專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，我國每年心腦血管病死亡約400萬人，占死亡人數(shù)的3/5以上，已成為威脅人類健康的首要因素。盡管目前有大量中西藥面試，但隨著疾病譜的不斷變化及老齡化年齡的到來，目前藥物不斷顯示出它的局限性，為此，研究開發(fā)治療心腦血管這一重大疾病的藥物就始終成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。
現(xiàn)代藥理證明，赤芍總苷(或白芍總苷)具有抑制血小板聚集，明顯改善其紅細(xì)胞的通透性，增加紅細(xì)胞對低滲張力的抗性，能穩(wěn)定紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，抗凝和抗血栓作用，改變血液流變學(xué)指標(biāo)，抗動脈粥樣硬化作用，擴(kuò)張冠脈血管，增加冠脈血流量；保護(hù)缺血心肌，提高心肌對缺氧的耐受性；降低肺血管阻力，減輕后負(fù)荷，能減輕微循環(huán)內(nèi)紅細(xì)胞的聚集，對缺血性損傷具有明顯保護(hù)等作用；但目前赤芍(或白芍)制劑大多以藥材入藥，起效慢，療程長，生物利用度不高，療效波動性大；曲克蘆丁可抑制紅細(xì)胞、血小板聚集，防止血栓形成，同時(shí)能增加血氧飽和度，改善微循環(huán)，促進(jìn)新血管生成，增進(jìn)側(cè)支循環(huán)，從而增加腦血流量，增加半暗帶區(qū)域的供血，其對內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，能對抗某些內(nèi)源性物質(zhì)引起的血管損傷，增加毛細(xì)管的抵抗力，降低毛細(xì)管的通透性，防止水腫，從而改善血流動力學(xué)的各項(xiàng)指標(biāo)，促進(jìn)病變周圍神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善臨床癥狀和體征；而曲克蘆丁有一定的毒副作用，不適用于長期服用，臨床應(yīng)用也受到一定限制。檢索文獻(xiàn)和專利數(shù)據(jù)庫，未發(fā)現(xiàn)有赤芍(或白芍)有效部位與曲克蘆丁配伍組方的制劑。為此，本發(fā)明人采用赤芍(或白芍)有效部位與曲克蘆丁配伍組方，考查其成型工藝及藥效作用，同時(shí)深入研究赤芍或白芍有效部位赤芍總苷(或白芍總苷)與曲克蘆丁配伍的最佳比例范圍，進(jìn)而為患者提供一種更加安全有效，療效波動范圍小，毒副作用小的藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于以上情況，本發(fā)明人開發(fā)出一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，由赤芍總苷(或白芍總苷)與曲克蘆丁配伍組方，單獨(dú)制劑已廣泛用于心腦血管疾病的治療，但迄今為止，沒有兩者配伍的制劑。為此，本發(fā)明的目的在于公開這種主要由曲克蘆丁與赤芍總苷(或白芍總苷)組方的藥物組合物，該藥物組合物成分明確，質(zhì)量可控，標(biāo)本兼治，療效明顯提高；本發(fā)明的目的還在于提供該藥物組合物不同劑型的制備方法和質(zhì)控方法；在實(shí)驗(yàn)篩選的基礎(chǔ)上，優(yōu)選出二者的最佳的組方及工藝，得到的產(chǎn)品，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)表明，協(xié)同增效，較赤芍(或白芍)制劑，曲克蘆丁制劑，療效均有顯著提高。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由曲克蘆丁1份和赤芍總苷0.01～50份組成。準(zhǔn)確地說，按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由曲克蘆丁1份和赤芍總苷0.05～10份組成。優(yōu)選的組方是按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由曲克蘆丁1份和赤芍總苷0.1～5份組成。
所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
所述的組合物制劑可以在將赤芍總苷和曲克蘆丁中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
赤芍總苷有效部位是市售的或采用如下方法制備的取赤芍藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得赤芍粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得赤芍總苷有效部位。
以重量百分比計(jì)算，口服制劑中苷類成分的含量不低于制劑中扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中苷類成分的含量不低于扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；曲克蘆丁含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
注射用無菌塊狀物這樣制備取曲克蘆丁、赤芍總苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
所述的組合物主要用于冠心病、心絞痛、腦中風(fēng)、動脈硬化、肺心病、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病。
該組合物的質(zhì)量控制方法方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以赤芍苷類成分特征為主的指紋圖譜；(2)赤芍藥材、赤芍總苷、芍藥苷、苯甲酸、沒食子酸、D-兒茶素、曲克蘆丁中全部或部分的鑒別測試方法；(3)赤芍總苷、芍藥苷、苯甲酸、沒食子酸、D-兒茶素、曲克蘆丁中全部或部分成分的含量測試方法。
本發(fā)明涉及的赤芍總苷還可以是等量的白芍總苷。
現(xiàn)有技術(shù)中，赤芍(或白芍)和曲克蘆丁均是治療心腦血管疾病的有效藥物，但以赤芍(或白芍)入藥的制劑，存在起效較慢，生物利用度低，療效波動大等弊端，而曲克蘆丁靜脈給藥雖然起效較快，但有不良反應(yīng)，不適于長期服用；所以，本申請人將赤芍總苷(或白芍總苷)與曲克蘆丁組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、心律失常、肺心病、腦血栓等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究赤芍總苷(或白芍總苷)與曲克蘆丁配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過血栓形成模型試驗(yàn)和血小板聚集試驗(yàn)，對這兩種藥物進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)赤芍總苷(或白芍總苷)∶曲克蘆丁＝0.1～5∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。本發(fā)明的藥物制劑，純度高、成分明確，質(zhì)量可控，同時(shí)克服了純中藥制劑療效波動大，西藥不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)，能確保臨床療效穩(wěn)定和用藥安全，相對于赤芍(或白芍)、曲克蘆丁的制劑不僅療效更好，標(biāo)本兼治，協(xié)同增效減毒，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例1對不同配比藥效學(xué)比較研究1、藥物法所致血栓形成模型試驗(yàn)健康雄性小鼠126只，體重25～35g，分為9組，分組見下表，每組14只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，灌胃給藥1小時(shí)后尾靜脈注射膠原蛋白(250μg/只)與腎上腺素(9μg/只)的混合誘導(dǎo)劑，注射后即觀察5分鐘之內(nèi)小鼠死亡數(shù)或15分鐘內(nèi)小鼠偏癱的未恢復(fù)數(shù)，計(jì)算藥物對小鼠腦血栓的保護(hù)率，結(jié)果見表1。
表1對膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)血栓形成的影響

