專利名稱：3－[(2－{[4－(已氧基羰基氨基－亞氨基－甲基)－苯氨基]－甲基}－1－甲基－1 h ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主題是式A化合物的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯及其作為醫(yī)藥組合物的用途，式A為 從WO 98/37075中已知式A化合物的堿，其中公開了具有抑制凝血酶的效應(yīng)及延長凝血酶作用時間的化合物，其名稱為1-甲基-2-[N-[4-(N-n-己氧基羰基-脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺。式I化合物是下式(B)化合物的復(fù)合前藥(Doppel-Prodrug)， 即，式A化合物(BIBR 1048 MS)首先在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為實際有效的化合物(即式B化合物)?；瘜W(xué)式A化合物的主要適應(yīng)癥范圍是術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成及防止中風(fēng)。
現(xiàn)有技術(shù)中所公開的雙取代的雙環(huán)雜環(huán)的上述藥理學(xué)的有利特性是這些化合物作為藥物有效用途的主要先決條件。然而，活性物質(zhì)也必須滿足其他要求以使其能夠作為藥物使用。這些參數(shù)在較大程度上是與該活性物質(zhì)的物理化學(xué)特性相關(guān)聯(lián)。
不受此處所列實例的限制，這些參數(shù)是在不同周圍條件下起始物質(zhì)活性的穩(wěn)定性、該醫(yī)藥調(diào)配物制備過程中的穩(wěn)定性及該醫(yī)藥制劑的最終組成的穩(wěn)定性。因此，用于制備醫(yī)藥組合物的藥物活性物質(zhì)應(yīng)該具有高穩(wěn)定性，即使在不同環(huán)境條件下高穩(wěn)定性也應(yīng)該得到保障。這種情形對于防止使用其中除自身活性物質(zhì)外還含有其(例如)分解產(chǎn)物的醫(yī)藥組合物而言是絕對必需的。在這種狀況下，醫(yī)藥調(diào)配物中所發(fā)現(xiàn)的活性物質(zhì)含量可能少于所指定的含量。
由于吸取水份導(dǎo)致重量增加，因此水分的吸收減少了藥物活性物質(zhì)的含量。具有易于吸收水分的醫(yī)藥組合物在儲存時必須避免濕氣，例如，通過添加合適的干燥劑或通過將藥物儲存在防止?jié)駳獾沫h(huán)境中。此外，若藥物物質(zhì)暴露于環(huán)境中而沒有以任何方式防止?jié)駳?，則在制造期間濕氣的吸取可減少藥物活性物質(zhì)的含量。因此，優(yōu)選的藥物活性物質(zhì)應(yīng)只具有輕微量的吸濕性。
由于活性物質(zhì)的結(jié)晶變體形態(tài)對于制劑的可再生的活性物質(zhì)含量較為重要，因此需要盡可能闡明以結(jié)晶形態(tài)存在的活性物質(zhì)的多晶現(xiàn)象。若存在活性物質(zhì)的不同多晶型變體形態(tài)，則必須確保該物質(zhì)的結(jié)晶變體形態(tài)在隨后的醫(yī)藥制備中不會改變。否則，這對于藥物的可再生效能具有有害影響。由于這種背景，活性物質(zhì)優(yōu)選僅具有輕微的多晶型。
在卓越情況下根據(jù)調(diào)配物的選擇或制造方法的選擇尤其重要的另一標(biāo)準(zhǔn)是活性物質(zhì)的可溶性。例如，若制備藥物溶液(例如用于輸注)，則活性物質(zhì)在生理上可接受的溶劑中必需是充分的可溶性。對于經(jīng)口服用的藥物而言，活性物質(zhì)的充分可溶性也是非常重要的。
本發(fā)明的主要任務(wù)是提供一種醫(yī)藥活性物質(zhì)，其不僅具有高的藥理學(xué)效率的特征且亦盡可能滿足上述物理化學(xué)的要求。
發(fā)明詳述式A的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯的鹽可解決上述問題。
已驚奇地發(fā)現(xiàn)該鹽的結(jié)晶變體形態(tài)I可通過實施例1中描述的方法制備，而該鹽的結(jié)晶變體形態(tài)II可通過實施例2至4所描述的方法制備，其中在各情況下的制備均具有選擇性及均一性。
此外，在如實施例5中所描述的某些合成條件下，可獲得一種水合物形態(tài)，其水含量推斷為一種半水合物。
對于藥物的用途而言，其中所含有的活性物質(zhì)必需為均一的結(jié)晶變體形態(tài)以確?？煽康纳锟衫眯?。
