制備的混合物具有可接受的物理穩(wěn)定性(即外觀及描述及顯微鏡可見微粒)及效價(jià)穩(wěn)定性。
乳酸鈉靜脈內(nèi)輸液于此相同稀釋劑中但用在冷凍條件(2℃-8℃)下存儲(chǔ)高達(dá)48小時(shí)的重配產(chǎn)品制備的混合物具有可接受的物理穩(wěn)定性(即外觀及描述及顯微鏡可見微粒)及效價(jià)穩(wěn)定性。另外，當(dāng)在混合物制備后在周圍條件(約20℃)下存儲(chǔ)高達(dá)24小時(shí)時(shí)，這些混合物展示相容性。
表III用于測(cè)定含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品與乳酸林格氏靜脈內(nèi)稀釋劑的相容性的混合物濃度

表IV

1至多60002至多6003不小于初始的90％
其他研究進(jìn)行其他研究以評(píng)估含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品與靜脈內(nèi)流體乳酸林格氏注射液-USP的混合物的化學(xué)相容性及物理相容性。
評(píng)估含有氨基羧酸及緩沖劑瓶裝產(chǎn)品的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品與乳酸林格氏注射液-USP的相容性以確定這些混合物溶液在室溫下存儲(chǔ)高達(dá)24小時(shí)是否相容。對(duì)于乳酸林格氏注射液來(lái)說(shuō)，測(cè)試濃度是基于此溶液的可用體積(250ml)，其與通用商業(yè)產(chǎn)品中描述的體積(50ml-150ml)最緊密相配。
進(jìn)行另一研究，其證實(shí)使用在混合之前已于小瓶中在冷凍(2℃-8℃)條件下存儲(chǔ)不少于48小時(shí)的重配藥物產(chǎn)品制備的混合物溶液證明與稀釋劑有相同的相容性。
在混合到稀釋劑中之后，立即(T＝0小時(shí))測(cè)試每一含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品的樣品。將剩余樣品存儲(chǔ)在周圍實(shí)驗(yàn)室條件(約20℃)下且24小時(shí)(T＝24小時(shí))后再次測(cè)試。在初步研究中，也在周圍實(shí)驗(yàn)室條件(約20℃)下存儲(chǔ)4小時(shí)(T＝4小時(shí))后測(cè)試樣品。在所有時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行的測(cè)試包括視覺外觀及描述，USP<788>/Ph.Eur.第2.9.19章微粒物質(zhì)(光透法粒子計(jì)數(shù))，及哌拉西林及他唑巴坦的HPLC化學(xué)效價(jià)。
在這些研究中，通過(guò)視覺觀察確定所有測(cè)試樣品為透明的且不含微粒。所有微粒計(jì)數(shù)適當(dāng)?shù)卦谥炼?000個(gè)粒子≥10μm且至多600個(gè)粒子≥25μm的USP/Ph.Eur.公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)下。同樣，所有HPLC化學(xué)效價(jià)數(shù)據(jù)都滿足不小于初始濃度的90％的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。
這些研究的數(shù)據(jù)證明當(dāng)在室溫下存儲(chǔ)時(shí)，含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品與所測(cè)試的乳酸林格氏溶液的混合物相容高達(dá)24小時(shí)，混合物稀釋物可由于小瓶中在冷凍條件(2℃-8℃)下存儲(chǔ)高達(dá)48小時(shí)的重配產(chǎn)品來(lái)制備，且用若干防腐的稀釋劑對(duì)含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品凍干劑型進(jìn)行重配對(duì)隨后用鹽水制備的混合物的相容性及穩(wěn)定性沒有影響。
乳酸林格氏研究以乳酸林格氏稀釋劑中的混合物形式來(lái)制備高濃度及低濃度的含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品。
測(cè)定于乳酸林格氏注射液-USP中的含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品在室溫下高達(dá)24小時(shí)的相容性。以于稀釋劑及乳酸林格氏注射液中的混合物形式來(lái)制備高濃度及低濃度的含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品，其基于250ml袋。
混合前重配產(chǎn)品的保持時(shí)間研究在此研究中，評(píng)估稀釋劑與含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品的相容性且也以最高混合物濃度及最低混合物濃度來(lái)制備。然而，在此研究中，使用在混合之前已在冷凍(2℃-8℃)條件下存儲(chǔ)不少于48小時(shí)的重配藥物產(chǎn)品制備混合物。
材料及方法材料將以下批號(hào)的含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品用于相容性研究中a.每瓶4.5g，批號(hào)A93374，于2004年9月8日由Wyeth制造。
b.每瓶2.25g，批號(hào)A87605，于2004年7月6日由Wyeth制造。
c.每瓶40.5g，批號(hào)A98715，于2004年9月17日由Wyeth制造。