由表1可知，赤芍總苷和曲克蘆丁不同配比的藥物均對膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)血栓有保護(hù)作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。其中以赤芍總苷∶曲克蘆丁＝0.1～5∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低。
2、對兔血小板聚集性的影響取家兔45只，體重3～5kg，雄性，分為9組，分組見下表，每組5只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，給藥前自心臟取血測定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應(yīng)藥物或等量生理鹽水，1小時(shí)后復(fù)查血小板表面性或聚集性。結(jié)果見表2。
表2對血小板聚集性的影響

由表2可知，白芍總苷和曲克蘆丁不同配比的藥物均能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。
表1、表2表明赤芍總苷(或白芍總苷)配伍曲克蘆丁能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，藥效比單用同劑量曲克蘆丁或赤芍總苷(或白芍總苷)均有明顯提高，曲克蘆丁和赤芍總苷(或白芍總苷)不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)；從實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，赤芍總苷(或白芍總苷)和曲克蘆丁的最佳配比為曲克蘆丁1份，赤芍總苷0.1～5份。
實(shí)驗(yàn)例2注射劑成型工藝研究2.1pH值對注射液的影響本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為適應(yīng)人體生理需要，同時(shí)還要考慮藥液中各類成分的性質(zhì)，在配液時(shí)需要對藥液的pH值進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本申請人對不同pH值的注射液40℃放置3個(gè)月，分別考察其穩(wěn)定性。

