專利名稱：治療出血性中風(fēng)的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療出血性中風(fēng)的藥物組合物，具體地說是出血性中風(fēng)急性期治療和急救的藥物組合物，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
出血性中風(fēng)是臨床常見病、多發(fā)病，具有發(fā)病急驟，病情進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，腦出血后，由于血腫的局部壓迫，以及由于血腫導(dǎo)致的顱腦水腫，往往容易導(dǎo)致病人死亡，而幸存者有著較高的致殘率。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)表明，我國腦出血的發(fā)病率每年為219/10萬，患病率為719/10萬，死亡率為116/10萬。隨著我國進(jìn)入老齡化社會(huì)，該病發(fā)病率顯示出逐年上升的趨勢，并且趨向年輕化。
國家“八五”課題攻關(guān)期間“對(duì)心腦血管疾病流行趨勢對(duì)比研究”的研究結(jié)果表明比較保守的估計(jì)到21世紀(jì)初期，我國腦卒中發(fā)病率將上升60％。出血性中風(fēng)是中風(fēng)病中的危急重癥，急性期病情重，合并癥多，病死率高達(dá)40-50％。腦出血病人死亡的主要原因是腦血腫的壓迫、腦水腫及引起的遲發(fā)性腦損害。急性期的治療，是降低病死率、降低病殘程度的關(guān)鍵，因此出血性中風(fēng)急性期的治療也為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)之一。
本發(fā)明研究的目的在于1.在國家“七五”、“八五”攻關(guān)課題研究的基礎(chǔ)上，優(yōu)選方藥，開發(fā)出針對(duì)性強(qiáng)、安全有效適合于出血性中風(fēng)急性期治療和急救的中藥新藥。
2.深入探討中醫(yī)藥治療出血性中風(fēng)的機(jī)理，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。
3.深入研究出血性中風(fēng)病的病機(jī)和癥候變化規(guī)律。
本發(fā)明藥物組合物主要由下列組分制成(用量為重量份)三七總皂苷5-50； 豬膽粉5-210； 人工麝香0.2-3；茜草5-40； 蒲黃5-40； 花蕊石5-40；降香5-40；冰片3-30； 蘇合香5-40； 石菖蒲5-40；蟾酥5-40；樟腦5-40； 羚羊角3-30； 鉤藤5-40； 天麻5-40；地龍5-40； 全蝎5-40； 蜈蚣1.5~6條； 僵蠶5-40；本發(fā)明藥物組合物的配方優(yōu)選重量份配比范圍是三七總皂苷5-15；豬膽粉5-70； 人工麝香0.2-1；茜草5-20； 蒲黃5-20； 花蕊石5-20； 降香5-20；
冰片3-15； 蘇合香5-20； 石菖蒲5-20； 蟾酥5-20；樟腦5-20； 羚羊角3-15； 鉤藤5-20； 天麻5-20；地龍5-20； 全蝎5-20； 蜈蚣1.5~4條； 僵蠶5-20；本發(fā)明藥物組合物的最優(yōu)選重量(份)配比是三七總皂苷8； 豬膽粉36；人工麝香0.4；中醫(yī)對(duì)出血性中風(fēng)病機(jī)的認(rèn)識(shí)出血性中風(fēng)的發(fā)生，其基本病機(jī)為氣血逆亂。氣亂可生風(fēng)，即《藥鏡》所說“氣不順則為風(fēng)”，氣亂亦可化火，如《格致余論》所說“氣有余而非氣亂便是火”。血亂則離經(jīng)妄行.。“氣之與血，并走于上”，導(dǎo)致絡(luò)破脈損，血溢脈絡(luò)之外，成為瘀血。瘀血凝滯于腦，脈道不利，血行不暢，水津外滲而為痰濁，如王肯堂所說“痰者，津液所聚，痰散還為津液氣血”，“痰即水也”。唐容川也說“血積日久，亦能化為痰水”。瘀血、痰濁、風(fēng)、熱相結(jié)，毒自內(nèi)生，即《醫(yī)林繩墨》所說“血液瘀積，為腫為毒”，《醫(yī)說》也說“毒自內(nèi)生”。瘀血、痰濁、風(fēng)熱、毒邪為患。積聚于腦，堵塞神明出入之竅，則竅閉神匿，傷及元神，則神機(jī)失用，重則神機(jī)化滅，難以救治，正如《雜病源》所說“神機(jī)者，性命所系也。”故治療首當(dāng)祛邪。然痰濁、熱、毒實(shí)邪之產(chǎn)生，蓋因瘀血所致，古人早就認(rèn)識(shí)到“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”、“治血即以治水”、“但祛痰血?jiǎng)t痰水自消”。因而治療的重點(diǎn)是活血化瘀，亦應(yīng)重視泄熱解毒，化痰開竅。邪祛則正復(fù)，使腦髓恢復(fù)正常功能。