根據(jù)本發(fā)明的甲磺酸酯在所有三種結(jié)晶變體形態(tài)中其特征為在研磨及壓縮期間均具有良好結(jié)晶度及低的非晶體化。此外，其在所有三種結(jié)晶變體形態(tài)中均具有非吸濕性且極易溶解于生理上可接受的酸性水介質(zhì)中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的甲磺酸鹽的結(jié)晶形態(tài)其特征為其熔點Tm.p..＝180±3℃(形態(tài)I)、Tm.p..＝190±3℃(形態(tài)II)或Tm.p..＝120±5℃(半水合物)(以DSC＝差示掃描熱量測定法來測定；使用最大峰值評估；加熱速率10℃/分鐘)。所示的數(shù)值是使用Firma MettlerToledo所制造的DSC 821e測定。
因此，本發(fā)明的第一方面是關(guān)于優(yōu)選呈結(jié)晶形態(tài)的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯鹽的三種上述多晶型形態(tài)，其特征為溶點Tm.p..＝180±3℃(形態(tài)I)、Tm.p..＝190±3℃或Tm.p..＝120±5℃(由DSC測定；使用最大峰值評估；加熱速率10℃/分鐘)。具有熔點Tm.p..＝180±3℃的多晶型I較佳。
本發(fā)明也關(guān)于選擇性制備三種多晶型形態(tài)的方法，以及關(guān)于通過這種方法所獲得的變體形態(tài)。
根據(jù)本發(fā)明，BIBR 1048 MS多晶型I可通過以下步驟獲得a)于約30℃至36℃的溫度下，將溶于丙酮的稍不足量(例如0.98當(dāng)量)的甲磺酸溶液緩慢加至溶于丙酮中的BIBR 1048堿的溶液中，b)于約26℃至33℃的溫度下，攪拌該混合物約1小時，c)將其冷卻至約17℃至23℃間，且于該溫度下再攪拌40至80分鐘，d)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態(tài)I的沉淀晶體，及
e)將這樣制得的產(chǎn)物于最高為50℃的溫度下真空干燥至少4小時。
根據(jù)本發(fā)明，BIBR 1048 MS多晶型II可按下列步驟獲得a)在約40℃至46℃的溫度下，將溶于丙酮中的稍不足量(例如0.98當(dāng)量)的甲磺酸溶液緩慢加至溶于丙酮中的BIBR 1048堿的溶液中，b)視情況接種BIBR 1048多晶型II晶體，c)在約40℃至46℃的溫度下，攪拌該混合物約1小時d)將其冷卻至大約17℃至23℃間，且于此溫度下再攪拌40至80分鐘，e)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態(tài)II的沉淀晶體，及f)將這樣制得的產(chǎn)物于最高為50℃的溫度下真空干燥至少4小時。
或者以下列步驟獲得a)攪拌下在45℃至50℃間加熱溶于丙酮中的BIBR 1048 MS多晶型I懸浮液約4小時，b)視情況i)接種BIBR 1048多晶型II晶體，或ii)接種BIBR 1048多晶型II晶體，且另外添加少量BIBR1048堿，c)隨后冷卻至大約15℃，d)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態(tài)II的沉淀晶體，及e)將這樣制得的產(chǎn)物在最高為50℃的溫度下真空干燥至少4小時。
或者按下列步驟獲得a)將BIBR 1048 MS多晶型I溶于丙酮中，及b)視情況i)接種少量BIBR 1048 MS多晶型II，或ii)接種BIBR 1048多晶型II晶體，且另外添加少量BIBR1048堿，c)攪拌下將這樣制得的混合物在40℃至46℃間加熱至少1小時，d)隨后冷卻至約17℃至23℃間，且于此溫度下再攪拌40至80分鐘，e)分離出BIBR 1048 MS形態(tài)II的沉淀晶體，及f)將這樣制得的產(chǎn)物在最高為50℃的溫度下真空干燥至少4小時。
根據(jù)本發(fā)明，BIBR 1048 MS半水合物可通過以下步驟獲得a)在約35℃至40℃的溫度下，將一當(dāng)量的甲磺酸在乙酸乙酯中的溶液緩慢加入至BIBR 1048堿于體積比約為2∶5的90％水性乙醇與乙酸乙酯的混合物中的溶液中，
b)視情況在產(chǎn)物開始進行結(jié)晶時再加入乙酸乙酯以進行稀釋，c)于約35℃至40℃的溫度下再攪拌約30分鐘，d)隨后于周圍溫度下再攪拌30分鐘，e)吸濾BIBR 1048 Ms半水合物的沉淀物，及f)在40℃下于循環(huán)空氣干燥箱中干燥。
根據(jù)本發(fā)明的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯的結(jié)晶形態(tài)用X射線粉末衍射進行更詳細(xì)的研究。所獲得的衍射圖如圖1中所示。
