專利名稱：一種醫(yī)用止血材料的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用止血材料，特別是指一種可完全生物降解的、可被人體吸收的止血材料。
背景技術：
目前骨科、胸外科和神經(jīng)外科等手術中骨松質(zhì)止血材料主要是不可降解的骨蠟產(chǎn)品，主要是靠其特有的硬度、韌性和粘度以其機械屏障作用達到止血目的。目前國內(nèi)很多醫(yī)院自產(chǎn)自用，沒有統(tǒng)一的配方和標準，多采用蜂蠟和凡士林，蜂蠟、精制麻油和水楊酸，蜂蠟、花生油和阿司匹林等。它們大多數(shù)達不到理想的硬度、韌性和粘度，止血效果較差。國內(nèi)市場主要的產(chǎn)品由美國強生公司生產(chǎn)的醫(yī)用骨蠟，我國沈陽軍區(qū)總醫(yī)院研制的醫(yī)用無菌骨蠟(專利申請?zhí)?0110393.8)于2003年也獲得了國家藥監(jiān)局的批準。強生公司和沈陽軍區(qū)總醫(yī)院研制的骨蠟顯著改善了醫(yī)院自產(chǎn)骨蠟的缺陷，但無論是醫(yī)院自產(chǎn)的還是強生公司和沈陽軍區(qū)總醫(yī)院研制的，雖然其均可達到止血效果，其共同點都是不可降解而作為異物永久滯留在人體內(nèi)，它們在不可降解性上與傳統(tǒng)骨蠟無本質(zhì)上不同。由此易出現(xiàn)骨不愈合、細菌感染和排異反應等癥狀。
德國32 29 540.5號專利公開了一種可吸收骨蠟的制備方法，該骨蠟的成分是由羥基羧酸組成的低分子量聚酯，分子量為200～1500道爾頓的，分子量首選300～1000道爾頓。按照該專利，要加入單官能團和/或者雙官能團的羥基，或者羧酸，或者酸酐，或者胺類化合物用作分子量控制劑。其主要存在有一定彈性，延展性較差，另外還殘留部分未反應的單體，從而對人體組織刺激較大。
德國37 16 302.7號專利公開了一種制備可吸收骨蠟的方法，其采用三官能度的羥基，如丙三醇作為分子量控制劑，顯著改善了德國專利P 3229 540.5的缺陷。但是還是存在一定彈性和延展性不好的缺點。
美國5,143,730號專利公布了一種制備可吸收骨蠟的方法，該方法在低分子量的聚乙醇酸或者低分子量的聚乳酸中加入等摩爾量的碳酸鈣，高溫反應得到聚乙醇酸鈣或者聚乳酸鈣，再加入一定量的羥基磷灰石。該方法制備得到的骨蠟顯著改善了德國32 29 540.5號和37 16 302.7號專利的缺點，但是其降解周期很長而且羥基磷灰石雖然與人體有良好的生物相容性，但它是不可降解的材料。
美國5,308,623號和5,482,717號專利在美國5,143,730號專利的基礎上進行了一些改進，但是其基本的方法沒有改變，都是在低分子量的聚乙醇酸或者低分子量的聚乳酸中加入等摩爾量的碳酸鈣，高溫反應得到聚乙醇酸鈣或者聚乳酸鈣，再加入一定量的羥基磷灰石。因此，還是存在降解周期長，并且羥基磷灰石不可降解的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的是現(xiàn)有技術中骨蠟在人體內(nèi)不能降解的問題，提供一種在人體內(nèi)可完全降解的、可替代骨蠟的醫(yī)用止血材料。
根據(jù)上述需要解決的問題設計了一種醫(yī)用止血材料，其組份包括基體材料、輔料。所述的基體材料為低分子量的聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸，或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者的共聚物；基體材料也可為低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者間的混合物，或者為低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者的共聚物間的混合物。所述的輔料為聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物；也可為聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物之間的兩者或數(shù)者的混合物。
在此，聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸，或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者的共聚物，每種材料的粘均分子量為500～10000道爾頓。如按重量百分比wt％計，則基體材料與輔料的配比為，基體材料20～90％、輔料10～80％。
據(jù)此，本設計方案的制備方法是，將低分子量聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者的共聚物作為基體材料，將聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物或聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物之間的兩者或數(shù)者的混合物作為輔料，將基體材料與輔料通過熔融共混形成止血材料。其中，基體材料與輔料的熔融共混溫度是100～250℃；而基體材料采用的低分子量聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者的共聚物是通過熔融縮聚反應制備而得，熔融縮聚反應的溫度為120～180℃。
