專利名稱：一種補鐵制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種營養(yǎng)補充制劑，特別涉及一種補鐵，或兼以補充維生素的制劑。
背景技術：
據中國疾病預防控制中心營養(yǎng)與食品安全所的研究報告，缺鐵性貧血是當今世界上最常見的營養(yǎng)不良，在中國也很嚴重。2000年全國營養(yǎng)監(jiān)測結果顯示，城市和農村兒童的貧血率分別為12.3％和26.7％，孕婦的貧血率則高達35％。而WHO也調查報告，全世界約有10％～30％的人群有不同程度的缺鐵，男性發(fā)病率約為10％，女性大于20％，亞洲發(fā)病率高于歐洲。缺鐵性貧血對人的身體健康危害很大，鐵是人體合成血紅蛋白的必需元素，缺鐵時，人體便無法充分將氧氣輸送到大腦或全身，影響了人體健康或兒童生長發(fā)育及智力開發(fā)，導致人的記憶能力、免疫能力下降和食欲減退、疲乏無力等現象發(fā)生，還會導致各種疾病滋生。
近年來補鐵制劑的研究倍受關注，如CN 03142144.X專利申請報道了以氯化血紅素為主要成分的補鐵制劑。氯化血紅素是吸收率較高的一種生物鐵源，無鐵腥味，不刺激胃腸。但對其制備工藝要求很高，且價格不菲。
所以，仍需要研發(fā)配方更加合理、更易于工藝生產的補鐵制劑，以適應不同人群補鐵的需求。

發(fā)明內容
(一)要解決的技術問題本發(fā)明的目的旨在提供一種復配的補鐵制劑，預防和治療鐵缺乏的問題，促進血紅蛋白合成，加速紅細胞生長，提高血色素水平，改善乏力倦怠嗜睡、惡心納差食欲不振、失眠多夢等癥狀。
(二)技術方案為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種補鐵制劑，其主要成分及其按重量配比為鐵 1000～450000乳鐵蛋白 1050～430000田七提取物 16000～6500000維生素 22～820000輔料 12000～4900000其中所述的鐵選自甘氨酸鐵、EDTA鐵和豬肝粉中的一種或幾種。優(yōu)選的成分及配比為甘氨酸鐵203～93850，EDTA鐵790～353000，鐵含量為0.07％的豬肝粉10500～4500000。
本發(fā)明中采用甘氨酸鐵是利用氯化亞鐵或硫酸亞鐵和甘氨酸合成甘氨酸螯合鐵，采用有機溶劑沉淀的方法，使甘氨酸螯合鐵在有機溶劑中以沉淀的方式析出，實現了螯合鐵與無機鐵的分離。甘氨酸螯合鐵作為補鐵的一種形式，由于甘氨酸在血紅素合成過程中具有重要作用，甘氨酸鐵與血紅素有著相似的結構，所以，甘氨酸螯合鐵無論在吸收還是缺鐵性貧血的治療效果方面較其他類型的鐵劑都具有明顯的優(yōu)勢。文獻中發(fā)現甘氨酸螯合鐵對血紅素合成酶體系中的6-氨基γ-酮戊酸合成酶的鐵反饋抑制作用影響明顯，有利于血紅素的大量合成。
本發(fā)明中的鐵乙二胺四乙酸鐵鈉(FeNaEDTA)為淡土黃色結晶粉末，性質穩(wěn)定，可耐高溫，不易被氧化，貯藏不變，無金屬鐵腥味，口感好，易溶于水，在食品中應用引起的感官改變較小。其穩(wěn)定的螯合物結構，無腸胃刺激，其在胃中結合緊密，進入十二指腸后，鐵才被釋放和吸引，在吸收過程中EDTA還可與有害元素結合迅速排泄而起到解毒劑的作用，還能避免植酸等對體積吸收的阻礙，研究表明其鐵的吸收率為硫酸亞鐵的2～3倍，乙二胺四乙酸鐵鈉還具有促進膳食中其他鐵源或內源性鐵源吸收的作用，同時還可促進鋅的吸，而對鈣的吸收無影響。