下列表1至3列出該分析中所獲得的數(shù)據(jù)表13-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯(形態(tài)I)的X射線粉末反射及強度(經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化)
表23-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯(形態(tài)II)的X射線粉末反射及強度(經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化)
表33-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯(半水合物)的X射線粉末反射及強度(經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化)
在上述表1至3中，數(shù)值“2θ[°]”是以度數(shù)表示的衍射角，且數(shù)值“dhkl[]”是以表示晶格平面間的特定間距。
在本發(fā)明的范圍中，X射線粉末衍射圖是使用配備有位置敏感檢測儀(OED)及一個作為X射線源的Cu陽極(CuKα1輻射，λ＝1.5406，40kV，40mA)的Bruker D8進階衍射儀進行攝取。
根據(jù)本發(fā)明化合物3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯的水合物在標(biāo)準(zhǔn)條件下是以半水合物形態(tài)呈現(xiàn)，在約120℃下與此形態(tài)熔融的同時水會從半水合物中逸出。
圖2展示三種形態(tài)的熱分析。
實驗部分實施例13-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯形態(tài)I(BIBR 1048 MS多晶型I)將52.6公斤3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯堿(其優(yōu)選的已預(yù)先通過由乙酸乙酯重結(jié)晶而純化)置于已惰性化的電動攪拌裝置中，且隨后加入293公斤丙酮。攪拌下加熱該裝置的內(nèi)含物至40至46℃間。形成澄清溶液后，經(jīng)透鏡過濾器(lens filter)過濾該裝置的內(nèi)含物至第二個電動攪拌裝置中并隨后冷卻至30至36℃間。將33公斤預(yù)先冷卻至0至5℃間的丙酮、7.9公斤99.5％的甲磺酸及另外9公斤用于漂洗的丙酮相繼置放于該第二裝置的懸掛容器中。于26至36℃的溫度下在15至40分鐘內(nèi)，將懸掛容器的內(nèi)含物以分配計量加入至3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯堿的溶液中。隨后，將該混合物在26至33℃的溫度下攪拌40至60分鐘。隨后將其冷卻至17至23℃間且再攪拌40至80分鐘。晶體懸浮物經(jīng)過濾干燥器過濾且以總量為270升的丙酮洗滌。于最大50℃的溫度下在真空下干燥產(chǎn)物至少4小時。
產(chǎn)量54.5-59.4公斤；基于3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯堿的理論產(chǎn)量為90-98％。
實施例2由BIBR 1048 MS多晶型I轉(zhuǎn)化的BIBR 1048 MS多晶型II將4克BIBR 1048 MS多晶型I及35毫升丙酮置放于具有攪拌器及回流冷凝器的玻璃燒瓶中。攪拌下，加熱該懸浮液至45至50℃間并在此溫度下保持該懸浮液4小時。隨后將其冷卻至15℃并經(jīng)平底(Büchner)漏斗吸濾出晶體，以20ml丙酮洗滌且于45℃下在真空中干燥。
注意該合成也可通過以BIBR 1048 MS多晶型II接種而進行。若轉(zhuǎn)化速度較慢，則除以BIBR 1048 MS多晶型II接種外，可通過加入少量BIBR1048堿(例如按照工業(yè)規(guī)模而言，在約90公斤BIBR 1048MS多晶型I中加入約50克BIBR 1048堿)而使其加速。
實施例33-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯形態(tài)II(BIBR 1048 MS多晶型II)將52.6公斤3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯堿(優(yōu)選的是，已預(yù)先通過由乙酸乙酯重結(jié)晶而純化)置放于已惰性化的電攪拌裝置中并隨后加入293公斤丙酮。在攪拌下加熱該裝置的內(nèi)含物至40至46℃間。形成澄清溶液后，經(jīng)透鏡過濾器過濾該裝置的內(nèi)含物至第二電攪拌裝置中。33公斤預(yù)先冷卻至0至5℃間的丙酮、7.9公斤99.5％的甲磺酸及另外9公斤用于漂洗的丙相繼置放于該第二裝置的懸掛容器中。于40至46℃的溫度下在15至40分鐘內(nèi)，將懸掛容器的內(nèi)含物以分配計量加入至3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯堿的溶液中且以10克BIBR 1048 MS多晶型II(例如，其根據(jù)實施例2制備)進行接種。隨后，該混合物于40至46℃的溫度下攪拌40至60分鐘。隨后將其冷卻至17至23℃間且再攪拌40至80分鐘。晶體懸浮物經(jīng)過濾干燥器過濾且以總量為270升丙酮洗滌。在最大50℃的溫度下在真空下干燥該產(chǎn)物至少4小時。
