專利名稱：用于儲(chǔ)存裝有藥物的加壓容器的方法和包裝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于儲(chǔ)存裝有藥物的加壓容器的方法和包裝。
背景技術(shù)：
為了環(huán)境的原因，已經(jīng)出現(xiàn)了一種用氫氟代烷烴推進(jìn)劑(例如HFA-134a和HFA-227)來(lái)取代例如P11，P114，和P12這樣的氯氟烴(CFCs)(也可以簡(jiǎn)稱為“氟烴”)的發(fā)展。但是，當(dāng)這些氫氟代烷烴推進(jìn)劑在一個(gè)加壓的藥物輸送裝置中作為推進(jìn)劑使用時(shí)，可能會(huì)發(fā)生與不同的藥物配方有關(guān)的各種技術(shù)問(wèn)題。此外，還需要改進(jìn)定量藥物吸入器的結(jié)構(gòu)，以便獲得最佳的穩(wěn)定性和氣溶膠配方。
一種用于定量藥物吸入器(MDI)的儲(chǔ)存裝置使用了一個(gè)塑料管，該塑料管具有一個(gè)可重新密封的蓋來(lái)將該管關(guān)閉。用于該管的可重新密封的蓋使用了一種干燥劑，以便吸收在管中的水分。
這類塑料管通常將使制造成本增加，并且需要復(fù)雜和/或昂貴的制造工藝。由于這類管子需要一個(gè)比配置在其中的容器的尺寸更大的儲(chǔ)存空間，因而它通常是笨重的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)需要一種用于儲(chǔ)存一充填有藥物和推進(jìn)劑的加壓容器的方法和包裝，該包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)侵入到其內(nèi)部，同時(shí)允許推進(jìn)劑外出，從而提高了藥物和推進(jìn)劑的使用壽命和性能。此外，在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)需要提供一種用于儲(chǔ)存一充填有藥物和推進(jìn)劑的加壓容器的方法和包裝，該包裝是低成本的并且不需要復(fù)雜的制造工藝，以及它還能夠有效地封裝該容器，使得可用的有效空間增加到最大。
本發(fā)明的主要目的是提供一種用于儲(chǔ)存一充填有藥物和推進(jìn)劑的加壓容器的方法和包裝，該方法和包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)侵入到該包裝的內(nèi)部，同時(shí)允許推進(jìn)劑外出，從而延長(zhǎng)了藥物的使用壽命并且保持或提高了藥物和推進(jìn)劑的性能。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于儲(chǔ)存一充填有藥物和推進(jìn)劑的加壓容器的方法和包裝，該方法和包裝可基本上吸收掉封裝加壓容器的該包裝內(nèi)部的剩余水分，在把加壓容器封在該包裝中以前，這些水分往往已存在于該加壓容器的外表面上。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于儲(chǔ)存一包括有藥物和推進(jìn)劑的加壓容器的方法和包裝，該方法和包裝能夠顯著地減少制造成本，同時(shí)能夠顯著地減少該包裝的制造工藝的復(fù)雜性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于儲(chǔ)存一包括有藥物和推進(jìn)劑的加壓容器的方法和包裝，該包裝容易打開(kāi)并且便于分配。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于儲(chǔ)存一包括有藥物和推進(jìn)劑的加壓容器的方法和包裝，從而使該推進(jìn)劑能最好地滿足禁止使用CFCs的政府指導(dǎo)準(zhǔn)則。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于儲(chǔ)存一包括有藥物和推進(jìn)劑的加壓容器的方法和包裝，該包裝不需要用來(lái)包封或封裝該加壓容器的復(fù)雜的機(jī)械裝置，同時(shí)可以顯著地減少加壓容器所需要的儲(chǔ)存空間，并且該包裝與加壓容器的形狀基本上一致。由于該包裝是由撓性材料所制成的，因而它沒(méi)有一定的形狀。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種方法和包裝，該方法和包裝能形成一個(gè)可把一加壓容器儲(chǔ)存在一個(gè)可控制的環(huán)境內(nèi)的封閉容積，從而使加壓容器與有害的環(huán)境條件(例如濕汽，灰塵，光，水蒸汽以及其他顆粒物質(zhì))相隔離。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括一整體的氣溶膠設(shè)備，一藥物配方和一撓性的包裝。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種具有包裝件的藥物配方和載液，該包裝件將標(biāo)簽和與產(chǎn)品成分有關(guān)的信息裝于其中或印制于其上。此外，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品具有一個(gè)包含有產(chǎn)品信息的小冊(cè)子，報(bào)告書(shū)，單行本，或散頁(yè)說(shuō)明書(shū)。
本發(fā)明的上述和其他的目的可以通過(guò)提供一種容器儲(chǔ)存裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)，該裝置包括一包括藥物和推進(jìn)劑的混合物的藥物配方；一在預(yù)定壓力下充填有所述藥物配方的加壓容器；以及一用于包裝和密封所述加壓容器的撓性包裝，該包裝提供了一可將所述加壓容器置于其中的封閉容積，所述撓性包裝對(duì)水蒸汽是不能透過(guò)的，但對(duì)所述推進(jìn)劑是能透過(guò)的，所述撓性包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)進(jìn)入所述封閉容積內(nèi)，同時(shí)允許所述推進(jìn)劑排出。
此外，本發(fā)明的上述和其他的目的還可以通過(guò)提供一種儲(chǔ)存一容器的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，該方法包括以下步驟提供一撓性的包裝材料，該材料對(duì)水蒸汽是不能透過(guò)的，而對(duì)推進(jìn)劑是能透過(guò)的；在預(yù)定壓力下用包括藥物和所述推進(jìn)劑的藥物配方充填一容器；用所述撓性包裝材料包裝所述容器以形成一所述容器置于其中的封閉容積；以及密封所述撓性包裝，這也就封閉了所述封閉容積，所述撓性包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)侵入所述封閉容積，同時(shí)允許所述推進(jìn)劑從所述封閉容積中外出。
此外，本發(fā)明的上述和其他的目的還可以通過(guò)提供一種封裝的定量藥物吸入器來(lái)實(shí)現(xiàn)，該吸入器包括一包括一容器和一藥物計(jì)量閥的MDI，在所述容器中的加壓的藥物配方包括推進(jìn)劑和分散或溶解于所述推進(jìn)劑中的藥物；以及一封閉所述MDI的撓性材料外包裝，所述外包裝由一種水分不能透過(guò)或基本上不能透過(guò)的材料制成。
此外，本發(fā)明的上述和其他的目的還可以通過(guò)提供一種產(chǎn)品來(lái)實(shí)現(xiàn)，該產(chǎn)品包括一用來(lái)從一儲(chǔ)罐中分配定量的流體材料的氣溶膠分配設(shè)備，該設(shè)備包括一限定了儲(chǔ)罐的容器和一分配閥；一位于所述氣溶膠分配設(shè)備內(nèi)部的藥物配方，該配方包括一種安全而有效的藥劑以及一種藥物學(xué)上合格的推進(jìn)劑；以及一用于包裝和密封所述加壓容器的撓性包裝，該包裝提供了可將所述加壓容器置于其中的封閉容積，所述撓性包裝對(duì)水蒸汽是不能透過(guò)的，但對(duì)所述推進(jìn)劑是能透過(guò)的，所述撓性包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)進(jìn)入所述封閉容積內(nèi)，同時(shí)允許所述推進(jìn)劑外出。