本發(fā)明中的豬肝粉由新鮮豬肝經過一系列合理工藝加工而成，豬肝粉中所含的鐵為血紅素鐵，血紅素鐵是與血紅蛋白和肌紅蛋白中的卟啉結合的鐵，雖然豬肝粉中鐵含量極低，但該鐵同樣不受植酸、磷酸等的影響，不與鋅產生拮抗，將以卟啉鐵形式直接被腸黏膜細胞吸收，其吸收率高達25％以上，是當今理想口服補鐵劑。
本發(fā)明綜合補充了三種吸收率高且作用原理不同的鐵，提高了鐵的生物利用度。
乳鐵蛋白是一種生物分子量為70～80kD的糖蛋白，是鐵在人體內的載體。乳鐵蛋白的四種特性可以解決在鐵質攝取上的不滿1，在各種鐵素材當中，乳鐵蛋白最容易被人體吸收。乳鐵蛋白即使在中性的腸道環(huán)境下仍有容易吸收的特異性，沒有乳鐵蛋白就容易沉淀凝結；2，在高溫狀態(tài)下乳鐵蛋白的高安定性能將活性減低的情況抑制到最??；3，鐵會直接刺激胃壁產生傷害，但是乳鐵蛋白可以保護鐵質不會對胃壁造成傷害；4，乳鐵蛋白沒有另人厭惡的鐵味。
田七提取物是指五加科植物田七的干燥根和根莖經過水或者乙醇或者水與乙醇任意比例混合的溶劑提取干燥而得的固體。具體操作是取田七干燥根和根莖，粉碎，倒入容器中，加入水或者乙醇或者水與乙醇任意比例混合的溶劑，加熱或滲漉所得液體濃縮、干燥即得。傳統(tǒng)中藥田七具有補七、活血、補血、去淤、生新的作用，很早就被用于失血和貧血的治療，并有滋補強壯的功效。田七所含的總皂甙元為人參二醇和人參三醇，其動物實驗表明，給熟田七末的第十五天，實驗動物的紅細胞和血紅蛋白開始上升，到了20天已接近正常，而對照組則未見恢復，由此可見其對營養(yǎng)不良性貧血有良好的補血效果。
在本發(fā)明的補鐵制劑中的維生素選自成分中的一種或幾種按重量份數配比的維生素B1226～10200、維生素B6250～100000、維生素C 1700～700000、葉酸22～9000。其中維生素C具有抗氧化作用，可以起到保護紅細胞膜，防止紅細胞損傷的作用。維生素B6可以促進蛋白質代謝，有利于血紅蛋白合成。維生素B12和葉酸在紅細胞發(fā)育過程中具有重要作用，二者缺乏是巨幼細胞性貧血的重要原因，因此補充維生素B12和葉酸可以從另一角度改善貧血癥狀。
在本發(fā)明的補鐵制劑中，還可以加入適量微量元素銅，其重量份數為銅3200～640000。銅離子可以從硫酸鹽、氯酸鹽、碳酸鹽以或葡萄糖醛酸螯合物中選擇。銅可以促進鐵的吸收。
本發(fā)明的補鐵制劑可以和醫(yī)藥上可接受的輔料配制成片劑、膠囊劑、丸劑、口服劑或其他醫(yī)藥上可接受的劑型，所述輔料選自淀粉、糊精、滑石粉中、蔗糖粉、乙醇、蜂蜜、苯甲酸鈉、L-HPC、HPMC、CMS-Na、硬脂酸鎂、吐溫80、殼聚糖、海藻酸鈉中的一種或幾種。各種劑型的本發(fā)明補鐵制劑是通過本領域常規(guī)方法制備得到的。
本發(fā)明的補鐵制劑通過改變各成分的配比，以適用不同類型補鐵者的需求。
(三)有益效果通過人體實驗我們發(fā)現本發(fā)明的補鐵制劑促進血紅蛋白合成，加速紅細胞生長，提高血色素水平，改善乏力倦怠嗜睡、惡心納差食欲不振、失眠多夢等癥狀。
具體實施例方式
