專利名稱：利用超聲波振蕩技術(shù)配制注射用水溶性維生素制劑的方法及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制劑的制備方法及其制劑，具體地說是一種利用超聲波振蕩技術(shù)配制注射用水溶性維生素制劑的技術(shù)。
背景技術(shù)：
維生素是人體生長和保持健康所不可缺少的六大營養(yǎng)要素之一，由于這類物質(zhì)人和大多數(shù)動(dòng)物體內(nèi)不能合成，或合成量不能滿足機(jī)體的需要，所以必須通過食物或其他方法有規(guī)律地從外界攝取。維生素總共有20余種，每種維生素在生物體內(nèi)起著不同的生化功能，它們之間不能相互替換，也沒有其它可以替代的物質(zhì)。維生素需要量雖極微，卻擔(dān)負(fù)著調(diào)節(jié)生理機(jī)能的重要作用。維生素可以增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)、血管、肌肉及其他系統(tǒng)的功能，參與酶系統(tǒng)的組成，多數(shù)維生素作為輔酶或輔基的組成成分參與體內(nèi)的代謝過程。
注射用水溶性維生素是水溶性維生素經(jīng)冷凍干燥的無菌制劑，是胃腸外營養(yǎng)需要的一類必需物質(zhì)，用于水溶性維生素缺乏的預(yù)防和治療。胃腸道外營養(yǎng)是由碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、電解質(zhì)、維生素、微量元素和水七大機(jī)體所需的營養(yǎng)要素組成，以外周或中心靜脈插管的方式直接輸入機(jī)體的注射劑。七大營養(yǎng)要素按比例混合有著非常重要的意義，能對危重病人起到維持、延長和挽救生命的作用，對正常進(jìn)食或超高代謝的患者起到糾正負(fù)氮平衡、促進(jìn)傷口愈合、增加體重以及提高存活率的作用。而維生素可以根據(jù)它們的溶解性分為水溶性和脂溶性兩大類，對于那些不溶于水或者是微溶于水的維生素類元素，在制成藥品的過程中就會(huì)遇到一定的難度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于尋求一種利用超聲波振蕩技術(shù)配制注射用水溶性維生素制劑的方法及其制劑，在注射用水溶性維生素配制過程中使用超聲波振蕩器，加速其不溶或難溶的溶解或增大不容物的溶解度，以保證成品的質(zhì)量。
按照本發(fā)明的技術(shù)方案，這種用于注射用水溶性維生素的配制方法包括a、配料①、將處方量的對羥基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg、輔料0.290～15.4g、煙酰胺35～45mg溶于占藥液總量40～50％的55℃～65℃注射用水中；②、將占超聲波振蕩器容量40～50％的注射用水加入超聲波振蕩器中，將生物素55～65μg與50～70ml、55℃～65℃的注射用水加入燒杯杯內(nèi)，將葉酸0.35～0.45mg與70～90ml、55℃～65℃的注射用水加入另一燒杯內(nèi)；③、然后將兩個(gè)燒杯放入并浮于超聲波振蕩器的注射用水中，控制超聲頻率在100～120Hz范圍之內(nèi)，保持60～70℃水溫；待生物素與葉酸溶解后，加入藥液中，并洗滌燒杯；④、泛酸鈉12～16mg、維生素B23.0～4.0mg、維生素B12.8～3.2mg、乙二胺四乙酸二鈉0.4～0.6mg、維生素C 90～110mg、維生素B63.5～4.5mg和維生素B124.5～5.5μg在攪拌時(shí)逐一加入藥液內(nèi)；整個(gè)配制過程的藥液中充N2保護(hù)；用注射用水加至配料量，并調(diào)整藥液的pH為5.5～6.5；b、除菌過濾將藥液通過0.22μm的筒式過濾器除菌，在過濾前后均需對筒式過濾器做起泡點(diǎn)試驗(yàn)；c、灌裝按每瓶1g的裝量灌裝，并經(jīng)常檢查裝量差異，半加塞后待凍干；d、凍干先將板溫預(yù)凍至-40～-45℃，并保持2.0～2.5小時(shí)，當(dāng)冷凝器溫度低于-45℃時(shí)，開啟真空泵，控制真空度在0.2Mbar以下升華，板溫以4～8℃/小時(shí)升溫，至-15～-20℃時(shí)保溫6～8小時(shí)，直到產(chǎn)品溫度出現(xiàn)自然升溫時(shí)，以5～15℃/小時(shí)加熱至制品溫度為30～35℃，板溫達(dá)40～50℃，恒溫2～4小時(shí)以上；e、壓塞、軋蓋、包裝凍干結(jié)束后壓塞、出箱、軋蓋，最后貼標(biāo)包裝。