此外，本發(fā)明的上述和其他的目的還可以通過(guò)提供一種改進(jìn)產(chǎn)品性能的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，該方法包括以下步驟提供一由至少一個(gè)可熱封層，至少一個(gè)金屬箔層和一保護(hù)層制成的撓性包裝材料；所述撓性包裝材料對(duì)水蒸汽是不能透過(guò)的，而對(duì)推進(jìn)劑是能透過(guò)的；在預(yù)定壓力下用包括藥物和所述推進(jìn)劑的藥物配方充填一容器；用所述撓性包裝材料包裝所述容器以形成一所述容器置于其中的封閉容積；以及密封所述撓性包裝，這也就封閉了所述封閉容積，所述撓性包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)侵入所述封閉容積，同時(shí)允許所述推進(jìn)劑從所述封閉容積中外出。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例的目的在于提供一種加壓容器的儲(chǔ)存系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括一包括藥物和推進(jìn)劑的混合物的藥物配方；一在預(yù)定壓力下充填有所述藥物配方的加壓容器；一用于包裝并密封所述加壓容器的撓性包裝，該包裝提供了一可將所述加壓容器置于其中的封閉容積；以及一在所述封閉容積內(nèi)的干燥劑。
本發(fā)明的其他的適用范圍通過(guò)下面給出的詳細(xì)說(shuō)明將變得一清二楚。但是，應(yīng)當(dāng)理解，所給出的詳細(xì)說(shuō)明和特定的例子雖然示出了本發(fā)明的最佳實(shí)施例，但它的目的僅僅是為了說(shuō)明，因?yàn)閷?duì)于那些在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，通過(guò)閱讀該詳細(xì)說(shuō)明，對(duì)于在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改將一目了然。


本發(fā)明通過(guò)下面給出的詳細(xì)說(shuō)明和附圖(它們只是作為說(shuō)明用，而不是對(duì)本發(fā)明的限制)將變得更加一清二楚，附圖中圖1是本發(fā)明的用于儲(chǔ)存一個(gè)加壓容器的包裝的一個(gè)頂視立面圖；圖2是本發(fā)明的用于儲(chǔ)存一個(gè)加壓容器的包裝的一個(gè)側(cè)視圖；圖3是本發(fā)明的用于儲(chǔ)存一個(gè)加壓容器的包裝的一個(gè)部分切去的底視圖；圖4是本發(fā)明的用于儲(chǔ)存一個(gè)加壓容器的包裝的一個(gè)剖視圖；圖5是可以用于本發(fā)明的計(jì)量閥的一個(gè)剖視圖；以及圖6是具有一個(gè)產(chǎn)品標(biāo)簽的第二容器的側(cè)視圖，該標(biāo)簽配置在本發(fā)明的包裝裝置上。
具體實(shí)施例方式
加壓容器在本發(fā)明中使用的加壓容器包括可以儲(chǔ)存藥物和推進(jìn)劑的任何容器。推進(jìn)劑的緩慢的泄漏有時(shí)將在定量藥物吸入器(MDIs)中發(fā)生，本發(fā)明在與可能發(fā)生緩慢泄漏的MDIs的接合方面特別有用。
該加壓容器最好是一個(gè)MDI或一個(gè)MDI罐。術(shù)語(yǔ)“定量藥物吸入器”或“MDI”指的是一個(gè)裝置，該裝置包括一個(gè)罐，一個(gè)覆蓋住該罐的入口的卷邊的蓋以及一個(gè)位于該蓋上的藥物計(jì)量閥，而術(shù)語(yǔ)“MDI裝置”則還包括一個(gè)適當(dāng)?shù)耐ǖ姥b置。術(shù)語(yǔ)“MDI罐”指的是沒(méi)有蓋和閥的容器。術(shù)語(yǔ)“藥物計(jì)量閥”或“MDI閥”是指一個(gè)閥及其相關(guān)裝置，該閥每開(kāi)動(dòng)一次從MDI輸出一個(gè)預(yù)定數(shù)量的藥物配方。通道裝置例如可以包括，一個(gè)用于該閥的致動(dòng)裝置和一個(gè)圓柱形或圓錐狀的通道，藥物可以通過(guò)該通道從裝滿的MDI罐通過(guò)MDI閥輸送到病人的鼻或口(例如一個(gè)吸口致動(dòng)器)中。典型的MDI的有關(guān)部件在美國(guó)專利U.S.5,261,538中已經(jīng)作出了說(shuō)明，該專利的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在本文中。一個(gè)典型的MDI在WO 96/26755中公開(kāi)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在本文中。供MDI使用的其他的典型的加壓容器在WO 96/32151，WO 96/32345，WO 96/32150和WO 96/32099中都已公開(kāi)。
加壓容器34最好是一個(gè)由鋁制成的小瓶。但是，其他材料也不超出本發(fā)明的范圍。用于加壓容器34的其他材料包括(但不是限制)，鐵合金，非鐵合金，諸如不銹鋼，陶瓷材料，聚合物，復(fù)合材料及其混合物。在其內(nèi)部涂有聚合物涂層的適當(dāng)?shù)娜萜饕言赪O 96/32151中公開(kāi)。
MDI罐和蓋最常用鋁或鋁合金制成，不過(guò)其他金屬也不受藥物配方的影響，例如不銹鋼，銅合金或鍍錫板也可以使用。MDI罐也可以由玻璃或塑料制成。但是，在本發(fā)明中使用的MDI罐最好由鋁或其合金制成。加強(qiáng)鋁或鋁合金MDI罐也可以有利地使用。這類加強(qiáng)的MDI罐能夠承受特別惡劣的涂鍍和硫化條件，例如對(duì)于某些碳氟聚合物所需要的特別高的溫度。在高溫下能使產(chǎn)生畸形的可能性降低的MDI罐包括帶有幾個(gè)側(cè)壁和一個(gè)增加厚度的底面的MDI罐以及帶有一個(gè)與標(biāo)準(zhǔn)MDI罐的半球形底面不同的大體上橢球形的底面(它增加了在側(cè)壁與罐的底面之間的角度)的MDI罐。帶有一個(gè)橢球形底面的MDI罐還具有使涂層工藝更加方便的優(yōu)點(diǎn)。
MDI罐包括由Presspart of Cary，North Carolina，美國(guó)或英國(guó)，或由Neotechnic of the United Kingdom所提供的MDI罐。通常，該MDI罐具有一個(gè)20毫米的頸部直徑(雖然任何適當(dāng)?shù)念i部直徑都可以使用)，并且該罐的高度可以在30至60毫米的范圍內(nèi)變化。
藥物計(jì)量閥包括多個(gè)零件，這些零件通常由不銹鋼，藥理學(xué)上惰性和耐推進(jìn)劑的聚合物，例如醛縮醇(聚氧化鉀烯)，聚酰胺(例如尼龍)，聚碳酸酯，聚酯，碳氟聚合物(例如特氟隆)或者這些材料的組合制成。此外，密封和各種材料(例如腈橡膠，聚氨脂，乙酰樹(shù)脂，碳氟聚合物)的密封環(huán)或者其他彈性體材料也可以在閥內(nèi)和圍繞在閥的周圍使用。
優(yōu)選的MDI閥具有25至63微升的標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)量腔容積。該閥具有一個(gè)與20毫米頸部直徑的罐相配合的金屬外緣。MDI閥的代表性的供應(yīng)商包括法國(guó)的Valois Pharm公司；歐州或英國(guó)的Bespak公司；英國(guó)的Neotechnic公司。