通過下面給出的本發(fā)明的具體實施例可以進一步清楚地理解本發(fā)明，但下述實施例不是對本發(fā)明的限定。
實施例1取各成分如下(重量以mg計)甘氨酸(鐵)450、EDTA(鐵)1750、豬肝粉21739、乳鐵蛋白2170、田七提取物32600、維生素B1250、維生素B6500、維生素C 3500、葉酸44、銅11、淀粉25000，其中銅選自其硫酸鹽。將以上各配料依次由小到大過篩(40目)，篩上存留物中雜質去除，大顆粒用粉碎機粉碎后再過篩。接著把物料經按照重量比接近的組分由小到大等體積混合，充分攪拌，倒入膠囊填充模具中，刨光膠囊表面的粉末，進行分裝，加入干燥劑，棉花，之后封電磁感應膜，旋蓋，滅菌，得本發(fā)明的補鐵膠囊劑。
實施例2取各成分如下(重量以mg計)甘氨酸(鐵)80000、EDTA(鐵)350000、豬肝粉4000000、乳鐵蛋白1100、田七提取物20000、維生素C 10000、葉酸100、淀粉1400000、糊精200000、蔗糖粉200000。將以上各配料依次由小到大過篩(40目)，篩上存留物中雜質去除，大顆粒用粉碎機粉碎后再過篩。接著把物料經按照重量比接近的組分由小到大等體積混合，充分攪拌，使用80％的乙醇液作為黏合劑，制得合適軟才，將以上軟才經12目篩眼的YK-160型搖擺制粒機制粒，制成濕顆粒。將濕顆粒分量平攤，待酒精揮發(fā)完全后，將批量物料置入DPL-30型多功能制粒機中，在50℃沸騰干燥大約一個小時，使最終產品水分控制在5％以內。之后進行整粒，進行分裝，得本發(fā)明的補鐵顆粒劑。
實施例3取各成分如下(重量以mg計)甘氨酸(鐵)250、EDTA(鐵)880、豬肝粉1300000、乳鐵蛋白105000、田七提取物160000、維生素B12260、維生素C2000、葉酸90、銅5.5、淀粉240000、糊精3500、蔗糖粉3500。將以上各配料依次由小到大過篩(40目)，篩上存留物中雜質去除，大顆粒用粉碎機粉碎后再過篩。加入2～5％的HPMC及CMS-Na，將上述物料混合，加入60％的乙醇水溶液充分攪拌，制成軟材。將以上軟才經12目篩眼的YK-160型搖擺制粒機制粒，制成濕顆粒。待酒精揮發(fā)完全后，將批量物料置入DPL-30型多功能制粒機中，在60℃沸騰干燥，制成干顆粒。將顆粒中加入少量硬脂酸鎂，用壓片機壓制成片劑。片劑進行分裝，加入干燥劑，棉花，之后封電磁感應膜，旋蓋，滅菌，得本發(fā)明的補鐵片劑。
實施例4取各成分如下(重量以mg計)甘氨酸(鐵)71000、EDTA(鐵)100000、豬肝粉134780、乳鐵蛋白23600、田七提取物2316000、維生素B61000、維生素C 48000、葉酸500、淀粉3900000。將以上各配料依次由小到大過篩(40目)，篩上存留物中雜質去除，大顆粒用粉碎機粉碎后再過篩。接著把物料經按照重量比接近的組分由小到大等體積混合，充分攪拌，倒入膠囊填充模具中，刨光膠囊表面的粉末，進行分裝，加入干燥劑，棉花，之后封電磁感應膜，旋蓋，滅菌，得本發(fā)明的補鐵膠囊劑。
實施例5
