專利名稱：一種人參和附子有效部位復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種中藥有效部位的組合物，具體說是由人參中提取的人參總皂苷或人參莖葉中提取的人參莖葉總皂苷和附子中提取的附子總生物堿組成的藥物組合物。
背景技術(shù)：
附子(Radix Aconiti lateralis Preparata)為毛莨科植物烏頭(Aconitum carmichaeli Debx.)子根的加工品。附子味辛，性熱，有毒。歸心、腎、脾經(jīng)，具有回陽救逆，補(bǔ)火助陽，散寒止痛之功效，是中醫(yī)臨床常用中藥。附子在我國已有千年的藥用史，許多有名的中醫(yī)處方中都含有附子，如四逆湯、白通湯、參附湯、麻黃附子細(xì)辛湯、麻黃附子甘草湯、桂枝加附子湯等。附子中的毒性成分為生物堿類成分，但這類成分亦是附子的心血管活性成分。如烏頭堿對(duì)人體的有效量為0.01mg，致毒量為2mg，致死量為3～5mg。
人參是一味傳統(tǒng)中藥，其作用廣泛，人參中所含的人參總皂苷具有較好的心腦血管作用，從人參莖葉中提取得到的人參莖葉總皂苷具有相似的作用。
人參總皂苷和附子總生物堿合用，可以降低二者的用量，從而可以增加制劑的安全性。同時(shí)人參為中醫(yī)常用的扶正祛邪藥，具有減毒的作用，與附子合用時(shí)可以降低附子對(duì)機(jī)體的毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由中藥人參、附子的有效部位組成的藥物組合物，即現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑，其成分明確、質(zhì)量易控、療效可靠，可用于治療心腦血管疾病和腫瘤。并提出該中藥復(fù)方制劑的制備方法。
本發(fā)明提出的中藥有效部位復(fù)方制劑，是由從人參中提取的人參總皂苷或從人參莖葉中提取的人參莖葉部皂苷和從附子中提取的附子總生物堿為原料組配而成。
本中藥有效部位復(fù)方制劑，其配比(按重量)為人參總皂苷或人參莖葉總皂苷 0.01～50份，附子總生物堿1份。
組份的重量配比優(yōu)選為人參總皂苷或人參莖葉總皂苷 0.04-25份，
附子總生物堿1份。
上述中藥組合物所治的心腦血管疾病包括心力衰竭、心律失常、腦梗塞、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗死等心腦血管疾病。此外，還可用于治療腫瘤。
本發(fā)明還提出了上述有效部位組合物的制備方法。
對(duì)附子，以乙醇回流提取，調(diào)節(jié)pH至堿性，再以乙醚萃取，得到附子總生物堿部位。
將人參總皂苷和附子總生物堿按配比再配上相應(yīng)的各種輔料，即可制得各種復(fù)方制劑。
所述制劑可以是注射劑、輸液、粉針劑、片劑、膠囊劑、緩釋片、滴丸、沖劑、微粒劑。
所述輔助為各種制劑的常規(guī)輔料。
本發(fā)明中，附子總生物堿的提取純化工具體步驟如下附子總生物堿可溶于水和乙醇，考慮到回收的難易，不采用水和低濃度的乙醇。故選擇濃度為55％～95％乙醇作為提取溶劑，采取以下三種提取方法滲漉法、回流法、水煎醇沉法，在此基礎(chǔ)上選定乙醇濃度、提取方法和乙醇用量作為考察的3個(gè)因素，進(jìn)行三因素三水平L9(33)試驗(yàn)。結(jié)果表明影響最大的是提取方法，其次是乙醇濃度，而乙醇用量則影響很小，回流法的效果最好。
將上述提取液(如回流提取液)，濃縮成稀浸膏，以氨水調(diào)節(jié)pH至8～10，加入稀浸膏重量8倍量以上(一般為12-18倍)的乙醚，分次進(jìn)行萃取，萃取三次以上(一般3-6次)，合并乙醚層，濃縮至干，即得附子總生物堿。
人參總皂苷或人參莖葉總皂苷可按通常工藝從人參或人參莖葉中提取。
藥效學(xué)試驗(yàn)(一)為了找到最佳療效的組方，設(shè)計(jì)不同試驗(yàn)，觀察人參總皂苷和附子總生物堿對(duì)戊巴比妥鈉致犬急性心功能不全的改善作用。實(shí)驗(yàn)選擇的配比為(附子總生物堿/人參總皂苷)25/0、25/1、10/1、1/1、1/10、1/25、0/25，其給藥劑量總的均為5μg/kg；另加陰性對(duì)照生理鹽水組、陽性對(duì)照參附注射液組，共9組。