藥物優(yōu)選的藥物(也叫做“藥劑”)和藥物組合已在WO96/32151，WO96/32345，WO96/32150和WO96/32099中公開(kāi)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在本文中。這些藥物包括，例如，丙酸氟地松或其一種生理學(xué)上合格的溶合物，二丙酸氯地米松或其一種生理學(xué)上合格的溶合物，沙美特羅或其一種生理學(xué)上合格的鹽，以及舒喘寧或其一種生理學(xué)上合格的鹽。藥劑可以選自，例如，鎮(zhèn)痛劑，例如，可待因，二氫嗎啡，麥角胺，芬太尼或嗎啡；番生丁配制劑，例如，硫氮卓酮；抗過(guò)敏藥，例如色甘酸鹽，酮替芬或萘多羅米；抗感染藥，例如，先鋒霉素，青霉素，鏈霉素，黃胺類藥物，四環(huán)素和戊烷脒；抗阻胺劑，例如，麥沙吡立倫；消炎藥物，例如，二丙酸氯地米松(例如必可酮)，9-去氟膚輕松，布地縮松，醋酸去炎松；止咳藥，例如，那可??；支氣管擴(kuò)張藥劑，例如，舒喘靈，沙美特羅，麻黃素，腎上腺素，芬忒醇，福莫特羅，喘息定，異丙喘寧，去氧腎上腺素，苯丙醇胺，吡丁舒喘寧，苯丙特羅，利米特羅，特布他林，乙基喘息定，喘舒，異丙喘寧；利尿劑，例如阿米洛利；抗膽堿功能藥，例如，異丙阿托品，阿托品，或氧托溴胺；激素，例如，可的松，氫化可的松或強(qiáng)的松龍；黃嘌呤，例如，氨茶堿，膽荷堿，賴氨酸茶堿或茶堿；以及治療用蛋白和肽類，例如，胰島素或果開(kāi)康。對(duì)于在本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)十分清楚的是，在適當(dāng)?shù)膱?chǎng)合，這些藥劑可以使用采取鹽(例如，象堿金屬或胺鹽或象加酸鹽)或象醚(例如，低烷基醚)或象溶合物(例如，水溶物)的形式，以便使藥劑的活性和/或穩(wěn)定性最佳，和/或使藥劑在推進(jìn)劑中的溶解度減至最小。
此外，藥物的任何適當(dāng)?shù)慕M合也可以在本發(fā)明中使用。例如，(氟地松和沙美特羅)可以在本發(fā)明中使用。
當(dāng)藥物以顆粒的形式存在時(shí)，通常藥物顆粒具有一個(gè)小于20微米(優(yōu)選為0.5微米，最好為1至5微米)的常用的顆粒尺寸。最好將顆粒尺寸作為一個(gè)質(zhì)量平均氣動(dòng)直徑來(lái)測(cè)量。藥物的重量通常至少為混合劑的重量的0.01％，優(yōu)選為在0.02與0.5％的混合劑重量之間。顆粒的或溶解的藥物-如何測(cè)量其含水量？推進(jìn)劑本文中所使用的“推進(jìn)劑”指的是.其沸點(diǎn)從約室溫(25℃)至約-25℃的藥理學(xué)上的惰性流體(包括CFCs，例如氟利昂和氟碳酸)，它單獨(dú)地或組合地在室溫上作用一個(gè)較高的蒸汽壓力，。在開(kāi)動(dòng)MDI裝置時(shí)，在MDI中的推進(jìn)劑的較高的蒸汽壓力迫使一個(gè)定量的藥物配方通過(guò)計(jì)量閥出來(lái)，然后推進(jìn)劑很快地汽化，使藥物顆粒散開(kāi)。在本發(fā)明中使用的推進(jìn)劑是低沸點(diǎn)的氟烴；具體地說(shuō)，是氫氟烴或氫氫氟代烷烴，例如HFA-134a和HFA-227。本發(fā)明對(duì)推進(jìn)劑(包括推進(jìn)劑混合物)特別有用，這些推進(jìn)劑比P11，P114和/或P12更吸潮，例如HFA-134a和HFA-227。
藥物配方的其他組分本文中講授的MDIs對(duì)于儲(chǔ)存和分配具有氫氫氟代烷烴推進(jìn)劑(例如134a)的吸入藥物配方特別有用，它具有很少的(或基本上沒(méi)有)往往會(huì)沉積或粘附于MDI裝置的內(nèi)壁和部件上上的賦形劑。在某些情況下，例如，在病人對(duì)賦形劑可能發(fā)生過(guò)敏或者藥物與賦形劑會(huì)發(fā)生反應(yīng)的場(chǎng)合，這對(duì)于分配基本上沒(méi)有賦形劑的吸入藥是有利的。
本發(fā)明中使用的藥物配方可以沒(méi)有或基本上沒(méi)有賦形劑，例如，表面活性劑和共溶劑等。這種藥物配方是有利的，因?yàn)樗鼈兓旧蠜](méi)有味道和氣味，并且比含有賦形劑成分的的藥物具有較小的刺激性和毒性。因此，一種優(yōu)選的藥物配方基本上包括一種藥物(或其一種生理學(xué)上合格的鹽或溶合物)，可任選地與一種或幾種另外的藥理學(xué)上的活性劑和一種氟烴推進(jìn)劑的組合。
此外，在本發(fā)明中使用的藥物配方可以沒(méi)有或基本上沒(méi)有表面活性劑。因此，一種優(yōu)選的藥物配方基本上包括一種藥物(或其一種生理學(xué)上合格的鹽或溶合物)，可任選地與一種或幾種另外的藥理學(xué)上的活性劑，一種氟烴推進(jìn)劑以及以一種極性共溶劑的推進(jìn)劑為基本成分的0.01至5％w/w的有效組分的組合，這種配方基本上沒(méi)有表面活性劑。優(yōu)選的推進(jìn)劑是1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1，2，3，3，3-七氟-正-丙烷或其混合物，特別是1，1，1，2-氟丙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟-正-丙烷。但是，該藥物配方可以含有對(duì)制備一種適當(dāng)?shù)乃幬锱浞绞潜仨毜幕蚝虾跣枰娜魏胃郊淤x形劑。
本文中所使用的“賦形劑”指的是具有很小的或沒(méi)有藥理活性(對(duì)于所用的數(shù)量)，但能增強(qiáng)藥物配方或MDI裝置的性能的化學(xué)藥劑。例如，賦形劑包括(但不受限于)表面活性劑，防腐劑，調(diào)味劑，抗凝集劑和共溶劑(例如乙醇和二乙醚)。
適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┰诒炯夹g(shù)領(lǐng)域大體上是眾所周知的，例如那些在歐州專利申請(qǐng)№0327777中所公開(kāi)的表面活性劑。所使用的表面活性劑的數(shù)量相對(duì)于藥物的比例最好在0.0001％至50％w/w的范圍內(nèi)，特別是在0.05至5％w/w的范圍內(nèi)。
一種諸如C2-6脂族醇和多元醇(例如丙二醇，乙醇，異丙醇和12丙二醇，最好是乙醇)的極性共溶劑可以以所需要的數(shù)量包括在藥物配方中，它既可以作為唯一的賦形劑，也可以作為其他賦形劑(例如表面活性劑)之外的賦形劑。適合地，藥物配方可以包含有以一種極性共溶劑(例如乙醇)的推進(jìn)劑為基本成分的0.01至5％w/w，最好是0.1至5％w/w(例如約0.1至1％w/w)的有效組分。
撓性的包裝材料撓性的包裝材料可以是水分不可透過(guò)(或基本上不可透過(guò))的任何材料。該包裝材料最好是推進(jìn)劑(例如HFA-134a和HFA-227)可透過(guò)的，因此，如果推進(jìn)劑從加壓容器緩慢地泄漏，該推進(jìn)劑將以擴(kuò)散或其他方式通過(guò)該包裝材料。
為了便于制造以及為了給包裝材料提供必需的性能，撓性的包裝材料最好包括一個(gè)非熱塑性的基底(例如一個(gè)金屬箔)，一個(gè)配置在其上的可熱封層，以及一個(gè)附加的保護(hù)層(例如一種聚酯的聚合物薄膜)。通常，可熱封層配置在組裝好的包裝的內(nèi)表面。附加的保護(hù)層通常配置在與可熱封層相對(duì)置的表面上。一個(gè)特別有用的金屬箔疊層的實(shí)例是膠粘地層壓在鋁箔上的聚酯薄膜，該聚酯薄膜又膠粘地層壓在離子聚合物(SURLYNTM)薄膜上，例如由Lawson Mardon Singen(LMS)公司供應(yīng)的12微米聚酯/9微米鋁/50微米離子聚合物薄膜。
基底最好由鋁箔制成，但是用于該基底的其他金屬包括(但不是限制)，通過(guò)真空沉積或?yàn)R射形成在一個(gè)薄片上的錫，鐵，鋅，或鎂，以及通過(guò)層壓在該金屬層上形成的含有羧基的聚烯烴層。
可熱封層可以由任何熱塑性的或熱凝固材料制成，例如離子鍵樹(shù)脂，聚烯烴，環(huán)烯烴共聚物。通常離子鍵樹(shù)脂包括離子交聯(lián)的乙烯-甲基丙烯酸和乙烯丙烯酸共聚物。這些離子鍵樹(shù)脂區(qū)別于其他聚烯烴熱封聚合物的性能是其高透明性，高抗沖擊強(qiáng)度，層壓時(shí)的低混濁，抗扯強(qiáng)度，耐磨性，固態(tài)韌性以及不透水性。在該最佳實(shí)施例中，可熱封層由SURLYNTM(一種離子鍵樹(shù)脂)或某種形式的聚乙烯制成，以便提供足夠的熱封性。