取各成分如下(重量以mg計)甘氨酸(鐵)60000、EDTA(鐵)200000、豬肝粉334780、乳鐵蛋白23600、田七提取物316000、維生素B61000、維生素C 48000、葉酸500、淀粉3900000。將以上各配料依次由小到大過篩(40目)，篩上存留物中雜質去除，大顆粒用粉碎機粉碎后再過篩，加入接著把物料經按照重量比接近的組分由小到大等體積混合，充分攪拌。再加入2～5％的HPMC，將物料加入槽混機內加入純凈水合坨制成軟材，將軟材放入制丸機后制丸，烘干，打光，整丸后進行分裝，得本發(fā)明的補鐵丸劑。
實施例6取各成分如下(重量以mg計)甘氨酸(鐵)53000、EDTA(鐵)6820、豬肝粉10500、乳鐵蛋白72000、田七提取物53000、維生素B12102、維生素B61000、維生素C6000、葉酸800、銅67，其中銅選自其葡萄糖醛酸螯合鹽。將以上各配料依次由小到大過篩(40目)，篩上存留物中雜質去除，大顆粒用粉碎機粉碎后再過篩。接著把物料經按照重量比接近的組分由小到大等體積混合，充分攪拌。按照“物料∶滅菌注射用水＝1∶20的比例加入滅菌注射用水，在混合罐中充分溶解。加入海藻酸鈉、殼聚糖、HPMC、苯甲酸鈉、檸檬酸、安賽蜜、莧菜紅、吐溫80，加入總量比例占溶液量的0.01～1％?；旌虾筮M入灌封機灌封入口服液瓶中。微波滅菌、檢漏后進行外包裝，得本發(fā)明的補鐵口服液。
實施例7本發(fā)明的補鐵制劑對營養(yǎng)性貧血人體的應用效果觀察評價1.材料與方法1.1樣品取實施例1所得的補鐵制劑為供試品，對照品為甘氨酸鐵膠囊(鐵含量與實施例1所得的補鐵制劑相同，但鐵全部來源于甘氨酸鐵)各100?！?0瓶，均為紅色膠囊，兩者外觀品味基本相同，全部由北京康比特威創(chuàng)體育新技術發(fā)展有限公司提供，在雙盲的條件下分別編為I號膠囊和II號膠囊。
1.2受試對象缺鐵或營養(yǎng)不良性貧血成人60例，年齡18～66歲，年齡中位數為32歲，隨機分為實驗組30例和對照組30例。貧血診斷標準男性血紅蛋白小于120g/L；女性血紅蛋白小于110g/L。
1.3納入受試者標準符合缺鐵性和營養(yǎng)不良性貧血診斷標準，年齡18歲以上。
1.4排除受試者標準(1)有心、肝、腎等重要臟器并發(fā)癥；(2)合并其它嚴重的原發(fā)性疾病者；(3)資料不全無法準確判定療效者；(4)不合作者。
1.5試食方法60例貧血患者隨機分為實驗組和對照組共2組，每組各30例，按照雙盲的原則，分別食用I號膠囊和II號膠囊，每次1粒，每日3次.停用其它補血劑，但不改變原來的飲食生活習慣。
1.6主要儀器和試劑CELL-DYN3000五分類血球計數儀(美國)，尿十項分析儀(日本)，F-4010型熒光分光光度計(日本)，XH-6020γ-計數儀(國產)，721型-分光光度計(國產)，主要試劑購于華美生物工程公司。
2.觀察指標各項觀察指標于試食實驗開始和結束時測1次，每周隨訪詢問癥狀和毒副作用1次。
2.1功效性觀察2.1.1臨床癥狀觀察詳細詢問病史，觀察主要臨床癥狀群乏力倦怠嗜睡，惡心納差食欲不振，失眠多夢易醒，煩躁記憶力下降和精神不集中等。按癥狀輕重來試食前后統(tǒng)計積分值(重度3分、中度2分、輕度1分)，并就其主要癥狀改善(每一癥狀改善2分為顯效，改善1分為有效)，觀察癥狀改善率。
2.1.2血液檢測指標紅細胞計數；血紅蛋白；紅細胞壓積；紅細胞內游離原卟啉。
2.2安全性觀察
2.2.1毒副作用觀察有無過敏，中毒，試食后出現惡心嘔吐，胃腸道反應等表現。