這種利用超聲波振蕩技術(shù)配制注射用水溶性維生素制劑(每10ml管制瓶中的制劑處方量)為維生素B12.8～3.2mg；生物素55～65μg；維生素B23.0～4.0mg；葉酸0.35～0.45mg；煙酰胺35～45mg；維生素B124.5～5.5μg；維生素B63.5～4.5mg；輔料0.290～15.4g；泛酸鈉12～16mg；對羥基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg；維生素C 90～110mg；乙二胺四乙酸二鈉0.4～0.6mg。
其中的輔料可以為甘氨酸290～310mg或甘露醇650～750mg或右旋糖酐40 12.0g～18.0g。
每個(gè)組分的作用維生素B1在糖代謝中發(fā)揮重要作用，在體內(nèi)促進(jìn)三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生ATP。亦能加強(qiáng)乙酰膽堿作用，維持膽堿能神經(jīng)的正常傳導(dǎo)。缺乏時(shí)可引起神經(jīng)系統(tǒng)病變，嚴(yán)重的可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某些神經(jīng)核退化、影響神經(jīng)系統(tǒng)正常功能，引起多發(fā)性周圍神經(jīng)炎。
維生素B2可轉(zhuǎn)化為黃素單核苷酸(flavine mononucleotide，F(xiàn)MN)和黃素二核苷酸(flavine adenine denucleotide，F(xiàn)AD)，均為組織呼吸的重要輔酶，并可激活維生素B6，參與體內(nèi)許多氧化還原反應(yīng)和糖、蛋白質(zhì)及脂肪的代謝，維持眼正常視覺功能。
維生素B6在體內(nèi)與ATP經(jīng)酶作用生成具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，具有鎮(zhèn)驚止吐作用，可幫助治療由于受放射性照射或乘車船而引起的嘔吐，也可用作癩皮病及其他營養(yǎng)不良癥的輔助治療。
葉酸，本品是由蝶啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸組成的一種B族維生素，為細(xì)胞生長和分裂所必需的物質(zhì)，參與體內(nèi)核酸和氨基酸的合成，并與維生素素B12共同促進(jìn)紅細(xì)胞的生長和成熟。
維生素B12為細(xì)胞合成核苷酸的重要輔酶，參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)換及葉酸代謝，促進(jìn)5-甲基葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，主要用于治療惡性貧血，亦用于治療各種巨幼紅細(xì)胞性貧血、抗葉酸藥引起的貧血及脂肪瀉。
泛酸鈉，泛酸是輔酶A的前體，包括碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂類，臨床上主要用于維生素B缺乏癥的輔助治療。
生物素是構(gòu)成羧化酶的輔酶，維持頭發(fā)、皮膚和指甲健康，參與脂肪酸、遺傳物質(zhì)(DNA)和三磷酸腺苷(ATP，機(jī)體能量的直接來源，需不斷合成)的合成代謝及氨基酸的分解代謝。