試驗(yàn)參照有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告的方法進(jìn)行。犬腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉，股動(dòng)脈插管監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓，股靜脈插管補(bǔ)液及給藥，氣管插管行人工呼吸，開胸左心室插管經(jīng)壓力換能器連接多導(dǎo)生理記錄儀測(cè)定左心功能。用1％戊巴比妥鈉以30ml/min的速度緩慢靜脈注射，待左室收縮壓最大上升速率(dP/dtmax)降到麻醉后基礎(chǔ)值的50％左右(絕對(duì)值穩(wěn)定在1500-2500mmHg/s時(shí))緩慢靜脈推注受試藥物，給藥后連續(xù)記錄心功能，并于給藥后5、10、15、20、25、30分鐘記錄左室收縮壓及舒張壓、心率左室收縮壓最大上升速率(dP/dtmax)及左室舒張壓最大下降速率(dP/dtmin)等心功能變化。
實(shí)驗(yàn)采用的給藥方法為靜脈滴注法，給藥容積為5ml/kg，給藥次數(shù)為1次。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果與溶劑對(duì)照組相比，人參總皂苷與附子總生物堿組合物及參附注射液靜脈注射對(duì)戊巴比妥鈉誘發(fā)心功能障礙狀態(tài)下的犬左室收縮壓、舒張壓及心率無顯著影響。
附子總生物堿/人參總皂苷25/0、25/1、10/1、1/1、1/10、1/25組可顯著改善戊巴比妥鈉誘發(fā)心功能障礙狀態(tài)下的犬心肌收縮與舒張性能，增加犬心肌收縮及舒張功能。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的復(fù)方制劑(藥物組合物)可以用作治療心力衰竭、心律失常、腦梗塞、腦缺血、冠心病、心膠痛、心肌缺血、心肌梗死等心腦血管疾病的藥物。
藥效學(xué)試驗(yàn)二為了找到最佳療效的組方，設(shè)計(jì)不同試驗(yàn)，觀察人參總皂苷和附子總生物堿對(duì)小鼠S180肉瘤的影響。實(shí)驗(yàn)選擇的配比為(附子總生物堿/人參總皂苷)25/0、25/1、10/1、1/1、1/10、1/25、0/25，其給藥劑量總的均為5μg/kg；另加陰性對(duì)照生理鹽水組、陽性對(duì)照參附注射液組，共9組。
試驗(yàn)照有關(guān)文獻(xiàn)方法進(jìn)行。無菌條件下抽取S180瘤液，以生理鹽水1∶3稀釋，取0.2ml注入小鼠右腋皮下，24hr后稱重分組，給藥劑量如前，每日一次，共7天，停藥次日處死小鼠，稱體重并剝離皮下瘤塊，稱瘤重，計(jì)算各組瘤體重量，并計(jì)算抑瘤率。試驗(yàn)重復(fù)三批，結(jié)果見表3。
試驗(yàn)結(jié)果表明附子總生物堿/人參總皂苷25/0、25/1、10/1、1/1、1/10、1/25組具有明顯抑制S180腫瘤生長(zhǎng)的作用。因此，本發(fā)明提供的復(fù)方制劑可以用作治療或輔助治療腫瘤的藥物。
表1 給藥后各組犬左室收縮壓最大上升速率變化百分比(％，mean±SE，n＝6-8)

*P＜0.05，**P＜0.01 vs 溶劑對(duì)照組表2 給藥后各組犬左室舒張壓最大下降速率變化百分比(％，mean±SE，n＝6-8)

*P＜0.05，**P＜0.01 vs 溶劑對(duì)照組表3 附子總生物堿/人參總皂苷組合物對(duì)荷瘤小鼠(S180)瘤體生長(zhǎng)的影響

*P＜0.05，**P＜0.01 vs 生理鹽水組具體實(shí)施方式
實(shí)施例1取附子切片10kg，用95％乙醇回流提取3次，每次2hr，合并提取液，濃縮至稀浸膏，加入氨水調(diào)節(jié)pH至9，加入16倍量的乙醚分四次進(jìn)行萃取，合并乙醚萃取液，減壓濃縮回收乙醚至浸膏，減壓干燥，即得附子總生物堿。