2.2.2.血尿常規(guī)檢查紅細胞、白細胞、血小板計數、尿液分析。
2.2.3.器官功能檢查心電圖、肝功能、腎功能、胸透、腹部B超。
3.功效判定標準同時符合下列條件判定為該受試物具有改善人體缺鐵性和營養(yǎng)不良性貧血的作用。
(1)實驗組血紅蛋白指標試驗前后自身比較平均升高幅度大于或等于10g/L且差異有顯著性。
(2)實驗組試驗前后自身比較，紅細胞壓積、紅細胞內游離原卟啉兩項中任何一項指標差異有顯著性。
(3)以試驗后血紅蛋白升高幅度大于或等于10g/L為有效，統(tǒng)計兩組的有效率并進行組間比較，差異有顯著性。
4.結果4.1.1.觀察結束雙盲揭曉服用I號膠囊者為本發(fā)明補鐵制劑實驗組，服用II號膠囊者為甘氨酸鐵膠囊對照組.
4.1.2受試者一般資料共完成觀察60例，實驗組男性12例，女性18例，年齡18～61歲，中位年齡32歲；對照組男性11例，女性19例，年齡18-66歲，中位年齡31歲。
4.1.3兩組受試者試驗前基本情況比較兩組間對象的年齡，性別以及血紅蛋白，血清鐵蛋白，紅細胞游離原卟啉水平差異無顯著性(P＞0.05)，見表1。
表1 兩組受試者試驗前基本情況比較

4.2改善貧血功效4.2.1.試驗前后血紅蛋白的變化實驗組平均血紅蛋白上升11.6±5.7g/L，對照組平均血紅蛋白上升5.8±5.2g/L，兩組間差異有極顯著性(P＞0.01)，見表2。
表2 兩組試驗前后血紅蛋白的變化

△為自身比較；#為組別間比較4.2.2.試驗前后紅細胞內游離原卟啉的變化實驗組平均紅細胞內游離原卟啉下降0.46±0.29μmol/L，對照組平均紅細胞內游離原卟啉下降0.21±0.27μmol/L，兩組間差異有極顯著性(P＜0.01)，見表3。
表3 兩組試驗前后紅細胞內游離原卟啉的變化

△為自身比較；#為組別間比較4.2.3.試驗前后血紅細胞壓積的變化實驗組平均血紅細胞壓積上升4.7±2.7％，對照組平均紅細胞壓積上升2.6±3.2％，兩組間差異有極顯著性(P＜0.01)，見表4。
表4 兩組試驗前后血紅細胞壓積的變化

△為自身比較；#為組別間比較4.4.4.試驗前后紅細胞計數的變化實驗組平均紅細胞計數上升0.8±0.4×1012/L，對照組平均紅細胞計數平均上升0.5±0.5×1012/L，兩組間差異有極顯著性(P＜0.01)，見表5。
表5 兩組試驗前后紅細胞計數的變化

△為自身比較；#為組別間比較4.4.5.改善貧血有效率比較兩組間比較，實驗組改善貧血有效率高于對照組，差異有極顯著性(P＜0.01)，見表6。
表6 兩組間改善貧血有效率比較

4.4.6.癥狀改善情況在乏力倦怠嗜睡、惡心納差食欲不振、失眠多夢等幾個主要癥狀的改善方面，實驗組改善有效率高于對照組，差異有顯著性(P＜0.05)，見表7。
表7 兩組間癥狀改善的效率比較

*輕度記1分 中度記2分 重試記3分#兩組之間比較P值△兩組之間有效率差異均有顯著性4.4.7.不良反應試食試驗過程中兩組均未發(fā)現明顯不良反應，其它臟器功能檢查無1例發(fā)現異常。
5.結論5.1①實驗組平均血紅蛋白升高11.6±5.7g/L，試驗前后差異有非常顯著性(P＜0.01)；對照組平均血紅蛋白升高5.8±5.2g/L，實驗組平均血紅蛋白升高顯著高于對照組，組間差異有非常顯著性(P＜0.01)。