外保護(hù)層(如果存在的話)可以由任何材料制成，只要最后的疊層具有所必需的性能。
最好是，保護(hù)層(例如聚酯)膠粘地層壓在基底(例如鋁)上，而基底又膠粘地層壓在可熱封層(例如離子聚合物薄膜或SURLYNTM(一種離子鍵樹(shù)脂))上。
該三層的優(yōu)選的典型的厚度包括，保護(hù)層是1至40微米，較好是4至30微米，更好是10至23微米，最好是12微米；基底層的厚度是1至100微米，優(yōu)選是3至70微米，較好是5至50微米，更好是6至20微米，最好是9微米。對(duì)于可熱封層來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的典型的厚度包括1至100微米，優(yōu)選是5至70微米，較好是10至60微米，更好是20至55微米，最好是50微米。
膠粘劑可以用來(lái)把各層材料連接在一起。膠粘層的厚度通常顯著地小于它們所連接的基底層，可熱封層和/或保護(hù)層的厚度。
這些層的數(shù)量，尺寸和形狀并不受在附圖中所示出的那些層的限制。具有任何尺寸的相對(duì)面積和預(yù)定厚度的任何數(shù)量的層都可以使用，只要撓性包裝能形成這樣一個(gè)封閉的容積，該容積當(dāng)允許留在加壓容器內(nèi)的任何推進(jìn)劑離開(kāi)該封閉容積出去時(shí)，可以基本上防止水蒸汽和顆粒物質(zhì)進(jìn)入該封閉容積中。通常，包裝的尺寸，形狀和層數(shù)是包括有一種藥物和一種推進(jìn)劑的加壓容器的尺寸和內(nèi)含物的函數(shù)。
由于層的組成和由于水蒸汽分子進(jìn)入該封閉容積的傳送速度與從該封閉容積中出去的推進(jìn)劑(例如氫氟代烷烴)的氣體分子的傳送速度相當(dāng)，可以認(rèn)為該包裝能象一個(gè)實(shí)際的單向閥一樣地工作?？赡軓膿闲园b的外部環(huán)境進(jìn)入該封閉容積的少量水蒸汽(如果存在的話)將由吸潮材料所吸收。該包裝允許在加壓容器中的推進(jìn)劑擴(kuò)散到封閉容器的外面，同時(shí)基本上阻止了水蒸汽和其他顆粒物質(zhì)進(jìn)入封閉容積中。推進(jìn)劑的過(guò)剩量或泄漏也可以從包裝中溢出。該包裝的實(shí)際上的單向閥功能阻止了任何突然破裂的機(jī)會(huì)(或使該機(jī)會(huì)減至最小)或者當(dāng)包裝打開(kāi)時(shí)阻止推進(jìn)劑的意外的排出(或使該意外的排出減至最少)。
水分吸收材料水分吸收材料最好是一個(gè)硅凝膠干燥劑袋。但是，其他的蒸汽或水分吸收裝置也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。其他的蒸汽或水分吸收材料包括由無(wú)機(jī)材料(例如沸石和鋁土)制成的干燥劑。這類蒸汽或水分吸收材料的無(wú)機(jī)材料具有較高的吸收能力和良好的水吸收等溫線形狀。這類材料的水吸收能力通常的變化范圍在20至50重量百分比之間。
在該最佳實(shí)施例中，吸收材料是由美國(guó)的MultisorbTechnologies公司和歐州的Si1ge1ac公司供應(yīng)的MINPAX(包裝在TYVEK(它是粘接有一種微孔聚氨酯的尼龍網(wǎng))內(nèi)的硅凝膠)。其他典型的水分吸收材料包括(但不受其限制)鋁土，鋁礬土，無(wú)水的硫酸鈣，吸潮的白土，活性膨潤(rùn)土，分子篩或其他的同類的材料，這些材料可任選地包括一種水敏的彩色顯示劑(例如氧化鈷)，用來(lái)當(dāng)干燥劑不再工作時(shí)進(jìn)行顯示。雖然在本發(fā)明的該最佳實(shí)施例中，包裝已經(jīng)設(shè)計(jì)成能基本上阻止水蒸汽和顆粒物質(zhì)進(jìn)入封閉的容積內(nèi)，但仍將吸潮材料放置在該封閉容積內(nèi)，以便在密封該包裝以前，把存在于大氣中或在加壓容器的外表面上或吸口上或在其組合上的任何剩余的水分吸收掉。
干燥劑應(yīng)當(dāng)具有一個(gè)足以充分吸收在包裝的內(nèi)部或可能從加壓容器內(nèi)部逸出的任何剩余水分的數(shù)量。當(dāng)使用硅凝膠時(shí)，1克至10克硅凝膠對(duì)于一個(gè)常用的MDI就足夠了。此外，干燥劑應(yīng)當(dāng)具有一個(gè)足以充分吸收可能從外部環(huán)境進(jìn)入的任何水分的數(shù)量。
此外，還可以把干燥劑放在容器的內(nèi)部，既可以散開(kāi)在該容器內(nèi)，也可以作為固定在該容器內(nèi)的一個(gè)組件的一部分。
容器儲(chǔ)存系統(tǒng)下面詳細(xì)參看附圖，首先詳細(xì)參看圖1，圖中示出了一個(gè)容器儲(chǔ)存系統(tǒng)(或包裝產(chǎn)品)20。容器儲(chǔ)存系統(tǒng)20包括一個(gè)使用多層材料24，26，28(見(jiàn)圖4)的包裝或封套22。包裝22還包括翅片接縫30，32，該翅片沿著包裝的兩個(gè)互相平行的側(cè)邊以及沿著包裝22的一個(gè)縱向邊配置。
翅片接縫30，32的數(shù)量和形狀不限于附圖中所示的形式。包裝22可以包括附加的接縫或者大大減少的接縫(例如一條連續(xù)的單個(gè)接縫)。接縫30，32的取向也不限于圖中所示的取向。接縫30，32的取向通常是隨著密封裝置而變的，并且這種接縫可以以一種顯著地增加制造效率的方式取向。在制造過(guò)程中，可以通過(guò)熱封首先制出縱向接縫30，然后再通過(guò)熱封制出兩個(gè)端部接縫32，從而將包裝封閉。其他形式的接縫包括(但不受其限制)角片型接縫，這種形式包括提供可擴(kuò)展性的過(guò)剩材料，縫合型接縫或機(jī)械卷邊型接縫，以及其他類似的結(jié)構(gòu)。
容器儲(chǔ)存系統(tǒng)包括一個(gè)加壓容器34，該容器最好是MDI 36(見(jiàn)圖3)的一部分。雖然優(yōu)選的加壓容器34是MDI 36的一部分，但是，包括加壓容器34的其他裝置也不超出本發(fā)明的范圍。
翅片接縫30，32可以通過(guò)常規(guī)的熱封裝置制成，該裝置將包裝22的邊緣一起機(jī)械地卷邊，同時(shí)對(duì)邊緣30，32提供熱量。該熱封裝置通常具有能制出翅片接縫30，32(它包括多條脊38)的形狀的成形的電加熱元件。本發(fā)明的容器儲(chǔ)存系統(tǒng)20的密封裝置不限于熱封裝置。其他的密封裝置包括(但不受其限制)膠粘密封機(jī)，超聲焊接機(jī)，電子束輻射機(jī)，以及其他類似的密封裝置。
如圖1和2中所示，包裝22最好具有一個(gè)大體上矩形形狀，該形狀具有一個(gè)大體上的橢圓的剖面，但是，其他形狀的包裝22也不超出本發(fā)明的范圍。其他的形狀包括(但不受其限制)圓形，方形，三角形，梯形，五角形，六角形，八角形以及其他類似的形狀。由于包裝22是由撓性材料制成的，包裝22的形狀最好隨著被封閉的加壓容器34的形狀以及儲(chǔ)存空間的大小和形狀而變化，這在下面還要進(jìn)一步作詳細(xì)說(shuō)明。
如圖3所示，包裝22提供了一個(gè)封閉容積40，加壓容器34就放置在該容積中。封閉容積40的尺寸可以根據(jù)加壓容器34和與其相關(guān)的零件的尺寸來(lái)調(diào)整。最好是，封閉容積40的尺寸應(yīng)能無(wú)需使包裝22作顯著的擴(kuò)張就可以比較方便的封閉各個(gè)邊緣和層24，26，28。在翅片接縫30，32成形以前，最好把封閉容積40基本上排空，以便大大地減少存在于封閉容積40內(nèi)的任何可能的水蒸汽?？梢詫⒎忾]容積40排空到這樣的程度，即，封閉容積40是圍繞加壓容器34的一個(gè)真空區(qū)。雖然封閉容積40可以保持不變，但其形狀則可以根據(jù)配置在封閉容積40內(nèi)的加壓容器34的變換而改變。