本發(fā)明采用低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸或者上述任意兩者或三者的共聚物作為基體材料，采用熔融縮聚這種逐步聚合的反應方法，反應不添加任何其它成分，最終產(chǎn)物沒有殘存的未反應的單體成分，產(chǎn)物無須再進行其它處理，工藝十分簡單。這時得到的產(chǎn)物呈膏狀，產(chǎn)物與人體的生物相容性非常好，但是產(chǎn)物延展性較差，有一定彈性。再將制備得到的低分子量的產(chǎn)物同聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物的一種或者幾種材料在高溫和高純氮氣的保護下進行熔融混合。得到的產(chǎn)物，具有良好的延展性、機械強度，并且沒有任何彈性。而且降解周期較短，動物試驗表明，根據(jù)本設計方案制備的止血材料具有良好的生物相容性，止血效果明顯，降解周期短等優(yōu)點。
具體實施例方式
本發(fā)明的設計思路是將人體可吸收的或者說可生物降解的低分子量有機物應用于替代現(xiàn)行骨蠟的止血材料的制造，以克服現(xiàn)有技術生產(chǎn)的骨蠟基本以蜂蠟和礦物蠟為主所帶來的不可降解的弊端。本發(fā)明采用低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸或者上述任意兩者或三者的共聚物作為基體材料，采用熔融縮聚逐步聚合的反應方法，反應過程不添加任何其它成分，最終產(chǎn)物沒有殘存的未反應的單體成分，產(chǎn)物無須再進行其它處理，工藝十分簡單。所得產(chǎn)物呈膏狀，與人體生物相容性好，但是延展性較差，有一定彈性。為此，再將制備得到的低分子量的產(chǎn)物同聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物的一種或者幾種材料在高溫和高純氮氣的保護下進行熔融混合。這時得到的產(chǎn)物，具有良好的延展性及機械強度，沒有彈性，且降解周期較短。動物試驗表明，本專利發(fā)明制備的醫(yī)用止血材料具有良好的生物相容性，止血效果明顯，降解周期短等。
本發(fā)明的組份包括基體材料和輔料。其中，基體材料為低分子量的聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸，或者是該三者間或三者中任意二者間的共聚物，當然也可是兩者或三者間的混合物及兩者或三者的共聚物間的混合物，但不管是單一材料、共聚物或混合物，均要求其粘均分子量為500～10000道爾頓；輔料則為聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物，當然也可是其相互間兩者或數(shù)者間的混合物。
加工生產(chǎn)過程中，基體材料與輔料的配比為，基體材料20～90％、輔料10～80％，該配比按重量百分比wt％計，加工的基本工序工藝為通過基體材料與輔料間的熔融共混形成骨蠟，現(xiàn)將工藝過程詳述于后。
首先低分子量基體材料的熔融縮聚反應的溫度為120～180℃，而后進行的基體材料與輔料的熔融共混溫度是100～250℃。將基體材料與輔料通過熔融共混形成止血材料的具體步驟為第一，取基體材料適量一一以千克為單位放入反應釜中后密封抽真空，真空度為5～10毫米汞柱(mmHg)第二，升溫至100～130℃保溫并攪拌反應1～4小時，第三，升溫至120～180℃并保持真空度，同時攪拌反應8～20小時，第四，停止抽真空并向反應釜中沖入氮氣至壓力與室內(nèi)大氣壓相當，第五，向反應釜內(nèi)加入輔料并攪拌10～60分鐘，第六，冷卻到室溫，取出反應釜內(nèi)的物品，第七，將取自反應釜的物品包裝后用放射源輻照，或用環(huán)氧乙烷類消毒氣體消毒后，即得成品醫(yī)用止血材料。
下面以舉例的形式，對本發(fā)明作進一步詳述。下述各例是本發(fā)明的非限定性實施例，具體配比、工藝參數(shù)可根據(jù)用戶所能獲得的原料并根據(jù)其需求隨時更換，具體產(chǎn)品在使用性能上并無大的差異。
實施例1、稱取100克DL-乳酸，加入250ml的三頸瓶中，抽真空的條件下，升溫至120℃，真空度5～10mmHg，攪拌反應2～3小時。再升溫至140～150℃，真空度5～10mmHg，攪拌反應10小時。
停止抽真空，在三頸瓶中沖入高純氮氣，維持與大氣壓平衡。加入10克聚醚二醇(分子量10000)，10克聚-DL-乳酸(特性粘度2.35)，攪拌30分鐘。
冷卻得到產(chǎn)物，即為成品醫(yī)用止血材料。
將醫(yī)用止血材料包裝好，用鈷60輻照滅菌，或者用環(huán)氧乙烷消毒，即可使用。
2、稱取95克羥基乙酸，加入250ml的三頸瓶中，抽真空的條件下，升溫至120℃，真空度5～10mmHg，攪拌反應2～3小時。再升溫至150～160℃，真空度5～10mmHg，攪拌反應10小時。
停止抽真空，在三頸瓶中沖入高純氮氣，維持與大氣壓平衡。加入8克聚醚二醇(分子量20000)，8克丙交酯己內(nèi)酯共聚物(比例70∶30，特性粘度1.63)，攪拌30分鐘。
冷卻得到產(chǎn)物，即為成品醫(yī)用止血材料。
3、稱取70克DL-乳酸，30克羥基乙酸，加入250ml的三頸瓶中，抽真空的條件下，升溫至120℃，真空度5～10mmHg，攪拌反應2～3小時。再升溫至180～200℃，真空度5～10mmHg，攪拌反應15小時。
停止抽真空，在三頸瓶中沖入高純氮氣，維持與大氣壓平衡。加入20克聚醚二醇(分子量20000)、10克聚-L-乳酸(特性粘度2.70)，攪拌30分鐘。
冷卻得到產(chǎn)物，即為成品醫(yī)用止血材料。