本發(fā)明是根據(jù)上述之治則擬方而成的。方中田三七，取其甘微苦，溫，入心、肝、胃，功專化瘀止血，消腫定痛?！队窬舅幗狻氛f“三七和營止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血，一切瘀血皆破”。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》說“三七，善化瘀血，又善止血妄行，病愈后不至于留于經(jīng)絡(luò)，化瘀血而不傷新血”。瘀血得化，則痰水自消，瘀化脈通，氣血得以流暢，腦髓得養(yǎng)。臣取豬膽粉，用其苦、涼，入心、肝經(jīng)。功于清心化痰，泄熱解毒，開竅醒神，與三七相配，則瘀化痰消，毒邪得解。佐以麝香，辛溫，入心、肝經(jīng)，取其散瘀通絡(luò)，開竅醒神。與三七相配，增強(qiáng)其化瘀通絡(luò)之力，與豬膽粉相伍，助其開竅醒神之功。三藥相伍，具有活血行瘀，泄熱解毒，化痰開竅之功，適合于出血性中風(fēng)急性期的治療。
為了使本發(fā)明藥物組合物作用更顯著，組合物中還可以含有適量的西藥和其它中藥。例如甘露醇、山梨醇、異山梨醇、川芎嗪、丹參、水蛭等。
本發(fā)明藥物組合物采用常規(guī)技術(shù)，加入常規(guī)輔料或賦性劑，優(yōu)選制成適合口服的劑型，例如，顆粒劑、膠囊劑、片劑及水丸劑；本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選制成注射劑，例如，注射液、粉針劑。
本發(fā)明所提供的藥物組合物其藥理試驗(yàn)結(jié)果為
一、主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)X出血往往在腦組織內(nèi)形成占部位的血腫，并引起繼發(fā)性全腦血循環(huán)障礙(血流瘀滯)導(dǎo)致腦水腫；腦組織代謝障礙和過多的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)積聚成為神經(jīng)毒性物質(zhì)，引起神經(jīng)原損傷。因此，在各種不同腦出血?jiǎng)游锬Ｐ推浠静∽優(yōu)槌鲅≡?、腦水腫及神經(jīng)原的損傷(壞死和凋亡)。故研究治療腦出血的藥物的藥效學(xué)指標(biāo)將根據(jù)腦出血的病理學(xué)基礎(chǔ)選擇，即①對(duì)出血病灶的溶解、吸收和修復(fù)的影響；②對(duì)腦水腫的影響；③對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。全面評(píng)價(jià)藥物的藥效作用。本項(xiàng)目在以下兩種腦出血?jiǎng)游锬Ｐ蜕?，研究本藥物組合物對(duì)以上三方面指標(biāo)的影響，從而評(píng)價(jià)其治療的藥效學(xué)依椐。
本藥物組合物治療家兔腦血腫的藥效學(xué)研究在家兔復(fù)制腦血腫模型上，從改善腦水腫、腦血腫的吸收和病灶修復(fù)、以及神經(jīng)細(xì)胞損傷三個(gè)方面，觀察本藥物組合物的藥效效應(yīng)。結(jié)果證明本藥物組合物能改善實(shí)驗(yàn)性腦血腫家兔的神經(jīng)肌肉功能障礙，降低腦水腫，促進(jìn)血腫病灶的吸收、膠質(zhì)細(xì)胞增生和纖維肉芽形成加速修復(fù)，縮小病灶，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。本藥物組合物治療家兔實(shí)驗(yàn)性腦血腫優(yōu)于清開靈注射液治療組。結(jié)論本藥物組合物對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦血腫家兔具有很好的治療藥效效應(yīng)。
(二)本藥物組合物治療膠原酶誘發(fā)大鼠腦出血的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究在膠原酶誘導(dǎo)大鼠腦出血模型上，從改善腦水腫、腦血管通透性、腦血腫的吸收和病灶修復(fù)、以及神經(jīng)細(xì)胞損傷三個(gè)方面，觀察本藥物組合物的藥效效應(yīng)。結(jié)果證明本藥物組合物能降低膠原酶誘導(dǎo)腦出血大鼠的腦水腫和腦血管的通透性，二者的改善相一致；促進(jìn)血腫病灶的吸收、膠質(zhì)細(xì)胞增生和纖維肉芽形成加速修復(fù)，縮小病灶，保護(hù)神經(jīng)原。本藥物組合物防治膠原酶誘發(fā)大鼠腦出血與清開靈作用相近，但在降低腦水腫和腦血管的通透性，特別是中劑量組在實(shí)驗(yàn)3天時(shí)，降低腦水腫和腦血管通透性的作用優(yōu)于清開靈治療組。結(jié)論本藥物組合物對(duì)膠原酶誘導(dǎo)腦出血大鼠具有很好的治療藥效效應(yīng)。