封閉容積40的不定形的形狀是由于制作包裝22的層24，26，28的撓性材料所造成的，這在下面還要作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。封閉容積的尺寸可以這樣地變化，使得它基本上與加壓容器及與其相關(guān)的任何零件的形狀相一致，或者使得封閉容積40大于加壓容器34，如圖3中所示。當(dāng)封閉容積的尺寸基本上與加壓容器34及相關(guān)零件的表面積相等時(shí)，材料層24，26和28就基本上與加壓容器34和相關(guān)零件的形狀相一致。包裝最好放在一個(gè)單獨(dú)的剛性更好的容器中，例如通常在醫(yī)藥工業(yè)中使用的一個(gè)紙板或厚硬紙板盒74(見(jiàn)圖6)。包裝在儲(chǔ)存時(shí)將由于推進(jìn)劑從加壓容器中的緩慢的泄漏面可能擴(kuò)張。在這種情況下，如果剛性容器的容積只是稍大于撓性的包裝的擴(kuò)張的容積，包裝的形狀將與剛性容器的內(nèi)部形狀達(dá)到某種程度上的一致。
在一個(gè)典型的實(shí)施例中，圖3示出了通過(guò)一個(gè)閥桿44連接在一個(gè)噴嘴42上的加壓容器34。加壓容器34最好是一個(gè)具有配置于其中的一個(gè)計(jì)量閥60(見(jiàn)圖5)的鋁金屬小瓶，該閥與閥桿44相連接。加壓容器34不限于圖示的噴嘴42和閥桿44以及計(jì)量閥60。雖然加壓容器34最好包括一個(gè)計(jì)量閥，但是其他的閥裝置也不超出本發(fā)明的范圍。其他的閥裝置包括(但不受其限制)楔形閘閥裝置，雙盤(pán)閘閥裝置，球閥和角閥裝置，回轉(zhuǎn)止回閥裝置，端部旋塞閥裝置，以及其他類似的閥裝置。由于加壓容器34最好是MDI的一部分，通常該閥結(jié)構(gòu)將隨著提供給用戶的裝在加壓容器34內(nèi)的預(yù)定的藥物劑量或數(shù)量而變化。
噴嘴42通常可固定在吸口46上。但是，噴嘴42是單獨(dú)的或者是可從吸口46上卸下的其他實(shí)施例也不超出本發(fā)明的范圍。加壓容器34，噴嘴42，以及吸46一起組成了一個(gè)MDI 36。
如圖3中所示，噴嘴42與吸口46流體地連通，以便當(dāng)加壓容器相對(duì)于吸口46沿著一個(gè)方向移動(dòng)(此處加壓容器34朝著固定在吸口46的一端上的噴嘴42移動(dòng))時(shí)，裝在加壓容器34內(nèi)的藥物和推進(jìn)劑的定量的劑量或預(yù)定的數(shù)量將被釋放。固定的噴嘴42，吸口46，閥桿44和加壓容器34的這樣的組合將形成一個(gè)如上所述的MDI 36。
MDI 36既可以在裝配狀態(tài)(閥桿44固定在噴嘴42上)也可以在卸下?tīng)顟B(tài)(閥桿44從噴嘴42上卸下)用撓性包裝材料進(jìn)行包裝。在一個(gè)最佳實(shí)施例中，吸潮材料50以一種松散或自由流動(dòng)的方式停在吸46的附近?；蛘?，也可以將吸潮材料固定在撓性包裝的內(nèi)部。在另一個(gè)可供選擇的實(shí)施例中，可以將吸潮材料配置在容器34內(nèi)或者固定在與容器34相連接的支架結(jié)構(gòu)(例如一個(gè)環(huán))上。
在一個(gè)可能的實(shí)施例中，吸潮材料可以通過(guò)一個(gè)緊固裝置(例如一個(gè)橡膠帶48)固定在吸口46的外表面上。該緊固裝置最好是一個(gè)可移動(dòng)的彈性裝置，例如一個(gè)橡膠帶。但是，其他的緊固裝置也不超出本發(fā)明的范圍。其他的緊固裝置包括(但不受其限制)粘合劑，膠粘帶，熱縮包裝塑料，緊固件(例如螺釘，釘子或鉚釘)作為吸口殼體46的一部分的隔板，以及其他類似的固定裝置。
吸口46基本上包圍住加壓容器34。吸46最好結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，以便顯著地提高生產(chǎn)效率和經(jīng)濟(jì)性。但是，其他的吸口46也不超出本發(fā)明的范圍。其他的吸口包括(但不受其限制)具有多個(gè)元件的可相對(duì)移動(dòng)的吸口，還包括一個(gè)保護(hù)外殼的吸口，該外殼圍繞在吸口46的周圍，用來(lái)保護(hù)吸口46免受由于沖擊所造成的損壞，以及其他類似的吸口結(jié)構(gòu)。
加壓容器34可以通過(guò)從吸口的壁伸出的肋或凸出部分(未示出)保持在吸口46內(nèi)，使得加壓容器34與吸口46處于壓入配合的嚙合狀態(tài)。閥桿44還與牢固地固定在吸46上的噴嘴42形成了一個(gè)固定的連接。但是，其他類型的把加壓容器34固定在吸口46內(nèi)的支承裝置也不超出本發(fā)明的范圍。其他的支承裝置包括(但不受其限制)緊固件(例如螺釘，釘子或鉚釘)，粘合劑，具有凹形或凸形的鎖緊/楔緊裝置的吸口，該裝置與加壓容器的一個(gè)預(yù)定的形狀相嚙合，或其他類似的支承裝置。
在本發(fā)明的一個(gè)最佳實(shí)施例中，吸口46的支承裝置(例如肋或凸出部分，圖中未示出)是為提高生產(chǎn)效率設(shè)計(jì)的，由此又減少了吸46的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的成本。吸口46最好用塑料制成，但是，其他的材料也不超出本發(fā)明的范圍。其他的材料包括(但不受其限制)鐵合金，非鐵合金，陶瓷材料和合成材料，以及它們的任何混合物。與吸口相類似，閥桿44最好用塑料制成，但是，其他的材料也不超出本發(fā)明的范圍。閥桿44的其他的材料包括(但不受其限制)鐵合金，非鐵合金，陶瓷材料和合成材料，以及它們的任何混合物。
加壓容器34最好包括一種在一個(gè)預(yù)定的壓力下儲(chǔ)存在加壓容器34內(nèi)的流體。該流體最好包括一種分散或溶解于其中的藥物，例如沙美特羅或丙酸氟地松。
在圖4中，示出了包裝22的一個(gè)剖視圖。翅片接縫32包括兩個(gè)撓性包裝材料的周邊邊緣52，54。該撓性包裝材料包括材料的第一層24，第二層26和第三層26(最好是可熱封的)。第一層24和第三層28最好由聚合物制成。第一層24最好由聚酯制成，而第三層28最好由離子鍵樹(shù)脂制成。第二層最好由金屬箔制成。在該最佳實(shí)施例中，可熱封層是一個(gè)聚乙烯薄膜。
如上所述，最好是，保護(hù)層(例如聚酯)被膠粘地層壓在基底(例如鋁)上，然后再將基底層膠粘地層壓在可熱封層(例如，離子鍵薄膜或SURLYNTM(一種離子鍵樹(shù)脂)或聚乙烯薄膜)上。
該三層的優(yōu)選的典型厚度包括，由聚酯薄膜制成的保護(hù)層具有的厚度一般為1至40微米，較好為4至30微米，更好為10至23微米，最好為12微米；由鋁制成的基底層具有的厚度一般為1至100微米，較好為3至70微米，更好為6至20微米，最好為9微米。對(duì)于可熱封層來(lái)說(shuō)，所使用的離子鍵薄膜具有一個(gè)優(yōu)選的典型的厚度為1至100微米，較好為5至70微米，更好為10至60微米，再更好為25至55微米，最好為50微米。在另一個(gè)可供選擇的實(shí)施例中，所用的聚乙烯薄膜的可熱封層具有一個(gè)優(yōu)選的厚度為1至100微米，較好為5至70微米，更好為10至60微米，再更好為20至50微米，最好為12微米。
優(yōu)選的典型實(shí)施例包括一個(gè)用作保護(hù)層的聚酯薄膜，它具有的厚度范圍為從12至23微米。該聚酯薄膜被層壓在作為基底層的鋁箔上，該鋁箔具有的厚度范圍為從6至20微米。鋁箔被層壓在熱封膜上，該熱封膜例如或者是一個(gè)具有厚度范圍為從25至50微米的離子鍵薄膜，或者是一個(gè)具有厚度范圍為從20至50微米的聚乙烯薄膜。
可供選擇的優(yōu)選的實(shí)施例包括層壓在如上所述的可熱封層上的鍍鋁聚酯薄膜。另一個(gè)實(shí)施例包括層壓在如上所述的可熱封層上的鍍氧化硅的聚酯薄膜。然而，在另一個(gè)實(shí)施例中。具有厚度范圍為從12至30微米的聚酯薄膜作為保護(hù)層層壓在具有厚度范圍為從6至20微米的鋁箔基底層上，鋁箔層壓在12至30微米厚的聚酯薄膜上，而該聚酯薄膜又被層壓在如上所述的可熱封層上。在另一個(gè)實(shí)施例中，具有厚度范圍為從15至30微米的聚丙烯薄膜作為保護(hù)層層壓在具有厚度范圍為從6至20微米的鋁箔基底層上，該鋁箔又被層壓在如上所述的可熱封層上。本發(fā)明的層壓件可以用膠粘方法層壓或用擠壓方法層壓。