結(jié)果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為5.0～6.5。
2.2活性炭對注射液影響注射劑在生產(chǎn)的過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質(zhì)，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質(zhì)。目前除熱原的方法主要有高溫法、酸堿法、超濾法和吸附法，活性炭吸附法不但可以吸附熱原性成分，還具有助濾和脫色的作用，在清除熱原的同時(shí)可以改善制劑的外觀性狀，因此我們選用活性炭吸附法除熱原，并對其用量進(jìn)行考察，結(jié)果見下表活性炭用量考察表

從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為0.5％和1.0％的比較合適；但從轉(zhuǎn)移率來判斷，0.1％用量和0.5％用量略好一點(diǎn)，三者均可以滿足注射劑的相關(guān)要求，但是綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.5％的活性炭脫色為最佳。
脫色時(shí)間考察表

從上面的試驗(yàn)可以看出，隨著時(shí)間的延長藥液的顏色變淡，但是有效成分的轉(zhuǎn)移率也相應(yīng)減少，綜合考慮上述因素，選用煮沸30分鐘為最佳。
2.3凍干工藝支架劑用量篩選將不同濃度的甘露醇溶液(50mg/ml、100mg/ml和150mg/ml)與藥液以不同比例進(jìn)行混合，過濾，每支西林瓶裝量為3ml，冷凍干燥。凍干條件-45℃，預(yù)凍8h后，開始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持2h；升溫至30℃，保持2h，結(jié)果如表。
甘露醇用量篩選

由表可知，當(dāng)支架劑用量與藥液的比例為2∶1時(shí)，樣品性狀以甘露醇濃度為100mg/ml和150mg/ml的樣品比較好，50mg/ml的樣品有部分塌陷，但是大部分還是成型的，但綜合考慮輔料的用量和臨床服用量，最佳選擇甘露醇濃度為100mg/ml，甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1。
2.4噴霧干燥條件篩選噴霧干燥技術(shù)可以使樣品在霧化的情況下迅速干燥，保護(hù)有效成分，同時(shí)可以使樣品的含水量降低，有利于制劑的穩(wěn)定性。但是噴霧干燥的效果受進(jìn)出口的溫度和氣流速度影響較大，因此我們以有效成分的損失率為評價(jià)指標(biāo)對這三個(gè)因素進(jìn)行考察。
噴霧干燥條件考察表

從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，三種條件均可以得到較好的物料，但是相比之下以進(jìn)口溫度為155℃，出口溫度為50℃，氣流速度為16m·s-1的條件為最佳。
實(shí)驗(yàn)例3分散片崩解劑篩選分散片中崩解劑的種類、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質(zhì)量的主要指標(biāo)，因此我們選用崩解時(shí)間為考核指標(biāo)對不同的崩解劑進(jìn)行考察，分散片常用的崩解劑有低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。它們作為崩解劑具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，性能優(yōu)良，且有堆密度小、比表面積大、流動性好、在處方中易于分散等特點(diǎn)。故選擇此二物質(zhì)作為本品的崩解劑，并進(jìn)一步考察其在本制劑中的用法用量，試驗(yàn)結(jié)果見下表。
崩解劑選擇

由表可知，崩解劑選擇低取代羥丙基纖維素20g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g，未經(jīng)纖維素10g效果好，即基質(zhì)與物料比為2.5∶1，低取代羥丙基纖維素交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮∶微晶纖維素＝2∶2∶1為好。
實(shí)驗(yàn)例4滴丸基質(zhì)篩選本發(fā)明人通過大量的試驗(yàn)，對曲克蘆丁與赤芍總苷混合藥粉制備成滴丸所需的基質(zhì)進(jìn)行考察，以滴丸外觀、主藥與基質(zhì)的融合情況、丸重差異等為考察指標(biāo)，優(yōu)化篩選了影響滴丸質(zhì)量的基質(zhì)，試驗(yàn)結(jié)果如表。
方法將基質(zhì)置小燒杯內(nèi)，加熱至70～80℃，待全部熔融后，加入曲克蘆丁和赤芍總苷的混合物料，考察基質(zhì)與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫80℃，冷卻劑為液體石蠟，滴距5cm，滴速30～40滴/分)。
基質(zhì)篩選試驗(yàn)