二、一般藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)一般藥理試驗(yàn)結(jié)果如下(一)本藥物組合物靜脈注射對(duì)小鼠自主活動(dòng)無影響。
(二)本藥物組合物靜脈注射對(duì)小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)無影響。
(三)本藥物組合物靜脈注射對(duì)戍巴比妥鈉閾下劑量具有協(xié)同效應(yīng)。大、中、小三個(gè)劑量組小鼠入睡百分率增加，與正常對(duì)照組比(P＜0.05)。
(四)本藥物組合物靜脈注射對(duì)麻醉犬呼吸、心率、動(dòng)脈血壓及心電圖各項(xiàng)指標(biāo)無明顯影響。
三、急性毒性實(shí)驗(yàn)
(一)本藥物組合物靜脈注射小鼠靜脈給藥急性毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示LD50為2.87mg提取物/Kg，95％可信限為2.7-3.04mg/Kg。
(二)本藥物組合物靜脈注射小鼠腹腔給藥急性毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示LD50為5.74mg提取物/Kg，95％可信限為5.54-5.95mg提取物/Kg。
(三)本藥物組合物靜脈注射小鼠靜脈給藥最大耐受量試驗(yàn)，證實(shí)其最大耐受量為2.1mg提取物/Kg。(尾靜脈注入原液14ml/Kg(2.1mg提取物/Kg)，個(gè)別動(dòng)物有輕微抽搐，但無死亡。連續(xù)觀查7日與對(duì)照組比，兩組間體重增長無差異)。
(四)本藥物組合物靜脈注射小鼠腹腔給藥最大耐耐受量試驗(yàn)，證實(shí)其最大耐受量為4.5mg提取物/Kg(30ml/Kg)。(腹腔注射給藥預(yù)試給大濃度及最大積藥物，無死亡，無法作出LD50)。
四、長期毒性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長期毒性實(shí)驗(yàn)分兩部分進(jìn)行(一)本藥物組合物大鼠長期毒性實(shí)驗(yàn)本藥物組合物1.2mg提取物/Kg、0.6mg提取物/Kg及0.3mg提取物/Kg組，動(dòng)物連續(xù)腹腔注射給藥二個(gè)月動(dòng)物精神狀態(tài)、心電圖等無明顯異常，體重、進(jìn)食量、凝血時(shí)間、血液學(xué)、血液生化學(xué)十項(xiàng)指標(biāo)，臟器指數(shù)等各給藥組與對(duì)照組相比僅個(gè)別指標(biāo)有差異，大多指標(biāo)無差異。總體看給藥各組和對(duì)照組血液生化學(xué)十項(xiàng)指標(biāo)(包括BIL、BLP、TP、BUN等)、血液學(xué)指標(biāo)(包括RBC、、WBC、HB、GR％、LY％)接近國家中藥藥理基地(中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院科研實(shí)驗(yàn)中心)同一臺(tái)儀器測定正常SD大鼠正常值范圍內(nèi)(BIL 5.57±3.32(μmol/L)，ALP84.23±53.53(IU/L)，TP 64.54±9.69(g/L)，BUN 9.48±3.28(mmol/L)，CHO 1.46±0.42(mmol/L)，RBC 7.56±0.62，HGB 123.3±8.6(g/L)，WBC 6.2±2.8，GR％21.71±8.05，LY％76.24±8.37)，其他指標(biāo)均無異常。
病理大體撿查大劑量、中劑量腹腔給藥二個(gè)月臟器有粘連。各臟器病理組織學(xué)撿查僅發(fā)現(xiàn)大劑量組有1只動(dòng)物可見片狀出血，1只動(dòng)物存支氣管血管周圍有炎細(xì)胞，3只大腸粘膜下層有炎細(xì)胞?；謴?fù)期僅3只動(dòng)物細(xì)小支氣管可見炎細(xì)胞外，實(shí)驗(yàn)組所有動(dòng)物各臟器未見異常，上述個(gè)別動(dòng)物病理學(xué)異常均為非特異性變化。病理學(xué)檢查結(jié)論；未見與藥物有關(guān)的特異性損傷病變。