取人參總皂苷原料25g，上述附子總生物堿1.0g混合后用適量注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH至9，加甘露醇13g，過分子量為5萬的超濾膜，濾液按照常規(guī)凍干工藝凍干，即得注射用凍干粉。
實(shí)施例2取附子切片10kg，用80％乙醇回流提取3次，每次2hr，合并提取液，濃縮至稀浸膏，加入氨水調(diào)節(jié)pH至8.5，加入12倍量的乙醚分三次進(jìn)行萃取，合并乙醚萃取液，減壓濃縮回收乙醚至浸膏，減壓干燥，即得附子總生物堿。
取人參總皂苷原料0.1g，加注射用水溶解；取上述附子總生物堿0.25g混合后用適量注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH至8.5；合并兩部分溶液，加注射用水至50000ml過0.3μm的超濾柱，過濾，精濾，灌封，滅菌，檢驗(yàn)，得2ml/支的注射液25000支。
實(shí)施例3取附子切片10kg，用10倍量的95％乙醇滲漉提取，合并提取液，濃縮至稀浸膏，加入氨水調(diào)節(jié)pH至9.5，加入12倍量的乙醚分三次進(jìn)行萃取，合并乙醚萃取液，減壓濃縮回收乙醚至浸膏，減壓干燥，即得附子總生物堿。
取人參總皂苷原料和上述附子總生物堿各0.1g，加入淀粉35g，微晶纖維素20g，乳糖45g，混合均勻，用80％乙醇制軟材，過18目篩，60℃烘干2小時(shí)，16目篩整粒，加硬鎂1.0g，混合均勻，壓片，0.1g/片，包裝即得。
權(quán)利要求
1.一種人參和附子有效部位復(fù)方制劑，其特征在于由從人參中提取得到的人參總皂苷或人參莖葉中提取得到的人參莖葉總皂苷和從附子中提取得到的附子總生物堿為原料組配而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥有效部位復(fù)方制劑，其特征在于原料組份的重量配比為人參總皂苷或人參莖葉總皂苷 0.01～50份，附子總生物堿 1份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥有效部位復(fù)方制劑，其特征在于原料組份的重量配比為人參總皂苷或人參莖葉總皂苷 0.04-25份，附子總生物堿 1份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的中藥有效部位復(fù)方制劑，其特征在于加入相應(yīng)輔料，成為注射劑、輸液、粉針劑、片劑、膠囊劑、緩釋片、滴丸、沖劑、微粒劑。
5.一種權(quán)利要求1、2或3所述的中藥有效部位制劑，在制備治療心力衰竭、心律失常、腦梗塞、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗死等心腦血管疾病或腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明為一種人參和附子有效部位復(fù)方制劑及其制備方法。該復(fù)方制劑由從人參中提取的人參總皂苷或人參莖葉中提取的人參莖葉總皂苷和從附子中提取的附子總生物堿按一定的配比組合制成。本發(fā)明的復(fù)方藥物既提高了傳統(tǒng)中藥的藥理作用和臨床療效，同時(shí)降低了雜質(zhì)含量，可制成各種制劑，用于治療心力衰竭、心律失常、腦梗塞、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗死等，心腦血管疾病，并可用于各種腫瘤的治療或輔助治療。使用安全、有效、穩(wěn)定、可控、方便。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1660283SQ200410089520
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月14日
發(fā)明者李捍雄 申請(qǐng)人:李捍雄