維生素C為抗體及膠原形成，維生素C參與氨基酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、膠原蛋白和組織細(xì)胞間質(zhì)的合成。主要用于壞血病、克山病心源休克、慢性肝炎、中毒(汞、砷、苯、鉛等)和某些疾病的補(bǔ)充需要。
維生素B3，主要用于防治糙皮病、口炎、舌炎等。也用于防治心臟傳導(dǎo)阻滯。
甘氨酸輔料，作為骨架支撐凍干劑型。
對羥基苯甲酸甲酯穩(wěn)定劑乙二胺四乙酸二鈉螯合劑每個(gè)工序設(shè)計(jì)要領(lǐng)a、配料過程中，一定要保證水溫在規(guī)定的范圍之內(nèi)，應(yīng)用超聲波振蕩器時(shí)，控制溫度和超聲頻率亦不超出范圍。工序中，充N2入的過程中，應(yīng)保證N2管插入藥液面的底部，這樣N2在上升到液面與空氣界面時(shí)才能將空氣與藥液隔開，從而對藥液起到保護(hù)作用。
b、起泡點(diǎn)試驗(yàn)應(yīng)保證試驗(yàn)的重復(fù)性，確保在過濾過程中不會(huì)出現(xiàn)問題。
c、灌裝過程中每隔半小時(shí)調(diào)整一次灌裝量、密切關(guān)注管制瓶的走向，杜絕倒瓶現(xiàn)象發(fā)生。
d、凍干過程中，確保各參數(shù)在規(guī)定范圍之內(nèi)，并提前預(yù)凍凍干箱體，凍干過程中充N2保護(hù)。e、壓塞過程在凍干過程結(jié)束后完成，根據(jù)工藝要求由凍干技師設(shè)定完成。軋蓋、包裝過程中閉光，并應(yīng)用紅光燈代替日光燈，包裝過程完成后應(yīng)將藥品在遮光、密閉條件下保存。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用超聲波振蕩技術(shù)，使配方中原來不溶解或難溶解的物質(zhì)快速溶解，從而保證了制劑中主藥的含量，保證質(zhì)量，縮短配料時(shí)間，節(jié)約成本。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例一配方維維生素B12.8mg； 生物素55μg；維生素B23.0mg； 葉酸 0.35mg煙酰胺 35mg； 維生素B124.5μg維生素B63.5mg； 甘氨酸290mg；泛酸鈉 12mg； 對羥基苯甲酸甲酯 0.4mg；維生素C 90mg； 乙二胺四乙酸二鈉 0.4mg。
其中的甘氨酸290mg也可以用甘露醇650mg或右旋糖酐40 12.0g替代。
制備工藝a、配料①、將上述處方量的對羥基苯甲酸甲酯0.4mg、甘氨酸290mg、煙酰胺35mg溶于占藥液總量40％、55℃的注射用水中；②、將占超聲波振蕩器容量40％的注射用水加入超聲波振蕩器中，將生物素55μg與50ml、55℃的注射用水加入燒杯中；葉酸0.35mg與70ml、55℃的注射用水加入另一燒杯中；③、然后將兩個(gè)燒杯放入浮于超聲波振蕩器的注射用水中，控制超聲頻率在100Hz范圍之內(nèi)，保持55℃水溫；待生物素與葉酸溶解后，再加入藥液中，并洗滌燒杯；④、泛酸鈉12mg、維生素B23.0mg、維生素B12.8mg、乙二胺四乙酸二鈉0.4mg、維生素C 90mg、維生素B63.5mg和維生素B124.5～5.5μg在攪拌時(shí)逐一加入藥液內(nèi)；整個(gè)配制過程的藥液中充N2保護(hù)；用注射用水加至配料量，并調(diào)整藥液的pH為5.5～6.5；b、除菌過濾將藥液通過0.22μm筒式過濾器除菌，在過濾前后均需對筒式過濾器做起泡點(diǎn)試驗(yàn)，每種過濾器的濾膜都有特定的氣泡點(diǎn)，它是推動(dòng)空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力；
c、灌裝按每瓶1g的裝量灌裝，并經(jīng)常檢查裝量差異，半加塞后待凍干；d、凍干先將板溫預(yù)凍至-45℃，并保持2.0小時(shí)；當(dāng)冷凝器溫度低于-45℃時(shí)，開啟真空泵，控制真空度在0.2Mbar以下升華，板溫以4℃/hrs至制品溫度為30℃，板溫達(dá)40℃以上，恒溫2小時(shí)以上；e、壓塞、軋蓋、包裝凍干結(jié)束后壓塞、出箱、軋蓋最后貼標(biāo)包裝。