用于本發(fā)明的最佳實(shí)施例的一般結(jié)構(gòu)如下外部環(huán)境，聚酯薄膜24，鋁箔26，離子鍵薄膜28，封閉的容積40，離子鍵薄膜28，鋁箔26，聚酯薄膜24，外部環(huán)境。(見(jiàn)圖4。)在使用膠粘劑來(lái)結(jié)合各層的情況下，可以將圖中顯示各層24，26，28之間的邊界的線條看作是膠粘層。換句話說(shuō)，例如，在使用膠粘劑來(lái)結(jié)合層24，26的情況下，把保護(hù)層24與金屬箔層26分開(kāi)的線條可以被理解為一種膠粘劑。
圖5示出了一個(gè)典型的裝有一個(gè)氣溶膠計(jì)量分配閥60的流體分配設(shè)備36，該閥從一個(gè)儲(chǔ)罐64中分配定量的流體物質(zhì)76。該流體分配設(shè)備(或定量藥物吸入器)還可以作為一件產(chǎn)品(在圖2，3，或6中示出)進(jìn)行包裝，該產(chǎn)品包括一個(gè)本發(fā)明的氣溶膠分配閥60，一個(gè)整體的或附加的分配裝置，以及在一個(gè)藥理學(xué)上合格的載液(特別是一種推進(jìn)劑)中的安全并且在治療上有效的藥劑數(shù)量。該藥劑和載液還可以裝有其他的藥品和各種賦形劑。
該件產(chǎn)品的包裝材料還可以把標(biāo)簽55和與產(chǎn)品成分有關(guān)的信息裝在其中和/或印在其上，例如把一個(gè)膠粘的標(biāo)簽固定在撓性包裝的外部。另外或換句話說(shuō)，該件產(chǎn)品可以帶有一個(gè)包含產(chǎn)品信息的小冊(cè)子，報(bào)告書(shū)，通告，單行本，或散頁(yè)說(shuō)明書(shū)65。在藥品工業(yè)中，有時(shí)將產(chǎn)品信息的這種形式叫做“包裝插頁(yè)”。包裝插頁(yè)65可以附屬于或包括在該件產(chǎn)品內(nèi)。通常，包裝插頁(yè)將被設(shè)置在盒74的內(nèi)部，但是在撓性包裝的外部。包裝插頁(yè)65和任何產(chǎn)品標(biāo)簽提供與產(chǎn)品的成分和使用有關(guān)的信息。該信息和標(biāo)簽提供了可由健康護(hù)理專業(yè)人員和病人所利用的各種形式的信息，其中說(shuō)明了管理機(jī)構(gòu)(例如美國(guó)食品和藥物管理局)所要求的藥劑的成分，用量，使用方法，以及各種其他參數(shù)。
圖5和6示出了一件產(chǎn)品，它包括包裝材料22，一個(gè)用來(lái)從儲(chǔ)罐64分配定量的流體物質(zhì)76的流體分配設(shè)備或MDI 34。在一個(gè)典型的實(shí)施例中，流體分配設(shè)備34可以包括一個(gè)限定儲(chǔ)罐64的容器34以及一個(gè)分配閥60。分配閥60可以包括一個(gè)限定了定量室66并且具有一個(gè)或多個(gè)定量室孔68的定量室本體62；以及一個(gè)可在定量室本體62內(nèi)滑動(dòng)的桿42。桿42具有一個(gè)分配通道70并且與一個(gè)可在一個(gè)或多個(gè)定量孔68上滑動(dòng)的密封部分72相連接。本發(fā)明不限于在圖5中示出的流體分配設(shè)備，并且可以包括流體分配設(shè)備的其他形式。
桿42和密封部分72可以這樣地移動(dòng)，使得在第一位置上，定量室66與分配通道70流體地相隔離，但定量室66通過(guò)一個(gè)或多個(gè)定量室孔68和分配通道70而與儲(chǔ)罐64流體地相連通。在第二位置上(如圖5中所示)，定量室66與分配通道70流體地相連通；但定量室66通過(guò)封閉一個(gè)或多個(gè)定量室孔68的密封部分72和封閉分配通道70的桿而與儲(chǔ)罐64流體地相隔離。如圖5中所示，流體物質(zhì)76含有一種安全并且有效的藥劑以及一種藥物學(xué)上合格的載液或稀釋劑或推進(jìn)劑。
分配閥60還可以包括上密封套筒78和下密封套筒80和80。桿42被配置用來(lái)穿過(guò)裝有下密封套筒80和80和上密封套筒78的下孔和上孔在定量室66內(nèi)滑動(dòng)。
凸緣82和彈簧84限定了桿42移動(dòng)的范圍。在這些移動(dòng)范圍內(nèi)，桿42占有無(wú)數(shù)個(gè)位置，包括有上述第一和第二位置。在圖5中，桿42在第二位置通過(guò)由用戶施加的體力而偏壓在上密封套筒78上。
在圖6中，盒74將容器儲(chǔ)存系統(tǒng)20封入。在盒74的外面設(shè)置有一個(gè)標(biāo)簽55，該標(biāo)簽提供了與裝在該MDI內(nèi)的產(chǎn)品成分有關(guān)的信息。標(biāo)簽55也可以位于盒74的任何對(duì)用戶最為有利的側(cè)面上。此外，如上所述，一個(gè)包裝插頁(yè)可以設(shè)置在盒74的內(nèi)部和容器儲(chǔ)存系統(tǒng)20的外部。
本發(fā)明還提供了一種儲(chǔ)存一個(gè)容器34的方法，該方法包括提供一個(gè)撓性包裝22的步驟，此處包裝22包括材料層24，26和28，這些材料共同地都是不能透過(guò)水蒸汽，但是能透過(guò)汽化的推進(jìn)劑。
該方法包括把處于預(yù)定壓力下的流體推進(jìn)劑裝滿容器34并且把容器34用撓性包裝22進(jìn)行包裝，以形成一個(gè)其中設(shè)置有該第一容器40的封閉容積40的步驟。
該方法還包括將撓性包裝22進(jìn)行密封(同樣這也封閉了該封閉容積40)，使得撓性包裝22能有效地阻止水蒸汽和顆粒物質(zhì)侵入到所述封閉容積40中，同時(shí)卻允許所述汽化的推進(jìn)劑的外出的步驟，由此提高了藥物和推進(jìn)劑的使用壽命和性能。該包裝產(chǎn)品可以在例如溫度為25，30或40℃和相對(duì)濕度為60至70％的情況下儲(chǔ)存例如1個(gè)月(或以上)，3個(gè)月(或以上)，或者6個(gè)月(或以上)的較長(zhǎng)的時(shí)間周期，同時(shí)保持合格的產(chǎn)品性能。
本發(fā)明還包括用來(lái)提供一種材料50的工藝步驟，該材料用來(lái)吸收在封閉容積40中的水分并且被配置在容器34的附近。
實(shí)例和對(duì)比試驗(yàn)/分析為了評(píng)價(jià)本發(fā)明的用于儲(chǔ)存一個(gè)加壓容器的方法和包裝的有效性，將對(duì)包裝22進(jìn)行使用壽命試驗(yàn)，該包裝裝有諸如沙特美羅/HFA-134a吸入器，舒喘靈/HFA134a和氟地松丙酸酯/HFA-134a吸入器這樣的MDIs。藥物以顆粒的形式存在于配方中。本發(fā)明中不存在附加的賦形劑或添加劑。舒喘靈/HFA134a吸入器的第一次使用壽命試驗(yàn)表明，通過(guò)把一個(gè)MDI放入裝有硅凝膠干燥劑或一種吸收裝置50的包裝22中，在40℃的溫度和85％的相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月以后，就可以顯著地減少水分侵入該吸入器中的數(shù)量(測(cè)量到百萬(wàn)分率或PPM的精度)。見(jiàn)表1。
表1

表1中還包括有儲(chǔ)存在現(xiàn)有技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)管形容器中的MDIs的數(shù)據(jù)。現(xiàn)有技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)管包括一種ZANTACTMEFFERDOSETM管。這種類型的管子是一個(gè)裝有硅凝膠干燥劑的塑料管。該硅凝膠被設(shè)置在一個(gè)用來(lái)關(guān)閉該管的可重新密封的蓋內(nèi)。該管子結(jié)構(gòu)與用于Schering的產(chǎn)品，高強(qiáng)度的VANCERILTM的管子結(jié)構(gòu)相類似。