將以下批號(hào)的靜脈內(nèi)稀釋劑用于一個(gè)或一個(gè)以上的所述相容性研究中。
乳酸林格氏注射液，USP，250ml容器，批號(hào)J4J577，由B.Braun制造，有效期限01/06。
方法瓶裝物重配及混合物制備以每克哌拉西林5ml稀釋劑將每一含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品重配。
以稀釋劑制備用于研究的混合物以代表最低及最高含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品瓶規(guī)格含量(分別為2.25g及4.5g)。將在每一研究中評(píng)估的所得混合物濃度列于表V-X中。
對(duì)于乳酸林格氏注射液來(lái)說(shuō)，使用250ml體積制備最低及最高混合物濃度，因?yàn)檫@是可用的最小體積容器。
對(duì)于乳酸林格氏注射液-USP來(lái)說(shuō)，基于溶解于250ml此稀釋劑中的最低及最高哌拉西林-他唑巴坦瓶規(guī)格含量(分別)制備低濃度及高濃度。
混合物測(cè)試程序在乳酸林格氏初步研究中，在混合到稀釋劑中之后立即(T＝0小時(shí))測(cè)試每一含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品濃度的樣品。將剩余樣品存儲(chǔ)在周圍實(shí)驗(yàn)室條件(約20℃)下且在4小時(shí)(T＝4小時(shí))及24小時(shí)(T＝24小時(shí))時(shí)測(cè)試。
分析測(cè)試方法以下測(cè)試方法用于分析這些相容性研究中的樣品哌拉西林及他唑巴坦的HPLC檢驗(yàn)外觀的視覺觀察及描述USP<788>/Ph.Eur.第2.9.19章微粒物質(zhì)(用于顯微鏡可見微粒計(jì)數(shù)的透光法)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)在T＝0小時(shí)、T＝4小時(shí)(若適用)及T＝24小時(shí)，所有樣品視覺上應(yīng)為透明的且符合關(guān)于顯微鏡可見微粒的通用USP/Ph.Eur.規(guī)格。對(duì)于HPLC檢驗(yàn)來(lái)說(shuō)，在T＝24小時(shí)后所有樣品都不應(yīng)不小于哌拉西林及他唑巴坦的初始(T＝0小時(shí))濃度的90％。
結(jié)果在每一研究中對(duì)于每一稀釋劑獲得的USP<788>/Ph.Eur.第2.9.19章及HPLC檢驗(yàn)數(shù)據(jù)提供于表V至X中。在所有研究中都滿足公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。在圖表中的每一溶液中微粒計(jì)數(shù)都不隨時(shí)間而改變。效價(jià)基本上不改變。
討論在24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)未見任一產(chǎn)品特性改變。這些研究的結(jié)果指示可接受的穩(wěn)定性。
外觀及描述在所有四個(gè)研究中，由視覺觀察確定測(cè)試樣品為透明的且不含微粒。在24小時(shí)混合物測(cè)試時(shí)期內(nèi)，在有含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品的稀釋劑中未觀測(cè)到不同。
顯微鏡可見微粒物質(zhì)在所有四個(gè)研究中，所有顯微鏡可見微粒計(jì)數(shù)都是可接受的，這指示未顯著形成微粒。在T＝0小時(shí)、T＝4小時(shí)(若適用)及T＝24小時(shí)下的所有微粒計(jì)數(shù)都合適地在至多6000個(gè)粒子≥10μm且至多600個(gè)粒子≥25μm的USP/Ph.Eur.公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)下。在24小時(shí)混合物測(cè)試時(shí)期內(nèi)在各種有含有氨基羧酸及緩沖劑的哌拉西林-他唑巴坦瓶裝產(chǎn)品的稀釋劑中未觀測(cè)到不同。
效價(jià)在研究中，哌拉西林及他唑巴坦的所有HPLC化學(xué)效價(jià)數(shù)據(jù)都滿足不小于初始濃度的90％的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)且在24小時(shí)混合物測(cè)試時(shí)期內(nèi)保持不變。
當(dāng)在混合物制備后在周圍條件(約20℃)下存儲(chǔ)高達(dá)24小時(shí)時(shí)，于稀釋劑乳酸林格氏注射液，USP中制備的混合物具有可接受的物理穩(wěn)定性(即外觀及描述及顯微鏡可見微粒)及效價(jià)穩(wěn)定性。
于這些相同稀釋劑中制備但用在冷凍條件(2℃-8℃)下存儲(chǔ)高達(dá)48小時(shí)的重配產(chǎn)品制備的混合物具有可接受的物理穩(wěn)定性(即外觀及描述及顯微鏡可見微粒)及效價(jià)穩(wěn)定性。另外，當(dāng)在混合物制備后在周圍條件(約20℃)下存儲(chǔ)高達(dá)24小時(shí)時(shí)，這些混合物展示相容性。
用以下防腐稀釋劑的每一者重配且隨后以0.9％氯化鈉注射液USP進(jìn)一步稀釋的哌拉西林-他唑巴坦具有可接受的物理穩(wěn)定性(即外觀及描述及顯微鏡可見微粒)及效價(jià)穩(wěn)定性。另外，當(dāng)在混合物制備后在周圍條件(約20℃)下存儲(chǔ)高達(dá)24小時(shí)時(shí)，這些混合物展示相容性。
數(shù)據(jù)也證明產(chǎn)品與乳酸林格氏注射液，USP相容。
表V用于測(cè)定哌拉西林他唑巴坦與各種重配及靜脈內(nèi)稀釋劑的相容性的混合物濃度