實(shí)例二維生素B13.2mg； 生物素65μg維生素B24.0mg； 葉酸 0.45mg煙酰胺 45mg；維生素B125.5μg維生素B64.5mg； 甘氨酸310mg泛酸鈉 16mg；對羥基苯甲酸甲酯 0.6mg維生素C 110mg； 乙二胺四醋酸二鈉 0.6mg其中的甘氨酸310mg也可以用甘露醇750mg或右旋糖酐40 18.0g替代。
制備工藝a、配料①、將處方量的對羥基苯甲酸甲酯0.6mg、甘氨酸310mg、煙酰胺45mg溶于占藥液總量50％、70℃的注射用水中；②、將占超聲波振蕩器容量50％的注射用水加入超聲波振蕩器中，將生物素65μg于70ml、65℃的注射用水加入燒杯中；葉酸0.45mg于90ml、65℃的注射用水加入另一燒杯中；③、然后將兩個(gè)燒杯放入浮于超聲波振蕩器的注射用水中，控制超聲頻率在120Hz范圍之內(nèi)，保持70℃水溫；待生物素與葉酸溶解后，再加入藥液中，并洗滌燒杯；④、泛酸鈉16mg、維生素B24.0mg、維生素B13.2mg、乙二胺四乙酸二鈉0.6mg、維生素C 110mg、維生素B64.5mg和維生素B125.5μg在攪拌時(shí)逐一加入藥液內(nèi)，洗滌燒杯；整個(gè)配制過程的藥液中充N2保護(hù)；用注射用水加至配料量，并調(diào)整藥液的pH為5.5～6.5；b、除菌過濾將藥液通過0.22μm筒式過濾器除菌，在過濾前后均需對筒式過濾器做起泡點(diǎn)試驗(yàn)，每種過濾器的濾膜都有特定的氣泡點(diǎn)，它是推動(dòng)空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力；c、灌裝按每瓶1g的裝量灌裝，并經(jīng)常檢查裝量差異，半加塞后待凍干；d、凍干先將板溫預(yù)凍至-45℃，并保持2.5小時(shí)；當(dāng)冷凝器溫度低于-45℃時(shí)，開啟真空泵，控制真空度在0.2Mbar以下升華，板溫以8℃/hrs至制品溫度為35℃，板溫達(dá)40℃以上，恒溫2小時(shí)以上；e、壓塞、軋蓋、包裝凍干結(jié)束后壓塞、出箱、軋蓋最后貼標(biāo)包裝。
實(shí)例三維生素B13.1mg； 生物素58μg維生素B23.4mg； 葉酸 0.36mg煙酰胺 38mg； 維生素B124.8μg維生素B63.8mg； 甘氨酸295mg泛酸鈉 14mg； 對羥基苯甲酸甲酯 0.58mg維生素C108mg； 乙二胺四醋酸二鈉 0.48mg其中的甘氨酸295mg也可以用甘露醇700mg或右旋糖酐40 15.0g替代。
制備工藝a、配料①、將處方量的對羥基苯甲酸甲酯0.58mg、甘氨酸295mg、煙酰胺38mg溶于占藥液總量48％、65℃的注射用水中；②、將占超聲波振蕩器容量48％的注射用水加入超聲波振蕩器中，將生物素58μg于68ml、65℃的注射用水加入燒杯中；葉酸0.36mg于80ml、65℃的注射用水加入另一燒杯中；③、然后將兩個(gè)燒杯放入浮于超聲波振蕩器的注射用水中，控制超聲頻率在118Hz范圍之內(nèi)，保持70℃水溫；待生物素與葉酸溶解后，再加入藥液中，并洗滌燒杯；④、泛酸鈉14mg、維生素B23.4mg、維生素B13.1mg、乙二胺四乙酸二鈉0.48mg、維生素C 108mg、維生素B63.8mg和維生素B124.8μg在攪拌時(shí)逐一加入藥液內(nèi)，洗滌燒杯；整個(gè)配制過程的藥液中充N2保護(hù)；用注射用水加至配料量，并調(diào)整藥液的pH為5.5～6.5；b、除菌過濾將藥液通過0.22μm筒式過濾器除菌，在過濾前后均需對筒式過濾器做起泡點(diǎn)試驗(yàn)，每種過濾器的濾膜都有特定的氣泡點(diǎn)，它是推動(dòng)空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力；c、灌裝按每瓶1g的裝量灌裝，并經(jīng)常檢查裝量差異，半加塞后待凍干；d、凍干先將板溫預(yù)凍至-45℃，并保持2.0小時(shí)；當(dāng)冷凝器溫度低于-45℃時(shí)，開啟真空泵，控制真空度在0.2Mbar以下升華，板溫以6℃/hrs至制品溫度為32℃，板溫達(dá)40℃以上，恒溫2小時(shí)以上；e、壓塞、軋蓋、包裝凍干結(jié)束后壓塞、出箱、軋蓋最后貼標(biāo)包裝。