本發(fā)明所涉及的采用低分子量高分子聚合物制取可自然降解止血材料的思路，可推而廣之地使用其它適宜的高分子材料而不僅限于本說明書中所列舉，但此類使用屬于材料的簡單更替，仍屬本發(fā)明設想的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用止血材料，其特征是該材料的組份包括基體材料、輔料，所述的基體材料為低分子量的聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸，或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者的共聚物；或者所述的基體材料為低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者間的混合物；或者所述的基體材料為低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者的共聚物間的混合物；所述的輔料為聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物；或者所述的輔料為聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物之間的兩者或數(shù)者的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用止血材料，其特征是所述的聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸，或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者的共聚物，每種材料的粘均分子量為500～10000道爾頓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)用止血材料，其特征是按重量百分比wt％計，基體材料與輔料的配比為，基體材料20～90％、輔料10～80％。
4.一種醫(yī)用止血材料的制備方法，其特征是將低分子量聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸或聚乙醇酸或者聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者的共聚物作為基體材料，將聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物或聚醚二醇、聚醚三醇、高分子量聚乳酸、高分子量乙交酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物、高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物之間的兩者或數(shù)者的混合物作為輔料，將基體材料與輔料通過熔融共混形成止血材料。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述醫(yī)用止血材料的制備方法，其特征是基體材料與輔料的熔融共混溫度是100～250℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述醫(yī)用止血材料的制備方法，其特征是基體材料采用的低分子量的聚-DL-乳酸、聚-L-乳酸、聚乙醇酸之間兩者或三者的共聚物通過熔融縮聚反應制備而得，熔融縮聚反應的溫度為120～180℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述醫(yī)用止血材料的制備方法，其特征是將基體材料與輔料通過熔融共混形成止血材料的步驟為第一，取基體材料適量——以千克為單位放入反應釜中后密封抽真空，第二，升溫至100～130℃保溫并攪拌反應1～4小時，第三，升溫至120～180℃并保持真空度，同時攪拌反應8～20小時，第四，停止抽真空并向反應釜中沖入氮氣至壓力與室內(nèi)大氣壓相當，第五，向反應釜內(nèi)加入輔料并攪拌10～60分鐘，第六，冷卻到室溫，取出反應釜內(nèi)的物品，第七，將取自反應釜的物品包裝后用放射源輻照，或用環(huán)氧乙烷類消毒氣體消毒后，即得成品醫(yī)用止血材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述醫(yī)用止血材料的制備方法，其特征是所述的抽真空的真空度為5～10毫米汞柱(mmHg)。
全文摘要
一種可完全自然吸收和降解的醫(yī)用止血材料，包括由低分子量聚－DL－乳酸或聚－L－乳酸或聚乙醇酸類共聚物/混合物經(jīng)熔融縮聚反應組成的基體材料、及由聚醚二醇或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯丙交酯共聚物或高分子量己內(nèi)酯乙交酯共聚物組成的輔料，基體材料與輔料通過熔融共混制成本發(fā)明。本發(fā)明可完全生物降解和被人體吸收，解決了現(xiàn)有骨蠟不可降解這一本質(zhì)上的缺陷，避免了因永久滯留體內(nèi)而導致的骨不愈合、特性排異反應、細菌感染等問題及可能引起的并發(fā)癥，減少了病人的痛苦和負擔，利于恢復和維持人體本身的生理。
文檔編號A61L24/00GK1727013SQ20051003525
公開日2006年2月1日 申請日期2005年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日
發(fā)明者潘高峰, 馮寶星 申請人:惠州華陽醫(yī)療器械有限公司