由表可以看出，大部分基質(zhì)都可以滿足制劑成型的需要，但是綜合考慮，以PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯以2∶1組合條件最優(yōu)，主藥與基質(zhì)1∶2的比例為較佳條件。
實(shí)驗(yàn)例5微丸成型工藝研究微丸直徑小于2.5mm，類于顆粒性質(zhì)，生物利用度高，本申請人在研制本發(fā)明產(chǎn)品微丸時(shí)，最大的困難就是吸濕性強(qiáng)而流動性差，可塑性差。故本申請人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩選，得到的微丸易于崩解，生物利用度高，性質(zhì)良好。
取曲克蘆丁與赤芍總苷藥粉及淀粉、大豆油及乙醇適量用濕法制粒法制成軟材，使之達(dá)到手握成團(tuán)，捏之能散，備用。重點(diǎn)研究乙醇濃度和大豆油用量對制丸影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表。
乙醇濃度考察

大豆油用量考察

結(jié)果可見，采用70％乙醇、1.6％大豆油為粘合劑制粒較理想，否則成型困難。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1曲克蘆丁1g赤芍總苷5g取曲克蘆丁、赤芍總苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得含有5份赤芍總苷和1份曲克蘆丁的注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實(shí)施例2曲克蘆丁10g白芍總苷1g取曲克蘆丁、白芍總苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液備用；將上述兩藥液合并，調(diào)節(jié)pH值為5.0～6.5，加入0.5％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得含有0.1份白芍總苷和1份曲克蘆丁小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例3曲克蘆丁5g赤芍總苷50g取曲克蘆丁、赤芍總苷，加入適量注射用水溶解，濾液加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.6％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝，滅菌，即得含有1份曲克蘆丁和10份赤芍總苷的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實(shí)施例4曲克蘆丁2g赤芍總苷100g取曲克蘆丁、赤芍總苷，加適量注射用水，攪拌使溶解，濾液調(diào)pH值至5.0～6.5，加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.6％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，分裝到搪瓷盤中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為1.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為12小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為14～16小時(shí)，保持35℃以上干燥1.5小時(shí)，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得含有曲克蘆丁1份和赤芍總苷50份的凍干注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例5曲克蘆丁100g白芍總苷1g取曲克蘆丁加注射用水和枸櫞酸適量，攪拌使之溶解，藥液備用；取白芍總苷，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，在進(jìn)口溫度為150℃，出口溫度為50℃，氣流速度為17m·s-1的條件下噴霧干燥，分裝，即得含有1份曲克蘆丁和0.01份白芍總苷噴霧干燥無菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例6曲克蘆丁100g赤芍總苷5g將曲克蘆丁與赤芍總苷混合均勻，加入7％的聚乙烯吡咯烷酮、4％交聯(lián)聚維酮、適量檸檬黃，微粉硅膠，壓制成片，即得含有1份曲克蘆丁和0.05份赤芍總苷的口崩片。
本發(fā)明的實(shí)施例7曲克蘆丁2g白芍總苷2g將曲克蘆丁、白芍總苷、按藥料∶基質(zhì)＝1∶2加入PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(2∶1)混合均勻，置不銹鋼容器內(nèi)，混勻，加熱至全部熔融后，保溫30min，機(jī)械高速攪拌15min至均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得含有1份曲克蘆丁和1份白芍總苷的滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8曲克蘆丁4g赤芍總苷16g將曲克蘆丁與赤芍總苷混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶1.3的比例加入磷酸氫鈣，按主藥∶輔料＝2.5∶1的比例加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素(2∶2∶1)復(fù)合輔料混合均勻，制軟材，制粒，干燥，整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得含有1份曲克蘆丁和4份赤芍總苷分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例9曲克蘆丁30g白芍總苷21g將曲克蘆丁與白芍總苷混合均勻，加入適量淀粉、糊精，制粒，干燥，加硬脂酸鎂，包衣，即得含有1份曲克蘆丁和0.7份白芍總苷的片劑。