(二)本藥物組合物Beagle長期毒性實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)分為對(duì)照組和0.6mg/Kg、0.3mg/Kkg和0.15mg/Kg(分別為小氏靜脈給藥LD50的1/5、、1/10、1/20)劑量組，連續(xù)靜脈給藥8周。第一天給藥后各組動(dòng)物未見不良反應(yīng)，注射第三天時(shí)，大中劑量組個(gè)別動(dòng)物有流涎、嘔吐反應(yīng)，但反應(yīng)較輕不影響進(jìn)食，同時(shí)一周后以上反應(yīng)均自行消失。各組動(dòng)物體重、體溫、血壓與相應(yīng)同時(shí)期對(duì)照組相比無明顯改變，尿液及各項(xiàng)生理指標(biāo)未見異常。各劑量組注射后凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血酶原時(shí)間(PT)未見明顯變化。血液生化指標(biāo)測定各項(xiàng)觀測指標(biāo)均在正常值范圍之內(nèi)，未見明顯變化。給藥后動(dòng)物血清IgG含量無明顯影響，與對(duì)照組比無明顯差異。
不同劑量的本藥物組合物給Beagle犬連續(xù)靜脈給藥8周后，各臟器大體觀察，未見病變。鏡下觀察，未見藥物中毒性病理損害?；謴?fù)期給藥組大體和鏡下觀察均未見明顯病理變化。
結(jié)論通過大鼠和Beagle犬兩種動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)均未見藥物的中毒性反應(yīng)。
五過敏性、溶血性和局部刺激性安全性實(shí)驗(yàn)本藥物組合物無溶血反應(yīng)，無全身過敏反應(yīng)，通過肌肉刺激實(shí)驗(yàn)，小鼠腹腔刺激實(shí)驗(yàn)和家兔血管刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析本藥物組合物注射，未發(fā)現(xiàn)刺激反應(yīng)。
實(shí)施例1注射劑處方三七總皂苷8； 豬膽粉36；人工麝香0.4生產(chǎn)方法取豬膽粉36g加57.6克NaOH和12倍量水，加熱至沸，皂化12小時(shí)。放冷，靜置，分層，分取黑色膏狀物，加水加熱溶解，加入7.2毫升雙氧水(30％)，攪拌，靜置24小時(shí)。過濾，取濾液用鹽酸調(diào)pH值為2~3，待完全析出白色物后，水洗至中性，得豬膽粉粗提取物。取豬膽粉粗提取物加入8倍量乙酸乙脂，加熱回流溶解，分去少量水份，回收乙酸乙酯至72毫升，靜置4天，析出沉淀。抽濾，經(jīng)真空干燥(溫度80℃，真空度0.08Pa)，得豬膽粉提取物。取豬膽粉提取物加100倍量乙酸乙酯，加熱回流溶解，回收乙酸乙酯至提取物量25倍體積，靜置4天，析出沉淀。抽濾，真空干燥(溫度80℃，真空度0.08Pa)，得精制豬膽粉提取物，備用。
另取人工麝香0.4克，加注射用水200毫升，加熱蒸餾，收集初餾液100毫升，重蒸餾一次，收集重蒸餾液90毫升，緩緩加入丙二醇300毫升，攪拌至溶液澄明，備用。
另取三七總皂苷8.0g加注射用水200毫升溶解備用。精制豬膽粉提取物加注射用水300毫升，在攪拌下滴加10％氫氧化鈉溶液，調(diào)pH值至8.5~9.5使完全溶解，分別加入人工麝香丙二醇溶液及三七總皂苷溶液，加注射用水至1000毫升，攪拌混勻，調(diào)pH值至8.0~9.0，加入0.2％針用活性炭，回流加熱煮沸15分鐘，趁熱過濾除炭，濾液加注射用水至1000毫升，再調(diào)pH值至8.0~9.0，然后用0.22um微孔濾膜過濾，濾液灌封于處理好的10毫升安培中，熔封，115℃熱壓滅菌30分鐘，質(zhì)檢，即得。
實(shí)施例2粉針劑按實(shí)例1所述配比及工藝將三七總皂苷、豬膽粉提取物及人工麝香提取液混合均勻，干燥，灌裝，熔封，滅菌，質(zhì)檢即得。
實(shí)施例3顆粒劑按實(shí)例1所述配比及工藝將三七總皂苷、豬膽粉提取物及人工麝香提取液等和適量糊精混合均勻，乙醇制粒，低溫干燥，滅菌，制得顆粒劑。
實(shí)施例4膠囊劑按實(shí)例1所述配比及工藝將人工麝香提取液等和適量糊精混合均勻，低溫干燥，粉碎過篩和三七總皂苷及豬膽粉提取物混合均勻，填充制成膠囊。
實(shí)施例5片劑按實(shí)例1所述配比及工藝將三七總皂苷、豬膽粉提取物及人工麝香提取液等和加適量輔料(如糊精、干燥淀粉、硬脂酸鎂等)混合均勻，乙醇制粒，干燥，滅菌，壓制成片。