權(quán)利要求
1.一種利用超聲波振蕩技術(shù)配制注射用水溶性維生素制劑的方法，其特征在于，a、配料①、將處方量的對羥基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg、輔料0.290～15.4g、煙酰胺35～45mg溶于占藥液總量40～50％的55℃～65℃注射用水中；②、將占超聲波振蕩器容量40～50％的注射用水加入超聲波振蕩器中，將生物素55～65μg與50～70ml、55℃～65℃的注射用水加入燒杯杯內(nèi)，將葉酸0.35～0.45mg與70～90ml、55℃～65℃的注射用水加入另一燒杯內(nèi)；③、然后將兩個(gè)燒杯放入并浮于超聲波振蕩器的注射用水中，控制超聲頻率在100～120Hz范圍之內(nèi)，保持60～70℃水溫；待生物素與葉酸溶解后，加入藥液中，并洗滌燒杯；④、泛酸鈉12～16mg、維生素B23.0～4.0mg、維生素B12.8～3.2mg、乙二胺四乙酸二鈉0.4～0.6mg、維生素C 90～110mg、維生素B63.5～4.5mg和維生素B124.5～5.5μg在攪拌時(shí)逐一加入藥液內(nèi)；整個(gè)配制過程的藥液中充N2保護(hù)；用注射用水加至配料量，并調(diào)整藥液的pH為5.5～6.5；b、除菌過濾將藥液通過0.22μm的筒式過濾器除菌，在過濾前后均需對筒式過濾器做起泡點(diǎn)試驗(yàn)；c、灌裝按每瓶1g的裝量灌裝，并經(jīng)常檢查裝量差異，半加塞后待凍干；d、凍干先將板溫預(yù)凍至-40～-45℃，并保持2.0～2.5小時(shí)，當(dāng)冷凝器溫度低于-45℃時(shí)，開啟真空泵，控制真空度在0.2Mbar以下升華，板溫以4～8℃/小時(shí)升溫，至-15～-20℃時(shí)保溫6～8小時(shí)，直到產(chǎn)品溫度出現(xiàn)自然升溫時(shí)，以5～15℃/小時(shí)加熱至制品溫度為30～35℃，板溫達(dá)40～50℃，恒溫2～4小時(shí)以上；e、壓塞、軋蓋、包裝凍干結(jié)束后壓塞、出箱、軋蓋，最后貼標(biāo)包裝。
2.如權(quán)利要求1所述的利用超聲波振蕩技術(shù)配制注射用水溶性維生素制劑，其特征在于，每10ml管制瓶中的制劑處方量為維生素B12.8～3.2mg；生物素55～65μg；維生素B23.0～4.0mg；葉酸0.35～0.45mg；煙酰胺35～45mg；維生素B124.5～5.5μg；維生素B63.5～4.5mg；輔料0.290～15.4g；泛酸鈉12～16mg；對羥基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg；維生素C 90～110mg；乙二胺四乙酸二鈉0.4～0.6mg。
3.如權(quán)利要求2所述利用超聲波振蕩技術(shù)配制注射用水溶性維生素制劑，其特征在于，輔料為甘氨酸290～310mg或甘露醇650～750mg或右旋糖酐4012.0g～18.0g。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種利用超聲波振蕩技術(shù)配制注射用水溶性維生素制劑的方法及其水溶性維生素制劑，這種利用超聲波振蕩技術(shù)配制注射用水溶性維生素制劑(每10ml管制瓶中的制劑處方量)為維生素B
文檔編號A61P3/00GK1824309SQ20051013499
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月31日
發(fā)明者歐陽健, 朱廣波 申請人:無錫凱夫制藥有限公司