表VI乳酸林格氏初步研究的結(jié)果

1至多6000
2至多6003不小于初始的90％表VII非防腐稀釋劑研究的結(jié)果

1至多60002至多6003不小于初始的90％表VIII混合前重配產(chǎn)品的保持時(shí)間研究的結(jié)果

1至多60002至多600
3不小于初始的90％表IX自冷凍濃縮物的歐洲乳酸林格氏研究的結(jié)果

1至多60002至多6003不小于初始的90％表X歐洲乳酸林格氏1周冷凍研究的結(jié)果

1至多60002至多6003不小于初始的90％
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥組合物，其包含于乳酸鈉稀釋劑中的哌拉西林(piperacillin)、他唑巴坦(tazobactam)、氨基羧酸及緩沖劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述乳酸鈉稀釋劑為乳酸林格氏溶液(lactated Ringer′s solution)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其中所述乳酸鈉稀釋劑為哈特曼氏溶液(Hartmann′s solution)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的醫(yī)藥組合物，其中所述檸檬酸鹽在約0.25mg/ml至約25mg/ml的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的醫(yī)藥組合物，其中所述檸檬酸鹽在約0.6mg/ml至約15mg/ml的范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中pH為約6.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述氨基羧酸為EDTA或其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其中所述EDTA的鹽是選自鈣二鈉鹽、二鈣鹽、二銨鹽、二鉀鹽、二鈉鹽、四鈉鹽、三鉀鹽及三鈉鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述氨基羧酸是選自二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、羥基乙二胺三乙酸(HEDTA)、氮三乙酸(NTA)、O，O′-雙(2-氨基乙基)乙二醇-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)及反-1，2-二氨基環(huán)己烷-N，N，N′，N′-四乙酸(CyDTA)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述氨基羧酸在約0.002mg/ml至約10mg/ml的范圍內(nèi)存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述氨基羧酸在約0.003至約1mg/ml的范圍內(nèi)存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述哌拉西林在約8mg/ml至約500mg/ml的范圍內(nèi)存在。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述哌拉西林在約12mg/ml至約300mg/ml的范圍內(nèi)存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述他唑巴坦在約0.1mg/ml至約125mg/ml的范圍內(nèi)存在。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述他唑巴坦在約1.5mg/ml至約75mg/ml的范圍內(nèi)存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含氨基糖苷。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，其中所述氨基糖苷為阿米卡星(amikacin)。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，其中所述氨基糖苷為妥布霉素(tobramycin)。
21.根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其中所述氨基糖苷在約0.1mg/ml至約75mg/ml的范圍內(nèi)存在。
22.一種治療人類細(xì)菌感染及LR病情的方法，其包含向所述人類給與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種包含于乳酸鈉稀釋劑中的哌拉西林(piperacillin)、他唑巴坦(tazobactam)、氨基羧酸及緩沖劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療人類細(xì)菌感染及LR病情的方法，其包含向所述人類給與有效量的包含于乳酸鈉稀釋劑中的哌拉西林、他唑巴坦、氨基羧酸及緩沖劑的醫(yī)藥組合物。
文檔編號(hào)A61K31/431GK101035532SQ200580033889
公開日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2005年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月14日
發(fā)明者喬納森·馬克·科恩, 賽義德·M·沙阿, 邁赫迪·福齊 申請(qǐng)人:惠氏公司