本發(fā)明的實(shí)施例10曲克蘆丁7g赤芍總苷21g將曲克蘆丁與赤芍總苷混合均勻，加入等量淀粉和等量糊精，混合均勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，即得含有1份曲克蘆丁和3份赤芍總苷的膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例11曲克蘆丁2g白芍總苷10g將曲克蘆丁與白芍總苷混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶40g∶80g∶1g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，保溫在60～70℃，攪拌5小時(shí)并同時(shí)抽真空脫氣，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中，保溫在65℃左右，將上述物料裝入膠囊機(jī)的藥料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥，即得含有1份曲克蘆丁和5份白芍總苷的軟膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例12曲克蘆丁5g赤芍總苷25g將曲克蘆丁、赤芍總苷混勻，加等量淀粉、等量糊精混勻，制粒，包裝，即得含有1份曲克蘆丁和5份赤芍總苷的顆粒劑。
本發(fā)明的實(shí)施例13曲克蘆丁2g赤芍總苷8g將曲克蘆丁、赤芍總苷混勻，干燥，加入適量淀粉，用70％乙醇、1.6％大豆油制軟材，擠壓-滾圓制丸，選丸，干燥，即得含有1份曲克蘆丁和4份赤芍總苷的微丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例14曲克蘆丁10g白芍總苷1g將白芍總苷、曲克蘆丁混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例15曲克蘆丁1g赤芍總苷5g將赤芍總苷、曲克蘆丁混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
以上實(shí)施例中的曲克蘆丁是可直接購買的市售商品，赤芍總苷或白芍總苷可以用市售的或是本發(fā)明提供的赤芍或白芍醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超臨界萃取物等等，但是供口服的赤芍總苷或白芍總苷中苷類成分的含量不低于50％，供注射用的赤芍總苷或白芍總苷中苷類成分的含量不低于70％。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由曲克蘆丁1份和赤芍總苷0.01～50份制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由曲克蘆丁1份和赤芍總苷0.05～10份制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由曲克蘆丁1份和赤芍總苷0.1～5份制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
6.按照權(quán)利要求4～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑可以在將赤芍總苷和曲克蘆丁中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
7.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于赤芍總苷有效部位是市售的或采用如下方法制備的取赤芍藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得赤芍粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得赤芍總苷有效部位。
8.按照權(quán)利要求4～6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以重量百分比計(jì)算，口服制劑中苷類成分的含量不低于制劑中扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中苷類成分的含量不低于扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；曲克蘆丁含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
9.按照權(quán)利要求1～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于注射用無菌塊狀物這樣制備取曲克蘆丁、赤芍總苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.0～6.5，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
10.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物用于制備治療冠心病、心絞痛、腦中風(fēng)、動脈硬化、肺心病、老年癡呆、血管性癡呆、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病藥物。
11.按照權(quán)利要求4～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以赤芍苷類成分特征為主的指紋圖譜；(2)赤芍藥材、芍藥苷、苯甲酸、沒食子酸、曲克蘆丁中全部或部分的鑒別測試方法；(3)赤芍總苷、芍藥苷、苯甲酸、沒食子酸、曲克蘆丁中全部或部分成分的含量測試方法。
12.按照權(quán)利要求1～11中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于赤芍總苷還可以是等量的白芍總苷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。它是主要由曲克蘆丁和赤芍總苷或白芍總苷有效部位組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑劑型；本發(fā)明組合物制劑主要用于治療冠心病、心絞痛、腦中風(fēng)、動脈硬化、肺心病、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病，本發(fā)明制劑純度高，成分明確，質(zhì)量可控，療效明顯提高，同時(shí)安全范圍大，療效波動小。
文檔編號A61K31/352GK1969966SQ20051011501
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所