②實驗組紅細胞壓積升高4.7±2.7％，紅細胞內游離原卟啉降低0.46±0.29μmol/L，試驗前后差異有非常顯著性(P＜0.01)；對照組紅細胞壓積升高0.1±2.1％，FEP降低0.21±0.27μmol/L，兩組間差異有非常顯著性(P＜0.01)。
③實驗組有效24例，無效6例，總有效率80％，對照組有效13例，無效17例，總有效率43％，兩組之間有非常顯著性差異(P＜0.01)。
根據以上結果，說明本發(fā)明的補鐵制劑有改善缺鐵性營養(yǎng)性貧血的功效。
5.2實驗組在乏力倦怠、嗜睡、惡心納差食欲不振、失眠多夢等主要癥狀的改善上較對照組明顯提高，差異有顯著性(P＜0.05)，說明本發(fā)明的補鐵制劑對缺鐵性營養(yǎng)性貧血的主要癥狀有明顯的改善作用。
5.3本發(fā)明的補鐵制劑試食試驗中未觀察到過敏，中毒及其它不良反應。
權利要求
1.一種補鐵制劑，其主要成分及其按重量份數配比為鐵 1000～450000乳鐵蛋白1050～430000田七提取物 16000～6500000維生素 22～820000輔料12000～4900000。
2.根據權利要求1所述的補鐵制劑，其特征在于，其中的鐵選自甘氨酸鐵、EDTA鐵或豬肝粉中一種或幾種。
3.根據權利要求2所述的補鐵制劑，其特征在于，其中的鐵為按重量份數配比的甘氨酸鐵203～93850，EDTA鐵790～353000和鐵含量為0.07％的豬肝粉10500～4500000。
4.根據權利要求1所述的補鐵制劑，其特征在于，其中的田七提取物是指五加科植物田七的干燥根和根莖經過水或者乙醇或者水與乙醇任意比例混合的溶劑提取干燥而得的固體。
5.根據權利要求1所述的補鐵制劑，其特征在于，所述維生素選自下列成分中的一種或幾種維生素B1226～10200維生素B6250～100000維生素C 1700～700000葉酸 22～9000。
6.根據權利要求1所述的補鐵制劑，其特征在于，還含有微量元素銅，其重量份數為3200～640000，其選自硫酸鹽、氯酸鹽、碳酸鹽、葡萄糖醛酸螯合物中的一種或幾種。
7.根據權利要求1所述的補鐵制劑，其特征在于，所述輔料選自淀粉、糊精、滑石粉中、蔗糖粉、乙醇、蜂蜜、苯甲酸鈉、L-HPC、HPMC、CMS-Na、硬脂酸鎂、吐溫80、殼聚糖、海藻酸鈉中的一種或幾種。
8.根據權利要求1所述的補鐵制劑，其特征在于，該制劑可為膠囊、丸劑、片劑、口服液或其他醫(yī)藥學上可接受的劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種補鐵制劑，它是以鐵、乳鐵蛋白、田七提取物、維生素等為主要成分。該制劑可以促進血紅蛋白合成，加速紅細胞生長，提高血色素水平，改善乏力倦怠嗜睡、惡心納差食欲不振、失眠多夢等癥狀。
文檔編號A61K31/198GK1743002SQ20051008655
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月30日 優(yōu)先權日2005年9月30日
發(fā)明者焦穎, 楊則宜, 白厚增, 魏冰 申請人:北京康比特威創(chuàng)體育新技術發(fā)展有限公司