我們又進(jìn)行了第二次試驗(yàn)，結(jié)果表明，包裝22內(nèi)的含水量的減少能改善裝在加壓容器34內(nèi)的流體的產(chǎn)品綜合性能，此處該流體包括一種氣管炎治療藥和一種推進(jìn)劑。在第二次試驗(yàn)中，試驗(yàn)是通過(guò)老化后的無(wú)外包裝的沙特美羅/HFA-134a吸入器與設(shè)置在包裝22內(nèi)的MDIs相比較進(jìn)行的。這次試驗(yàn)所包括的無(wú)外包裝的吸入器是在30℃/60％相對(duì)濕度或者是在40℃/75％相對(duì)濕度條件下儲(chǔ)存3個(gè)月的吸入器。然后將這些無(wú)包裝的吸入器放入一個(gè)裝有五氧化二磷的干燥器中。然后對(duì)這些無(wú)外包裝的吸入器進(jìn)行含水量試驗(yàn)和微顆粒質(zhì)量試驗(yàn)(FPM-在吸入器的儲(chǔ)存期內(nèi)的產(chǎn)品的濕敏性能試驗(yàn))。這次試驗(yàn)的結(jié)果列于表2中。表中包括對(duì)FMP和水分的測(cè)量。
表2

表2中的數(shù)據(jù)表明，產(chǎn)品性能的降低(沙特美羅的FPM的下降)直接與含水量的變化相關(guān)。試驗(yàn)結(jié)果表明，MDIs的產(chǎn)品性能是可逆的，不過(guò)不是100％的可逆。因此，如果發(fā)生了產(chǎn)品性能的降低，可以通過(guò)儲(chǔ)存期間將水分從MDI中除去而恢復(fù)并且改進(jìn)產(chǎn)品性能。這就是使用本發(fā)明的包裝22可得到的效果。因此，數(shù)據(jù)表明了產(chǎn)品性能是如何通過(guò)使用本發(fā)明來(lái)調(diào)節(jié)MDI內(nèi)的含水量而得到改進(jìn)的。
在各種提高的儲(chǔ)存條件下的第三次穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)對(duì)一批制造后不久即被外包裝的沙特美羅/HFA-134a吸入器進(jìn)行，然后再與從同一批取出的新近外包裝的吸入器對(duì)照組進(jìn)行比較。FPM和濕度測(cè)定結(jié)果總結(jié)在表3和4中。表3示出了無(wú)外包裝的MDIs對(duì)照組與有外包裝的MDIs(裝在本發(fā)明的包裝22內(nèi))在6個(gè)月內(nèi)的FPM值的比較。表4示出了無(wú)外包裝的定量藥劑吸入器對(duì)照組與裝在本發(fā)明的包裝22內(nèi)的MDIs在6個(gè)月內(nèi)的以百萬(wàn)分率(或PPM)計(jì)的吸入器含水量的比較。
表3中數(shù)據(jù)表明，裝在本發(fā)明的包裝22內(nèi)的MDIs的以微克(μg)計(jì)的微顆粒質(zhì)量(FPM)降低的速度要比無(wú)外包裝的定量藥物吸入器的對(duì)照組的微顆粒質(zhì)量降低速度慢得多。圖4中的數(shù)據(jù)表明，裝在本發(fā)明的包裝22內(nèi)的MDIs在6個(gè)月內(nèi)的以百萬(wàn)分率(或PPM)計(jì)的含水量少于在無(wú)任何外包裝的MDIs內(nèi)或在其附近的含水量。
表3-微顆粒質(zhì)量(微克)

表4-含水量(百萬(wàn)分率)

第四次對(duì)比試驗(yàn)是對(duì)一個(gè)裝有氟地松丙酸酯/HFA-134a的無(wú)外包裝的MDIs與設(shè)置在本發(fā)明的包裝22內(nèi)的裝有相同藥物和推進(jìn)劑的MDIs的試驗(yàn)進(jìn)行比較而完成的。先制造出本發(fā)明的MDIs，該MDIs在制造以后不久即被裝入本發(fā)明的包裝22內(nèi)，并且與來(lái)自同一批的無(wú)包裝的吸入器的對(duì)照組一起放置在各種提高的儲(chǔ)存條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。
表5中的第四次試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)了在6個(gè)月的時(shí)間周期內(nèi)，除水分以外，對(duì)照組和裝在本發(fā)明的包裝22內(nèi)的MDIs的含量均勻性的變化。表5中的數(shù)據(jù)表明，在相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)的含量均勻性方面的變化(以百分比計(jì))是以在使用結(jié)束(最后額定使用)時(shí)從致動(dòng)器來(lái)自10罐中取得的劑量值為基礎(chǔ)的。這種變化試驗(yàn)可以在6個(gè)月內(nèi)通過(guò)對(duì)無(wú)外包裝的MDIs的對(duì)照組和裝在本發(fā)明的包裝22內(nèi)的MDIs的試驗(yàn)進(jìn)行比較而的完成的。
表6示出了在6個(gè)月內(nèi)一個(gè)裝有氟地松丙酸酯/HFA-134a型的無(wú)外包裝的MDIs與設(shè)置在本發(fā)明的包裝22內(nèi)的裝有相同藥物和推進(jìn)劑的MDIs的吸入器含水量(以百萬(wàn)分率或PPM計(jì))的比較。表5中的數(shù)據(jù)說(shuō)明，裝在本發(fā)明的包裝22內(nèi)的MDIs在產(chǎn)品性能方面的偏差顯著地小于標(biāo)準(zhǔn)偏差，從而該MDIs相對(duì)于無(wú)外包裝的MDIs通常將具有一個(gè)穩(wěn)定增加的性能。
表6中還示出，裝在本發(fā)明的包裝22內(nèi)的MDIs 36的初始含水量(以百萬(wàn)分率計(jì))大大地和顯著地降低，而無(wú)外包裝的MDIs的對(duì)照組的含水量則從含水量的初始測(cè)量值顯著地增加。
表5

*RSD(％)＝相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(百分比)，它是以在使用結(jié)束(最后額定使用)時(shí)從致動(dòng)器來(lái)自10罐中取得的劑量值為基礎(chǔ)的。
表6

表7示出了用于有包裝的舒喘靈HFA-134a的MDIs中的HFA-134a在30℃/60％相對(duì)濕度和40℃/75％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存14個(gè)月的減少量(以克計(jì))。表7中的數(shù)據(jù)是根據(jù)MDIs的3個(gè)單獨(dú)批經(jīng)過(guò)5次測(cè)量的平均值。
表7

由表1-4所列出的上述試驗(yàn)結(jié)果證明，MDIs的微顆粒質(zhì)量(FPM)的減少直接與在MDI內(nèi)或在其附近的含水量有關(guān)。列入表5-7中的試驗(yàn)結(jié)果證明，本發(fā)明的有包裝的MDIs在其壽命的最后時(shí)的含量均勻性的變化顯著地小于無(wú)包裝的MDIs。因此，利用本發(fā)明的包裝22就可以顯著地增加MDIs 36的產(chǎn)品性能，并且還可以減少或排除水分或水蒸汽侵入封閉容積40中。表7示出了實(shí)際的允許HFA-134a從包裝22外出的單向閥裝置的工作證據(jù)。
顯然，對(duì)所說(shuō)明的本發(fā)明可以用許多方式進(jìn)行改變。這些變化不能認(rèn)為是脫離本發(fā)明的精神和范圍，一切對(duì)于在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是十分顯然的這類變更方案，都被規(guī)定為包括在以下的權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，包括一包括藥物和推進(jìn)劑的混合物的藥物配方；一在預(yù)定壓力下充填有所述藥物配方的加壓容器；以及一用于包裝和密封所述加壓容器的撓性包裝，該包裝提供了一可將所述加壓容器置于其中的封閉容積，所述撓性包裝對(duì)水蒸汽是不能透過(guò)的，所述撓性包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)進(jìn)入所述封閉容積內(nèi)。
2.權(quán)利要求1所述的加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，還包括用來(lái)吸收所述封閉容積中水分的裝置。