實(shí)施例6水丸劑按實(shí)例1所述配比及工藝將三七總皂苷、豬膽粉提取物及人工麝香提取液等提取物于水置于泛丸鍋或其它容器內(nèi)混合均勻，制成濕粉，壓過二號(hào)篩制成小顆粒，再將小顆粒放入泛丸鍋旋轉(zhuǎn)摩擦，創(chuàng)去棱角成圓形，制成水丸。
權(quán)利要求
1.一種治療出血性中風(fēng)的藥物組合物，其特征在于包括以下重量份的原料三七總皂苷5-50； 豬膽粉5-210； 人工麝香0.2-3；茜草5-40；蒲黃5-40； 花蕊石5-40；降香5-40；冰片3-30；蘇合香5-40；石菖蒲5-40；蟾酥5-40；樟腦5-40；羚羊角3-30；鉤藤5-40； 天麻5-40；地龍5-40；全蝎5-40； 蜈蚣1.5～6條； 僵蠶5-40；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所含主要原料的重量配比是三七總皂苷5-15； 豬膽粉5-70； 人工麝香0.2-1；茜草5-20；蒲黃5-20； 花蕊石5-20； 降香5-20；冰片3-15；蘇合香5-20；石菖蒲5-20； 蟾酥5-20；樟腦5-20；羚羊角3-15；鉤藤5-20；天麻5-20；地龍5-20；全蝎5-20； 蜈蚣1.5～4條；僵蠶5-20；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的最優(yōu)選重量(份)配比是三七總皂苷8；豬膽粉36；人工麝香0.4；
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物，其特征在于所說的藥劑可以是藥劑學(xué)上所說的任何一種劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于可以是注射劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、水丸劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所說的藥劑可以是與藥劑學(xué)上任何一種輔料混合制成的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于取豬膽粉36g加57.6克NaOH和12倍量水，加熱至沸，皂化12小時(shí)。放冷，靜置，分層，分取黑色膏狀物，加水加熱溶解，加入7.2毫升雙氧水(30％)，攪拌，靜置24小時(shí)。過濾，取濾液用鹽酸調(diào)pH值為2~3，待完全析出白色物后，水洗至中性，得豬膽粉粗提取物。取豬膽粉粗提取物加入8倍量乙酸乙脂，加熱回流溶解，分去少量水份，回收乙酸乙酯至72毫升，靜置4天，析出沉淀。抽濾，經(jīng)真空干燥(溫度80℃，真空度0.08Pa)，得豬膽粉提取物。取豬膽粉提取物加100倍量乙酸乙酯，加熱回流溶解，回收乙酸乙酯至提取物量25倍體積，靜置4天，析出沉淀。抽濾，真空干燥(溫度80℃，真空度0.08Pa)，得精制豬膽粉提取物，備用。另取人工麝香0.4克，加注射用水200毫升，加熱蒸餾，收集初餾液100毫升，重蒸餾一次，收集重蒸餾液90毫升，緩緩加入丙二醇300毫升，攪拌至溶液澄明，備用。另取三七總皂苷8.0g加注射用水200毫升溶解備用。精制豬膽粉提取物加注射用水300毫升，在攪拌下滴加10％氫氧化鈉溶液，調(diào)pH值至8.5~9.5使完全溶解，分別加入人工麝香丙二醇溶液及三七總皂苷溶液，加注射用水至1000毫升，攪拌混勻，調(diào)pH值至8.0~9.0，加入0.2％針用活性炭，回流加熱煮沸15分鐘，趁熱過濾除炭，濾液加注射用水至1000毫升，再調(diào)pH值至8.0~9.0，然后用0.22um微孔濾膜過濾，濾液灌封于處理好的10毫升安培中，熔封，115℃熱壓滅菌30分鐘，質(zhì)檢，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療出血性中風(fēng)的藥物組合物及其制備方法，它是以三七總皂苷、豬膽粉、人工麝香為原料，精心組方，根據(jù)每味中藥的不同特性，經(jīng)溶劑提取、脫色、純化濃縮、混合滅菌等步驟制備而成。本發(fā)明藥物配方及制備方法獨(dú)特、治療效果顯著。
文檔編號(hào)A61K35/56GK1806835SQ200510002218
公開日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2005年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月18日
發(fā)明者黃啟福 申請(qǐng)人:北京天泰源醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司