產(chǎn)量54.5-59.4公斤；為基于3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯堿的理論產(chǎn)量的90-98％。
注意該合成也可不以BIBR 1048 MS多晶型II接種而進行。然而，優(yōu)選使用接種的方法。
實施例4由BIBR 1048 MS多晶型I轉(zhuǎn)化的BIBR 1048 MS多晶型II將30.7公斤BIBR 1048 MS多晶型I置于已惰性化的電動攪拌裝置中且隨后加入199公斤丙酮。將裝置的內(nèi)含物以10克BIBR 1048 MS多晶型II(例如其根據(jù)實施例2制備)來接種，在攪拌下加熱至40至46℃間，并將其保持在此溫度下至少1小時。隨后冷卻該混合物至17至23℃間且再攪拌40至80分鐘。
晶體懸浮物通過使用屏蔽型離心機(stulpzentrifuge)分離出且以總量為45公斤的丙酮洗滌。于最大50℃的溫度下，在真空干燥箱中干燥該產(chǎn)物至少4小時。
產(chǎn)量27.7-30.1公斤；理論產(chǎn)量的90-98％。
注意該合成也可不用BIBR 1048 MS多晶型II接種進行。然而，優(yōu)選使用接種的方法。若轉(zhuǎn)化速度較慢，則除了用BIBR 1048 MS多晶型II接種外，可加入少量BIBR 1048堿(例如，在約90公斤BIBR 1048 MS多晶型I中加入約50克BIBR 1048堿)。
實施例53-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸酯-半水合物在35至40℃下，將1.53克(15.93毫摩爾)甲磺酸在15毫升乙酸乙酯中的溶液在攪拌下逐滴加入至10.0克(15.93毫摩爾)3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-堿(如WO 98/37075中所描述的進行制備)在16.5毫升的90％水性乙醇及40毫升乙酸乙酯中的溶液。數(shù)分鐘后，該產(chǎn)物開始進行結(jié)晶且以30毫升乙酸乙酯稀釋。在35至40℃下將其另外攪拌30分鐘且于周圍溫度下再攪拌30分鐘，隨后吸濾出沉淀物，以約20毫升乙酸乙酯洗滌且于40℃下在循環(huán)空氣干燥柜中干燥。
產(chǎn)量理論產(chǎn)量的99％。


圖1展示3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸酯的三種晶形的X射線粉末衍射圖。
圖2展示3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸酯的三種晶形的熱分析及熔點測量(DSC)。
權(quán)利要求
1.一種呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯，其特征為熔點Tm.p.＝180±3℃(形態(tài)I)，其中該熔點是以DSC測定；以最大峰值評估；加熱速率10℃/分。
2.一種呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸酯，其特征為熔點Tm.p..＝190±3℃(形態(tài)II)，其中該熔點是以DSC測定；以最大峰值評估；加熱速率10℃/分。
3.一種呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸酯，其特征為熔點Tm.p..＝120±5℃(半水合物)，其中該熔點是以DSC測定；以最大峰值評估；加熱速率10℃/分。
4.一種醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1至3中任一項的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯鹽，并視情況還含有一種或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
5.一種如權(quán)利要求1至3中任一項的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯的用途，其用于制備適用于術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓的形成及防止中風(fēng)的醫(yī)藥組合物。