3.權(quán)利要求2所述的加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，其中，所述用來(lái)吸收所述封閉容積中水分的裝置包括一干燥劑。
4.權(quán)利要求3所述的加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，其中，所述干燥劑包括沸石，鋁土和硅凝膠中的至少一種。
5.權(quán)利要求1所述的加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，其中，所述撓性包裝包括至少一個(gè)可可熱封層和至少一個(gè)金屬箔層。
6.權(quán)利要求5所述的加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，其中，所述金屬箔包括鋁，錫，鐵，鋅和鎂中的至少一種。
7.權(quán)利要求5所述的加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，其中，所述撓性包裝還包括一位于所述包裝外部的保護(hù)層。
8.權(quán)利要求7所述的加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，其中，所述保護(hù)層包括一聚脂薄膜，以及所述可熱封層包括一離子聚合物薄膜。
9.權(quán)利要求1所述的加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，其中，所述推進(jìn)劑包括氫氟代烷烴。
10.權(quán)利要求9所述的加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，其中，所述氫氟代烷烴是1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷中的至少一種。
11.權(quán)利要求1所述的加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，還包括一連接在所述容器上的噴嘴，其中，所述容器和所述噴嘴形成一MDI。
12.一種儲(chǔ)存一容器的方法，包括下列步驟；提供一撓性的包裝材料，該材料對(duì)水蒸汽是不能透過(guò)的，而對(duì)推進(jìn)劑是能透過(guò)的；在預(yù)定壓力下用包括藥物和所述推進(jìn)劑的藥物配方充填一容器；用所述撓性包裝材料包裝所述容器以形成一所述容器置于其中的封閉容積；以及密封所述撓性包裝，這也就封閉了所述封閉容積，所述撓性包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)侵入所述封閉容積。
13.權(quán)利要求12所述儲(chǔ)存一加壓容器的方法，還包括在所述封閉容積內(nèi)提供一吸潮材料的步驟。
14.權(quán)利要求12所述儲(chǔ)存一加壓容器的方法，其中，所述密封步驟包括熱封所述撓性包裝材料。
15.權(quán)利要求12所述儲(chǔ)存一加壓容器的方法，還包括以下步驟提供一噴嘴；提供一閥；把所述閥連接在所述容器上，把所述噴嘴連接在所述閥上；以及所述容器，噴嘴和閥形成一MDI。
16.一種封裝的容器，包括一容器，在所述容器中包含加壓的藥物配方，包括推進(jìn)劑以及分散或溶解于所述推進(jìn)劑中的藥物；以及一封閉所述容器的撓性材料外包裝，所述外包裝由一種水分不能透過(guò)的或基本上水分不能透過(guò)的材料制成。
17.一種封裝的MDI，包括一包括一容器和一藥物計(jì)量閥的MDI，在所述容器中的加壓的藥物配方包括推進(jìn)劑和分散或溶解于所述推進(jìn)劑中的藥物；以及一封閉所述MDI的撓性材料外包裝，所述外包裝由一種水分不能透過(guò)或基本上不能透過(guò)的材料制成。
18.權(quán)利要求17所述的MDI，還包括位于所述外包裝內(nèi)部的干燥劑。
19.權(quán)利要求18所述的MDI，其中，所述干燥劑是硅凝膠。
20.權(quán)利要求17所述的MDI，其中，所述外包裝包括一金屬箔。
21.權(quán)利要求17所述的MDI，其中，所述推進(jìn)劑是HFA-134a，HFA-227或其混合物。
22.一種產(chǎn)品，包括一用來(lái)從一儲(chǔ)罐中分配定量的流體材料的氣溶膠分配設(shè)備，該設(shè)備包括一限定了儲(chǔ)罐的容器和一分配閥；一位于所述氣溶膠分配設(shè)備內(nèi)部的藥物配方，該配方包括一種安全而有效的藥劑以及一種藥物學(xué)上合格的推進(jìn)劑；以及一用于包裝和密封所述加壓容器的撓性包裝，該包裝提供了可將所述加壓容器置于其中的封閉容積，所述撓性包裝對(duì)水蒸汽是不能透過(guò)的，所述撓性包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)進(jìn)入所述封閉容積內(nèi)。
23.權(quán)利要求22所述的產(chǎn)品，還包括一公開(kāi)產(chǎn)品信息的小冊(cè)子。
24.權(quán)利要求22所述的產(chǎn)品，還包括一用于封閉所述撓性包裝的容器。
25.一種改進(jìn)產(chǎn)品性能的方法，包括下列步驟提供一由至少一個(gè)可熱封層，至少一個(gè)金屬箔層和一保護(hù)層制成的撓性包裝材料；所述撓性包裝材料對(duì)水蒸汽是不能透過(guò)的；在預(yù)定壓力下用包括藥物和所述推進(jìn)劑的藥物配方充填一容器；用所述撓性包裝材料包裝所述容器以形成一所述容器置于其中的封閉容積；以及密封所述撓性包裝，這也就封閉了所述封閉容積，所述撓性包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)侵入所述封閉容積。
26.權(quán)利要求25所述改進(jìn)產(chǎn)品性能的方法，還包括在所述封閉容積內(nèi)提供一吸潮材料的步驟。
27.權(quán)利要求25所述改進(jìn)產(chǎn)品性能的方法，其中，所述密封步驟包括熱封所述撓性包裝材料。
28.權(quán)利要求25所述改進(jìn)產(chǎn)品性能的方法，還包括以下步驟提供一噴嘴；提供一閥；把所述噴嘴和所述閥連接在所述容器上；所述容器，噴嘴和閥形成一MDI。
29.權(quán)利要求25所述改進(jìn)產(chǎn)品性能的方法，其中，該提供一保護(hù)層和一可熱封層的步驟包括提供一聚酯薄膜和一離子聚合物薄膜的步驟。
30.權(quán)利要求25所述改進(jìn)產(chǎn)品性能的方法，其中，該充填所述容器的步驟包括用氫氟代烷烴充填該容器。
31.權(quán)利要求30所述改進(jìn)產(chǎn)品性能的方法，其中，該充填所述容器的步驟包括用1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷中的至少一種來(lái)充填所述容器。
32.一種加壓容器儲(chǔ)存系統(tǒng)，包括一包括藥物和推進(jìn)劑的混合物的藥物配方；一在預(yù)定壓力下充填有所述藥物配方的加壓容器；一用于包裝并密封所述加壓容器的撓性包裝，該包裝提供了一可將所述加壓容器置于其中的封閉容積；以及一在所述封閉容積內(nèi)的干燥劑。
全文摘要
一種用于儲(chǔ)存一個(gè)加壓容器(34)的方法和包裝(22)，該容器在一個(gè)預(yù)定壓力下充填了一種藥物配方。該藥物配方包括一種藥物和推進(jìn)劑的混合物。封裝有加壓容器的該包裝基本上阻止了水蒸汽和顆粒物質(zhì)侵入到其內(nèi)部，同時(shí)允許可能從加壓容器泄漏的推進(jìn)劑從其中溢出。
文檔編號(hào)A61J3/00GK1736818SQ20051009244
公開(kāi)日2006年2月22日 申請(qǐng)日期1999年11月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日
發(fā)明者K·A·加里爾, R·J·哈安, C·S·赫爾曼, R·I·瓦爾克 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司