6.一種用于制備如權(quán)利要求4的醫(yī)藥組合物的方法，其特征為以非化學(xué)方法將權(quán)利要求1至3中任一項的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯鹽加入一種或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。
7.一種用于制備BIBR 1048 MS多晶型I的方法，其特征為a)在約30℃至36℃的溫度下，將溶于丙酮的稍不足量的甲磺酸溶液緩慢加至溶于丙酮中的BIBR 1048堿的溶液中，b)在約26℃至33℃的溫度下，攪拌該混合物約1小時，c)冷卻該混合物至約17℃至23℃間，且于該溫度下再攪拌40至80分鐘，d)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態(tài)I的沉淀晶體，及e)將這樣制得的產(chǎn)物在最高為50℃的溫度下真空干燥至少4小時。
8.一種用于制備BIBR 1048 MS多晶型II的方法，其特征為a)在約40℃至46℃的溫度下，將溶于丙酮中的稍不足量的甲磺酸溶液緩慢加至溶于丙酮中的BIBR 1048堿的溶液中，b)該混合物視情況接種BIBR 1048多晶型II晶體，c)隨后在約40℃至46℃的溫度下，攪拌該混合物約1小時，d)冷卻至約17℃至23℃間，且于該溫度下再攪拌40至80分鐘，e)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態(tài)II的沉淀晶體，及f)將這樣制得的產(chǎn)物于最高為50℃的溫度下真空干燥至少4小時。
9.一種用于制備BIBR 1048 MS多晶型II的方法，其特征為a)攪拌下在45℃至50℃間加熱溶于丙酮中的BIBR 1048 MS多晶型I的懸浮液約4小時，b)視情況i)接種BIBR 1048多晶型II晶體，或ii)接種BIBR 1048多晶型II晶體，且另外添加少量BIBR1048堿，c)隨后冷卻至大約15℃，d)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態(tài)II的沉淀晶體，及e)將這樣制得的產(chǎn)物在最高為50℃的溫度下真空干燥至少4小時。
10.一種用于制備BIBR 1048 MS多晶型II的方法，其特征為a)將BIBR 1048 MS多晶型I溶于丙酮中，及b)視情況i)接種少量BIBR 1048 MS多晶型II，或ii)接種BIBR 1048多晶型II晶體，且另外添加少量BIBR1048堿，c)攪拌下在40℃至46℃間加熱按此制得的混合物至少1小時，d)隨后冷卻至約17℃至23℃間，且于該溫度下再攪拌40至80分鐘，e)分離出BIBR 1048 MS形態(tài)II的沉淀晶體，及f)將這樣制得的產(chǎn)物在最高為50℃的溫度下真空干燥至少4小時。
11.一種用于制備BIBR 1048 MS半水合物的方法，其特征為a)在約35℃至40℃的溫度下，將溶于乙酸乙酯中的一個當(dāng)量的甲磺酸溶液緩慢加至溶于體積比約為2∶5的90％乙醇水溶液與乙酸乙酯的混合物中的BIBR 1048堿溶液中，b)在該產(chǎn)物開始進行結(jié)晶時，視情況再加入乙酸乙酯進行稀釋，c)于約35℃至40℃的溫度下，再攪拌該混合物約30分鐘，d)隨后于周圍溫度下再攪拌30分鐘，e)抽氣過濾BIBR 1048 MS半水合物的沉淀物，及f)在約40℃下于循環(huán)空氣干燥柜中干燥。
12.一種按權(quán)利要求7的方法獲得的BIBR 1048 MS多晶型I。
13.一種按權(quán)利要求8，9或10中的任一項的方法獲得的BIBR 1048 MS多晶型II。
14.一種按權(quán)利要求11的方法獲得的BIBR 1048 MS半水合物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于呈結(jié)晶變體形態(tài)I及II與半水合物狀態(tài)的化合物3－[(2－{[4－(己氧基羰基氨基－亞氨基－甲基)－苯氨基]－甲基}－1－甲基－1H－苯并咪唑－5－羰基)－吡啶－2－基－氨基]－丙酸乙酯－甲磺酸酯及其作為藥物組合物的用途。
文檔編號A61K31/4439GK1845917SQ200480024952
公開日2006年10月11日 申請日期2004年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月29日
發(fā)明者雷納·索博塔, 彼得·西格爾, 羅爾夫·施密德 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司